Résumé des Caractéristiques du Produit

Flutamide............................................................................................................................. 250 mg

1 comprimé 3 fois par jour toutes les 8 heures si possible, en traitement continu.

Dans les cas d’altération de la fonction hépatique, le traitement chronique par FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé doit être utilisé uniquement après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Des tests de la fonction hépatique doivent être pratiqués avant le début du traitement. Si les transaminases sériques du patient sont deux à trois fois supérieures aux valeurs normales, le traitement par FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé ne doit pas être instauré.

Des cas d’anomalies des transaminases, de jaunisse cholestatique, de nécrose hépatique et d’encéphalopathie hépatique ont été rapportés avec l’utilisation du flutamide. Ainsi, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés (voir rubrique 4.8.). Les atteintes hépatiques sont généralement réversibles après l’arrêt du traitement. Cependant, des cas de décès suite à une atteinte hépatique grave associée à l’utilisation du flutamide ont été rapportés. Des tests biologiques appropriés de la fonction hépatique doivent être pratiqués une fois par mois chez tous les patients pendant les 4 premiers mois puis régulièrement ou dès l’apparition du premier symptôme/signe de dysfonctionnement hépatique (par ex. prurit, urine foncée, anorexie persistante, jaunisse, sensibilité au niveau du quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués). Le traitement par FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé doit être interrompu si le patient présente des signes biologiques d’atteinte hépatique ou de jaunisse clinique en l’absence de métastases hépatiques confirmées par biopsie, ou si les transaminases sériques sont deux à trois fois supérieures aux valeurs normales chez les patients sans signes pathologiques.

FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé doit être utilisé prudemment chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Le flutamide peut entraîner des taux plasmatiques élevés en testostérone et en œstradiol, ce qui peut donner lieu à une rétention liquidienne. Dans les cas graves, ceci peut donc entraîner un risque accru d’angor et d’insuffisance cardiaque. Par conséquent, FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire. Le flutamide peut aggraver les œdèmes ou les gonflements de chevilles chez les patients sujets à ces affections.

Une hausse du taux d’œstradiol peut prédisposer aux événements thromboemboliques.

Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant simultanément des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris la possibilité de Torsade de pointes, avant d’initier un traitement par flutamide.

FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé est indiqué uniquement chez les patients de sexe masculin. Des mesures contraceptives doivent être adoptées durant le traitement.

Les hommes recevant un traitement prolongé par FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé en l’absence de castration chimique ou chirurgicale doivent se soumettre à un spermogramme effectué à intervalle régulier.

En cas de cyanose, rechercher une méthémoglobinémie et une sulfhémoglobinémie. Le traitement sera interrompu si la méthémoglobinémie est supérieure à 5 % ou si la sulfhémoglobinémie est supérieure à 1 %.

Information importante sur certains excipients de FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Risque d'addition des effets méthémoglobinisants, en particulier chez le nouveau-né.

Aucune interaction n’a été observée entre le flutamide et le leuproréline. Cependant, en cas d’association de flutamide avec un agoniste de la LHRH, les effets indésirables éventuels de chaque médicament doivent être pris en compte.

Etant donné que le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de flutamide avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec des médicaments susceptibles d’induire des Torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être étroitement évaluée (voir rubrique 4.4).

Un allongement du temps de prothrombine a été observé chez des patients recevant un traitement par anti‑vitamine K (AVK) après le début d’un traitement par FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé. Une surveillance rapprochée du temps de prothrombine ou INR (International Normal Ratio) est donc recommandée et un ajustement de la posologie d’AVK peut s’avérer nécessaire en cas de prise concomitante de FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé.

Des cas d’augmentation des concentrations de théophylline plasmatique ont été rapportés.

L’administration concomitante avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques doit être instaurée uniquement après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

En raison des toxicités hépatiques et rénales potentielles connues du produit, il convient d’éviter toute consommation excessive d’alcool.

Aucune étude n’a été réalisée chez la femme enceinte ou allaitante. Dans les études chez l’animal, la toxicité de reproduction est liée à l’activité anti-androgène de ce principe actif (voir rubrique 5.3)

FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé peut être néfaste au fœtus en cas d’administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction menée chez l’animal, la toxicité du flutamide a été associée à l’activité anti‑androgène de cette molécule. Une baisse de la survie à 24 heures a été observée chez la progéniture de rates traitées par flutamide à des doses de 30, 100 ou 200 mg/kg/jour (environ 3, 9 et 19 fois la dose humaine) pendant la gestation. Une légère augmentation de variations minimes du développement des sternèbres et des vertèbres a été observée chez les fœtus des rates aux deux doses les plus élevées. Une féminisation des mâles est également apparue aux deux doses les plus élevées. Une baisse du taux de survie a été observée chez la progéniture de lapins recevant la dose la plus élevée (15 mg/kg/jour, soit l’équivalent de 1,4 fois la dose humaine). Aucune étude n’a été menée chez la femme enceinte ou allaitante. Par conséquent, la possibilité que FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé nuise au fœtus en cas d’administration à une femme enceinte ou qu’il soit présent dans le lait maternel des femmes allaitantes doit être considéré.

Les effets indésirables les plus fréquents associés au flutamide sont : gynécomastie et/ou tension mammaire, parfois accompagnée d’une galactorrhée. Ces effets disparaissent habituellement dès l’arrêt du traitement ou réduction de posologie.

Le flutamide présente un faible potentiel d’atteinte cardiovasculaire. En comparaison au diéthylstilbestrol, cette atteinte s’est avérée significativement inférieure.

Les effets indésirables les plus fréquents relatifs à l’association du flutamide et d’un agoniste de la LHRH sont : bouffées de chaleur, baisse de la libido, impuissance, diarrhée, nausées et vomissements. À l’exception des diarrhées, ces effets indésirables sont connus lors du traitement par agonistes de la LHRH à une fréquence comparable.

L’incidence élevée de gynécomastie observée sous flutamide en monothérapie était nettement inférieure à celle observée sous flutamide en association. Dans les essais cliniques, aucune différence significative en termes d’incidence de gynécomastie n’a été observée entre les groupes Placebo – et flutamide - Agoniste de la LHRH.

Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classification des systèmes d’organe	Monothérapie	En association avec un agoniste de la LHRH
Investigations
Fréquent :	Anomalies transitoires de la fonction hépatique
Rare :		Élévation de l’urée sanguine, élévation de la créatinine sérique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare :	Lymphœdème	Anémie, leucopénie, thrombocytopénie
Très rare :		Anémie hémolytique, anémie mégaloblastique, méthémoglobinémie, sulfhémoglobinémie
Affections du système nerveux
Rare :	Sensations vertigineuses, céphalées	Engourdissement, état confusionnel, nervosité
Affections oculaires
Rare :	Vision floue
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare :		Symptômes pulmonaires (par exemple, dyspnée), pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :		Diarrhée, nausées, vomissements
Fréquent :	Diarrhée, nausées, vomissements
Rare :	Troubles abdominaux non spécifiques, brûlure d’estomac, constipation	Troubles abdominaux non spécifiques
Affections du rein et des voies urinaires
Rare :		Symptômes urogénitaux
Très rare :		Modification de la couleur de l’urine en couleur ambre ou vert-jaune
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare :	Prurit, ecchymoses	Rash
Très rare :	Réactions de photosensibilisation	Réactions de photosensibilisation, érythème, ulcères, nécrolyse épidermique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare :		Symptômes neuromusculaires
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :	Augmentation de l’appétit
Rare :	Anorexie	Anorexie
Très rare :		Hyperglycémie, aggravation du diabète sucré
Infections et infestations
Rare :	Zona
Néoplasme bénin, malin et non précisé (incluant kystes et polypes)
Très rare :	Cancer du sein chez l’homme*
Affections vasculaires
Très fréquent :		Bouffées de chaleur
Rare :	Bouffées de chaleur	Hypertension
Fréquence indéterminée :		Thromboembolie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :	Fatigue
Rare :	Œdème, faiblesse, malaise, soif, douleur thoracique	Œdème, irritation au site d’injection
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée	Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections du système immunitaire
Rare :	Syndrome de type lupus
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Hépatite
Peu fréquent :		Hépatite
Rare :		Anomalie hépatique fonctionnelle, jaunisse
Très rare :		Ictère cholestatique, encéphalopathie hépatique, nécrose des cellules hépatiques, hépatotoxicité ayant une issue fatale
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent :	Gynécomastie et/ou douleur mammaire, galactorrhée	Baisse de la libido, impuissance
Peu fréquent :		Gynécomastie
Rare :	Baisse de la libido, réduction de la production de spermatozoïdes
Affections psychiatriques
Fréquent :	Insomnie
Rare :	Anxiété, dépression	Dépression, anxiété

*Quelques cas de tumeurs malignes du sein chez l’homme ont été observés chez des patients prenant des comprimés de flutamide. Il s’agissait de cas d’aggravation d’un nodule préexistant initialement décelé trois à quatre mois avant le début de la monothérapie par flutamide chez un patient présentant une hypertrophie prostatique bénigne. Après excision, celui-ci a été diagnostiqué comme un carcinome intracanalaire peu différencié. L’autre cas observé concernait une gynécomastie et un nodule décelés, respectivement deux et six mois après l’initiation de la monothérapie par flutamide pour le traitement d’un carcinome prostatique avancé. Neuf mois après l’initiation du traitement, le nodule a été excisé et diagnostiqué comme une tumeur intracanalaire invasive modérément différenciée, de stade T4N0M0, G3.

Des altérations micronodulaires du corps mammaire peuvent peu fréquemment survenir.

Une augmentation de la testostérone sérique peut apparaître au début du traitement par flutamide seul ; par ailleurs, des bouffées de chaleur et des modifications capillaires peuvent apparaître.

Suite à la commercialisation de FLUTAMIDE MYLAN 250 mg, comprimé, des cas d’insuffisance rénale aiguë, de néphrite interstitielle et d’ischémie myocardique ont été rapportés à une fréquence indéterminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des essais cliniques ont été menés avec le flutamide à des doses allant jusqu’à 1 500 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 36 semaines sans aucun effet indésirable grave rapporté. Ces effets indésirables incluaient gynécomastie, tension mammaire et des élévations des ASAT.

La dose unique de flutamide généralement associée à des symptômes de surdosage ou jugés potentiellement comme menaçant le pronostic vital n’a pas été établi. Comme le flutamide est hautement lié aux protéines plasmatiques, la dialyse ne semble pas être justifiée comme traitement de surdosage.

Comme pour toute prise en charge d’un surdosage, quel que soit le médicament, l’administration de plusieurs médicaments de façon concomitante devra être prise en compte. Une prise en charge adaptée, notamment par la surveillance fréquente des signes vitaux et l’observation étroite du patient, est indiquée. Un lavage gastrique peut être envisagé.

Le flutamide est un anti-androgène pur non stéroïdien. Il agit en bloquant les récepteurs androgéniques prostatiques.

Le flutamide est dépourvu d'action sur les hormones gonadotropes et corticosurrénaliennes.

Il est excrété principalement par voie urinaire. 4,2 % seulement de la dose ingérée sont retrouvés dans les fèces après 72 heures.

Le métabolite actif est l'hydroxyflutamide. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 6 heures chez le sujet jeune et de 8 heures chez le sujet âgé.

Le métabolite urinaire majeur est le 2-amino-5-nitro-4(trifluorométhyl) phénol.

La liaison du flutamide et de l'hydroxyflutamide aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 94 %.

Cet effet est en rapport avec le mécanisme d'action du flutamide et est spécifique de l'espèce.

Dans une étude à long terme chez le rat, on a retrouvé un accroissement dose-dépendant de la fréquence des adénomes ou des carcinomes des glandes mammaires.

L'action du flutamide sur la fertilité et sur le développement de la progéniture a fait l'objet d'études chez le rat. Des études complémentaires de la tératogénicité ont été réalisées chez le lapin. Les effets observés sont dus à l'action anti-androgénique du flutamide. Une extrapolation de ces effets à l'homme n'est pas adaptée dans le cadre de l'indication clinique du produit : cancer de la prostate.

Lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.