Résumé des Caractéristiques du Produit

21 comprimés pelliculés blancs (comprimés renfermant des substances actives) :

Diénogest............................................................................................................................ 2,0 mg

Ethinylestradiol................................................................................................................... 0,03 mg

Excipient(s) à effet notoire : un comprimé contient 60,90 mg de lactose monohydraté.

Excipients à effet notoire : un comprimé contient 55,50 mg de lactose monohydraté.

Comprimés actifs : comprimé pelliculé, blanc et rond (diamètre d’environ 5,0 mm).

Comprimés placebo : comprimé pelliculé, vert et rond (diamètre d’environ 5,0 mm).

· Traitement de l’acné modérée après échec de traitements topiques ou d’un traitement antibiotique oral adaptés chez les femmes optant pour un contraceptif oral.

La décision de prescrire DIENILLE CONTINU doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à DIENILLE CONTINU en comparaison aux autres CHC (contraceptifs hormonaux combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les comprimés doivent être pris tous les jours environ à la même heure, si nécessaire avec un peu de liquide.

Le premier comprimé à prendre est celui qui correspond au jour de la semaine à partir duquel on commence le traitement, tel qu’il est inscrit sur la plaquette (par exemple « Lu » pour lundi).

Les comprimés suivants se prennent en respectant l’ordre des flèches, jusqu’à la fin de la plaquette.

Toute plaquette suivante est commencée le jour après le dernier comprimé de la plaquette précédente. L’hémorragie de privation commence habituellement 2 à 3 jours après le début des comprimés placebo verts (dernière rangée) et peut ne pas être terminée avant que la plaquette suivante soit commencée.

Le premier jour du cycle (premier jour des menstruations) marquera le début du traitement. Si le médicament est pris correctement, la contraception est efficace dès le premier jour.

Si le traitement débute entre les jours 2 et 5, pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés une méthode contraceptive non hormonale (de type barrière) doit être utilisée en supplément.

· Relais d’une autre contraception hormonale combinée (contraceptif oral combiné, anneau vaginal, dispositif transdermique) :

Selon le type de contraceptif oral combiné précédent, la prise de DIENILLE CONTINU doit débuter soit le jour après l’intervalle habituel sans comprimés (qui suit la prise du dernier comprimé actif), ou le jour après la prise du dernier comprimé placebo du contraceptif oral combiné précédent. Si un dispositif transdermique ou un anneau vaginal était utilisé auparavant, la prise de DIENILLE CONTINU doit débuter le jour après l’intervalle habituel sans anneau ou sans patch.

· Relais d’une contraception progestative (mini-pilule, implant, injection) ou d’un dispositif intra-utérin :

Dans le cas de la prise antérieure d’une mini-pilule, le relais peut intervenir n’importe quel jour ; le relais d’un implant ou d’un dispositif intra-utérin doit se faire le jour du retrait ; et pour une injection, au moment où l’injection suivante était prévue. Dans tous les cas, pendant les 7 premiers jours de prise de DIENILLE CONTINU, il est nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive non hormonale (de type barrière).

· Après un avortement du premier trimestre, la prise de DIENILLE CONTINU peut débuter immédiatement. Dans ce cas, aucune mesure contraceptive supplémentaire n’est nécessaire.

· Après un accouchement ou un avortement du deuxième trimestre (pour l’utilisation pendant la période d’allaitement, voir rubrique 4.6).

Puisque dans la période qui suit immédiatement l'accouchement, le risque d’événements thromboemboliques est augmenté, la prise de contraceptifs oraux ne doit pas débuter avant 21 à 28 jours après un accouchement pour les mères qui n’allaitent pas ou après un avortement du deuxième trimestre. Pendant les 7 premiers jours de prise, une méthode contraceptive non hormonale (de type barrière) supplémentaire doit être utilisée. Si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient d’exclure une grossesse ou d’attendre les premières menstruations spontanées avant de débuter la prise du médicament.

DIENILLE CONTINU peut s’utiliser aussi longtemps qu’une méthode contraceptive hormonale est souhaitée, à condition qu’il n’y ait pas de risque pour la santé (pour les examens de contrôle réguliers, voir rubrique 4.4.6).

Une amélioration visible de l’acné nécessite habituellement au moins trois mois de traitement, des cas d’amélioration supplémentaire ayant été rapportés après six mois de traitement. Une évaluation doit être effectuée 3 à 6 mois après la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers, afin d’examiner la nécessité de poursuivre le traitement.

L’efficacité contraceptive de DIENILLE CONTINU peut être diminuée s’il n’est pas pris régulièrement.

Si le comprimé est oublié une fois, mais que moins de 12 heures se sont écoulées par rapport à l’heure habituelle de prise, l’efficacité contraceptive n’est pas affectée. Tous les comprimés suivants doivent ensuite être pris à l’heure habituelle.

Si le comprimé est pris plus de 12 heures après l’heure habituelle de prise, l’efficacité contraceptive ne peut plus être garantie.

Le risque de grossesse est plus élevé quand l’oubli du comprimé est proche de la prise des comprimés placebo verts.

Si l’hémorragie de privation habituelle ne se produit pas après l’oubli d’un comprimé, il convient d’exclure une grossesse avant d’entamer une nouvelle plaquette.

Les deux règles de base suivantes s’appliquent en cas d’oubli d’une prise de comprimé :

1. La prise des comprimés actifs ne doit pas être interrompue de plus de 7 jours.

2. La prise régulière des comprimés actifs pendant au moins 7 jours est nécessaire pour une inhibition efficace de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

La prise du dernier comprimé oublié doit se faire le plus rapidement possible, même si cela implique de prendre 2 comprimés le même jour. Ensuite, les comprimés suivants doivent être pris à l’heure habituelle. En plus, une méthode contraceptive non hormonale doit être utilisée les 7 jours suivants.

Si le comprimé n’est oublié qu’une seule fois durant la deuxième semaine, il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire.

Si plus d’un comprimé est oublié, jusqu’à la survenue de l’hémorragie de privation suivante, une méthode contraceptive non hormonale doit être utilisée en supplément.

Si moins de 7 jours séparent le comprimé oublié du dernier comprimé de la plaquette en cours, la plaquette suivante doit être commencée immédiatement. Au lieu de prendre les comprimés placebo verts, il faut commencer à prendre les comprimés de la plaquette suivante. Il est très probable que la patiente n’ai pas d’hémorragie de privation jusqu'à la fin de la seconde plaquette ; mais elle peut avoir une hémorragie de rupture ou des spotting.

De manière alternative, la prise des comprimés restants de la plaquette en cours peut être interrompue et la prise des comprimés placebo verts peut être avancée. Après la prise des comprimés placebo verts pendant 7 jours, incluant les jours d’oubli de comprimés, la prise des comprimés de la plaquette suivante peut être poursuivie.

En cas de vomissements ou de diarrhée sévère durant les 4 premières heures de la prise de DIENILLE CONTINU, les substances actives peuvent ne pas être complètement absorbées et des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises. Cependant, les mêmes instructions que pour l’oubli d’un seul comprimé s’appliquent (voir aussi rubrique 4.2.4). Si le schéma habituel doit être maintenu, des comprimés supplémentaires d’une autre plaquette seront à prendre. Si les problèmes gastro-intestinaux persistent ou sont récurrents, une méthode contraceptive non hormonale sera utilisée en supplément et le médecin devra en être informé.

Pour retarder l’hémorragie de privation, l’utilisatrice doit continuer à prendre les comprimés de la plaquette suivante de DIENILLE CONTINU directement, au lieu de prendre les comprimés placebo verts, elle prendra les comprimés de la plaquette suivante. L’hémorragie de privation peut être reportée autant que souhaité, mais seulement jusqu’à la fin de la deuxième plaquette. Pendant cette période, des hémorragies de rupture ou des spotting peuvent se produire. Après les comprimés placebo verts, la prise de DIENILLE CONTINU peut se poursuivre comme d’habitude.

o Thrombo-embolie veineuse - présence de TEV (patient traité par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

o Thrombo-embolie artérielle - présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire - présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT)]

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère, tel que :

· Présence ou antécédents de pancréatite associée à une sévère hypertriglycéridémie

· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale (syndrome de Dubin-Johnson et Rotor)

· Présence ou suspicion d’affections malignes dépendant de stéroïdes sexuels (par exemple des organes génitaux ou des seins)

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

DIENILLE CONTINU est contre-indiqué lors de l’utilisation concomitante de médicaments contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par DIENILLE CONTINU doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de DIENILLE CONTINU doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. On ne connait pas encore le niveau de risque de TEV de DIENILLE CONTINU par rapport à celui des CHC associés au risque le plus faible. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé aux CHC, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

Les études épidémiologiques concernant les femmes utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés (< 50 μg d’éthinylestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6¹ développeront une TEV sur une période d’un an.

Des données épidémiologiques limitées suggèrent que le risque de TEV associé aux CHC contenant du diénogest pourrait être similaire au risque associé aux CHC contenant du lévonorgestrel.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période postpartum.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

[1] Point central de l’intervalle de 5-7 pour 10 000 années-femmes sur la base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel par rapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

DIENILLE CONTINU est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe,

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche,

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration,

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). DIENILLE CONTINU est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps,

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination,

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre,

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum,

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac,

Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, d’intolérance au galactose, de déficit en lactase, de déficit en sucrase-isomaltase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre DIENILLE CONTINU.

Motifs justifiant l’arrêt immédiat de DIENILLE CONTINU (en plus des contre-indications mentionnées à la rubrique 4.3)

· Premiers signes d’inflammation veineuse ou signes d’une éventuelle thrombose (y compris thrombose rétinienne), d’une embolie ou d’un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.3).

· Tension artérielle constamment supérieure à 140/90 mmHg. La reprise du contraceptif oral combiné peut être envisagée dès que les valeurs tensionnelles sont normalisées sous traitement antihypertenseur.

· Opération programmée (au moins 4 semaines à l’avance) et/ou immobilisation prolongée (par exemple après un accident). Le traitement ne doit pas être repris moins de 2 semaines après la remobilisation complète.

· Survenue de céphalées selon une fréquence, une durée ou une intensité inhabituelles ou apparition brutale de symptômes neurologiques focaux (ce qui peut être le premier signe d’un AVC).

· Douleur intense dans la partie supérieure de l’abdomen, hypertrophie du foie ou signes d’une hémorragie intra-abdominale (possibles indications d’une tumeur hépatique, voir rubrique 4.4.3).

· Jaunisse, hépatite, prurit généralisé, cholestase et anomalie des valeurs de la fonction hépatique. Si la fonction hépatique est limitée, les hormones stéroïdiennes sont moins métabolisées.

· Maladies cardiaques et rénales, étant donné que la substance active éthinylestradiol peut induire une rétention hydrique.

· Phlébite superficielle, forte tendance aux varices, problèmes d’hémorragies intercurrentes périphériques, étant donné qu’elles peuvent être associées à la survenue d’une thrombose.

· Troubles du métabolisme lipidique. Chez les utilisatrices qui souffrent de troubles du métabolisme lipidique, le composant estrogénique, l’éthinylestradiol, de DIENILLE CONTINU peut induire des élévations marquées des concentrations plasmatiques de triglycérides et, par conséquent, une pancréatite et d’autres complications (voir aussi rubrique 4.3).

· Dépression. Il convient d’établir si la dépression est liée à l’utilisation de DIENILLE CONTINU. Si nécessaire, d’autres méthodes contraceptives, non hormonales, seront utilisées.

· Tolérance réduite au glucose/diabète sucré. Les contraceptifs oraux combinés étant susceptibles d’affecter l’insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose, la dose nécessaire d’insuline ou d’autres antidiabétiques peut éventuellement changer.

· Epilepsie. Si les crises épileptiques deviennent plus fréquentes sous DIENILLE CONTINU le recours à d’autres méthodes contraceptives sera envisagé.

· Infections inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré qu’il y a une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisant actuellement des contraceptifs oraux combinés. Ce risque accru diminue progressivement au cours des 10 années suivant l’arrêt de l’utilisation du contraceptif oral combiné. Parce que le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre excessif de diagnostics de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés actuelles et récentes est faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Certaines études épidémiologiques révèlent que l’utilisation prolongée de contraceptifs hormonaux chez des femmes infectées par le papillomavirus humain (HPV) constitue un facteur de risque de développement d’un cancer cervical. Toutefois à ce jour, on ne sait pas clairement dans quelle mesure ce résultat est influencé par d’autres facteurs (par exemple différences en termes de nombre de partenaires sexuels ou utilisation de méthodes contraceptives mécaniques) (voir aussi rubrique 4.4.6).

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes ont été signalés chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales pouvant engager le pronostic vital. Une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel lorsqu’une utilisatrice de contraceptif oral combiné présente des douleurs sévères dans la partie supérieure de l’abdomen, une hypertrophie du foie ou des signes d’hémorragie intra-abdominale.

Les études ont montré un risque accru de développer un carcinome hépatocellulaire lors de l’utilisation prolongée de contraceptifs oraux combinés ; ce type de tumeur est néanmoins extrêmement rare.

Une hypertension a été signalée lors de l’utilisation de contraceptifs oraux combinés, en particulier chez les femmes âgées et lors d’utilisation au long terme. Les études ont montré que la fréquence de l’hypertension augmente avec la teneur en progestatif. Les femmes qui ont des antécédents de maladies liées à l’hypertension ou certaines affections rénales doivent être conseillées à utiliser d’autres méthodes contraceptives (voir rubriques 4.3, 4.4.1, 4.4.2).

Un chloasma peut se produire occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum (masque de grossesse). Les utilisatrices prédisposées au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ou rayonnement ultraviolet lorsqu’elles prennent des contraceptifs oraux combinés.

Chez les femmes atteintes d’un angio-œdème héréditaire, l’apport d’estrogène exogène peut induire ou exacerber les symptômes de l’angio-œdème.

Des hémorragies intercurrentes et des spotting ont été observés chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés, en particulier pendant les premiers mois de traitement. Pour cette raison, l’évaluation de ces hémorragies intermédiaires ne se justifie qu’après une période de traitement de trois mois environ. Le type et la dose de progestatif peuvent être significatifs. Si les saignements irréguliers persistent ou s’ils réapparaissent après plusieurs cycles réguliers, il conviendra d’envisager des causes non hormonales et, comme pour tout autre saignement vaginal inhabituel, de prendre les mesures diagnostiques adéquates afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Si ces deux possibilités sont exclues, la patiente peut continuer à prendre DIENILLE CONTINU ou passer à un autre contraceptif hormonal. Les saignements intermenstruels peuvent indiquer une diminution de l’efficacité contraceptive (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Certaines utilisatrices peuvent ne pas avoir d’hémorragie de privation au cours de l’intervalle des comprimés placebo verts.

Si DIENILLE CONTINU n’a pas été pris conformément aux instructions de la rubrique 4.2.1 avant la première absence d’hémorragie de privation ou si l’hémorragie de privation ne survient pas pendant deux cycles consécutifs, une grossesse doit être exclue avant de poursuivre le traitement.

Après l’arrêt de la contraception hormonale, le cycle menstruel peut prendre un certain temps à se normaliser.

Au cours des études cliniques menées sur des patientes traitées pour des infections à virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, des augmentations de la transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure normale sont survenues plus fréquemment chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

· si certains autres médicaments sont pris concomitamment (voir rubrique 4.5).

En cas d’utilisation concomitante de contraceptifs oraux combinés et de millepertuis (Hypericum perforatum), il est recommandé d’utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (voir rubrique 4.5).

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par DIENILLE CONTINU, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à DIENILLE CONTINU comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Remarque : Toute information relative à la prescription des médicaments concomitants doit être consultée pour identifier les interactions potentielles.

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales, pouvant induire une augmentation de l’élimination des hormones sexuelles et donner lieu à des hémorragies intercurrentes et/ou à un échec de la contraception.

L'induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée après quelques semaines de traitement. Après l’arrêt du traitement médicamenteux, l’induction enzymatique peut persister environ 4 semaines.

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doivent utiliser de manière transitoire une méthode barrière ou une autre méthode de contraception additionnel au CHC. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement médicamenteux concomitant et pendant 28 jours après son arrêt.

Si le traitement médicamenteux se poursuit au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du CHC, les comprimés placebo doivent être jetés et la plaquette suivante commencée immédiatement.

Chez les femmes ayant un traitement à long terme avec des substances actives inducteurs enzymatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale, est recommandée.

Substances augmentant l’élimination des CHC (diminution de l’efficacité des CHC par les inducteurs enzymatiques), par exemple

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine et médicaments utilisés pour le traitement de l’infection à VIH, ritonavir, névirapine et l'efavirenz, et peut-être aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant un remède à base de plantes millepertuis (Hypericum perforatum).

Médicaments qui augmentent la motricité gastro-intestinale, par exemple, le métoclopramide, peuvent diminuer la concentration plasmatique de DIENILLE CONTINU.

Co-administrées avec les CHC, de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs de la protéase du VHC peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des estrogènes ou progestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Par conséquent, l’information relative à la prescription de médicaments concomitants utilisés dans le traitement des infections à VIH ou à VHC doit être consultée pour identifier les interactions potentielles et les recommandations associées. En cas de doute, une méthode contraceptive barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmes traitées par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques des stéroïdes sexuels contenus dans DIENILLE CONTINU

· Substances actives inhibant la sulfatation de l’éthinylestradiol dans la paroi du tractus gastro-intestinal, par exemple acide ascorbique ou paracétamol.

· Substances actives inhibant les enzymes microsomales hépatiques, comme les antimycosiques imidazolés (par exemple, fluconazole), indinavir et troléandomycine.

Les stéroïdes sexuels contenus dans DIENILLE CONTINU peuvent affecter le métabolisme d'autres substances actives

· en inhibant les enzymes microsomales hépatiques entrainant une augmentation des concentrations plasmatiques de substances actives telles que diazépam (et certains autres benzodiazépines), ciclosporine, théophylline et glucocorticoïdes.

· en induisant la glucuroconjugaison hépatique entraînant une diminution des concentrations plasmatiques, par exemple clofibrate, paracétamol, morphine, lorazépam (ainsi que certains autres benzodiazépines), lamotrigine,

Des études in vitro ont montré que le diénogest à des concentrations significatives n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P-450, de sorte qu’aucun effet secondaire des médicaments n’est attendu.

Le besoin en insuline ou agents hypoglycémiants oraux peuvent être modifiés en raison de l'influence de la tolérance au glucose.

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, les utilisatrices de DIENILLE CONTINU doivent passer à une méthode alternative de contraception (par exemple, une contraception progestative uniquement ou des méthodes non hormonales) avant de commencer un traitement avec ce schéma thérapeutique combiné. DIENILLE CONTINU peut être repris 2 semaines après la fin du traitement avec ce schéma thérapeutique combiné.

L’utilisation de contraceptifs oraux combinés peut influencer les résultats de certains tests biologiques, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentrations plasmatiques de protéines (de transport), par exemple la transcortine, et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et de fibrinolyse. La nature et le degré de cette influence dépendent en partie de la posologie des hormones administrées.

Toute grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement. Si une grossesse survient pendant le traitement, le médicament doit être arrêté immédiatement.

Les études épidémiologiques ne révèlent pas de risque majoré d’anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes qui utilisaient une contraception orale avant la grossesse. La majorité des études épidémiologiques récentes ne révèlent pas davantage d’effet tératogène dans le cas d’une prise accidentelle au début de la grossesse. Ces études n’ont pas été réalisées avec DIENILLE CONTINU.

Les données disponibles sur l’utilisation de DIENILLE CONTINU pendant la grossesse sont trop limitées pour permettre des conclusions en termes d’effets négatifs de DIENILLE CONTINU sur la grossesse ou la santé du fœtus ou du nouveau-né. À ce jour, on ne dispose pas d’autres données épidémiologiques pertinentes.

Les études effectuées chez l’animal ont révélé des effets indésirables durant la gestation et l’allaitement (voir rubrique 5.3). Basé sur ces résultats expérimentaux obtenus sur les animaux un effet hormonal indésirable des substances actives ne peut être exclu. Cependant, les expériences générales relatives à l’utilisation de contraceptifs oraux combinés pendant la grossesse n’ont pas révélé de signes d’effets indésirables chez l’humain.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de DIENILLE CONTINU (voir rubriques 4.2 et 4.4).

DIENILLE CONTINU ne doit pas être utilisé pendant la période d’allaitement, étant donné que la production de lait peut être réduite et que de faibles quantités des substances actives peuvent passer dans le lait maternel. Si possible, des méthodes de contraception non hormonale seront utilisées jusqu’au sevrage complet de l’enfant.

DIENILLE CONTINU n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détails en rubrique 4.4.

Les fréquences des effets indésirables liés à l’utilisation de dienogest/éthinylestradiol pour la contraception orale et pour le traitement de l’acné modérée dans les études cliniques (n = 4 942) sont résumées dans le tableau suivant.

La fréquence des effets indésirables éventuels énumérés ci-dessous est définie comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (1/100 à < 1/10), Peu fréquent (1/1 000 à < 1/100), Rare (1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes (MedDRA v.12.0)	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Infections et infestations		Vaginite/vulvo-vaginite, candidose vaginale ou signes d’infection vulvo-vaginale aux levures	Salpingo-oophorite, infections urinaires, cystite, mastite, cervicite, infections fongiques appelées candidoses, herpes labial, grippe, sinusite, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections virales
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)			Leiomyome utérin, lipome mammaire
Affections hématologiques et du système lymphatique			Anémie
Affections du Système immunitaire			Hypersensibilité
Affections endocriniennes			Virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Augmentation de l’appétit	Anorexie
Affections psychiatriques		Humeur dépressive	Dépression, troubles psychiques, insomnie, troubles du sommeil, réactions agressives	Sautes d’humeur, diminution de la libido, augmentation de la libido
Affections du système nerveux	Céphalées	Migraines, étourdissement	Accident vasculaire cérébral ischémique et troubles cérébrovasculaires, dystonie
Affections oculaires			Sécheresse oculaire, irritation oculaire, oscillopsie, détérioration de la vue	Intolérance aux lentilles de contact
Affections de l’oreille et du labyrinthe			Brusque perte auditive, acouphènes, vertiges, hypoacousie
Affections cardiaques			Troubles cardiovasculaires, tachycardie¹,
Affections vasculaires		Hypotension, hypertension	Thrombophlébite, Thrombo-embolie veineuse (TEV), Thrombo-embolie artérielle(TEA), embolie pulmonaire, hypertension diastolique, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, varices, troubles veineux, douleurs veineuses
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Asthme, hyperventilation
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales², nausées, vomissements, diarrhées	Gastrite, entérite, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné, alopécie, rash³, prurit⁴	Dermatite allergique, dermatite atopique/ eczéma, eczéma, psoriasis, hyperhidrose, chloasma, décoloration de la peau, hyperpigmentation, séborrhée, hirsutisme, lésions cutanées, réactions cutanées, peau d’orange, naevus cutané	Urticaire, Érythème noueux, Érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Mal au dos, plaintes musculo-squelettiques, myalgie, douleurs dans les extrémités
Affections des organes de reproduction et du sein	Sensibilité mammaire⁵	Menstruations irrégulières⁶, métrorrhagie⁷, augmentation du volume mammaire⁸, œdème mammaire, dysménorrhée, pertes vaginales, kyste ovarien, douleur pelvienne	Dysplasie du col, kyste de l’adnexa uteri, kyste mammaire, maladie mammaire fibrocystique, douleur de l’adnexa uteri, dyspareunie, galactorrhée, perturbations des règles	Sécrétions mammaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue⁹	Douleurs thoraciques, œdème périphérique, symptômes grippaux, inflammation, pyrexie, irritabilité	Rétention d’eau
Investigations		Changement de poids¹⁰	Hypertriglyciridémie, hypercholesterolémie
Affections congénitales, familiales et génétiques			Manifestation des tissues mammaire asymptomatique hors du sein (accessory breast)

² Y compris douleurs dans la partie supérieure et inférieure de l’abdomen, inconfort abdominal, ballonnement

Pour chacun des effets indésirables à décrire ; les termes MedDRA (version 12.0) les plus adaptés sont utilisés. Les synonymes ou troubles apparentés ne sont pas énumérés, mais doivent être pris en compte. Les effets indésirables graves suivants ont été signalés chez des utilisatrices de CHC (voir rubrique 4.4) :

· Altération de la tolérance au glucose ou de la charge en glucose, influant sur l’insulinorésistance périphérique,

Chez les femmes souffrant d’un œdème angioneurotique héréditaire, induction ou intensification des symptômes d’œdème angioneurotique suite à l’apport d’estrogènes exogènes,

Première apparition ou aggravation d’affections, sans rapport établi avec l’utilisation des CHC, à savoir : jaunisse et/ou prurit induit par une cholestase, formation de calculs biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestations, perte d’acuité auditive due à une otosclérose, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, cancer cervical.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Parce que le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Le lien de causalité avec l’utilisation d’un contraceptif oral combiné est inconnu. Pour plus d’informations, voir rubriques 4.3 et 4.4.

Métrorragies et/ou échec contraceptif peuvent résulter d'interactions avec d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) et les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Les symptômes d’un surdosage de contraceptifs oraux combinés chez l’adulte et chez l’enfant peuvent inclure, nausées, vomissements, tension mammaire, étourdissements, douleurs gastriques, somnolence/fatigue ; les femmes et les jeunes filles peuvent présenter des saignements vaginaux. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement est symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes en association fixe, Diénogest et Ethinylestradiol, code ATC : G03AA16.

DIENILLE CONTINU est un anti-androgène efficace pour la contraception orale, composé de l’estrogène éthinylestradiol et du progestatif diénogest.

L’efficacité contraceptive de DIENILLE CONTINU repose sur l’interaction combinée de différents facteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et les modifications des sécrétions vaginales.

L’effet anti-androgène de l’association d’éthinylestradiol et de diénogest repose, entre autres, sur la réduction de la concentration sérique d’androgènes. Une étude multicentrique réalisée avec la combinaison éthinylestradiol/diénogest a montré une amélioration significative des symptômes de l’acné légère à modérée, ainsi qu’un effet favorable sur la séborrhée.

L’éthinylestradiol est un puissant estrogène synthétique oral. À l’instar de l’estradiol naturel, l’éthinylestradiol a un effet prolifératif sur l’épithélium des organes génitaux féminins. Il stimule la production de mucus cervical, réduisant sa viscosité et augmentant sa fibrosité. L’éthinylestradiol stimule la croissance des canaux lactifères et inhibe la lactation. L’éthinylestradiol stimule la rétention de liquide extracellulaire. L’éthinylestradiol affecte les paramètres du métabolisme des lipides et des glucides, de l’hémostase, du système rénine- angiotensine-aldostérone et des protéines de liaison sérique.

Le diénogest est un dérivé de la 19-nortestostérone dont l’affinité in vitro pour le récepteur de la progestérone est 10 à 30 fois plus faible que les autres progestatifs synthétiques. Les données in vivo chez l’animal ont révélé un puissant effet progestatif et un effet anti-androgène. In vivo, le diénogest n’a pas d’effet androgène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif.

Lorsque le diénogest est administré seul, la dose nécessaire pour inhiber l’ovulation est définie à 1 mg/jour.

L’éthinylestradiol est absorbé rapidement et entièrement après administration orale. Les concentrations sériques maximales, de l’ordre de 67 pg/ml, sont atteintes environ 1,5 à 4 heures après la prise d’un comprimé de DIENILLE CONTINU.

Pendant l’absorption et le métabolisme hépatique de premier passage, l’éthinylestradiol est largement métabolisé, la biodisponibilité orale moyenne étant de l’ordre de 44%.

L’éthinylestradiol se lie fortement (à environ 98%), mais non spécifiquement à l’albumine sérique et induit une hausse des concentrations sériques de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG). Le volume de distribution absolu ou le volume de distribution apparent de l’éthinylestradiol se situe entre 2,8 et 8,6 l/kg.

L’éthinylestradiol est éliminé par conjugaison présystémique dans la muqueuse de l’intestin grêle et du foie. L’éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique, un processus au cours duquel se forment différents métabolites hydroxylés et méthylés détectables dans le sérum en tant que métabolites libres ou en tant que sulfo- et glucuroconjugués. L’éthinylestradiol est soumis à un cycle entérohépatique.

Les taux sériques d’éthinylestradiol diminuent en deux phases, caractérisées par des demi-vies d’environ 1 heure et 10 - 20 heures.

L’éthinylestradiol n’est pas éliminé sous forme inchangée. Les métabolites sont excrétés dans l’urine et la bile selon un rapport de 4:6.

Le diénogest est absorbé rapidement et quasi complètement après administration orale. Les concentrations sériques maximales, de 51 ng/ml, sont atteintes environ 2,5 heures après la prise unique d’un comprimé de DIENILLE CONTINU. Une biodisponibilité absolue d’environ 96% a été détectée en association avec l’éthinylestradiol.

Le diénogest se lie à l’albumine sérique et ne se lie pas à la SHBG ni à la transcortine (CBG). Quelque 10% du taux sérique total de la substance se retrouve sous forme de stéroïde libre. 90% ne se lie pas spécifiquement à l’albumine. Le volume de distribution apparent du diénogest varie entre 37 et 45 litres.

Le diénogest est principalement métabolisé par hydroxylation et par conjugaison en métabolites largement inactifs sur le plan endocrinologique. Ces métabolites sont rapidement éliminés du plasma, si bien qu’à part le diénogest sous forme inchangée, aucun métabolite essentiel n’a été retrouvé dans le plasma humain. La clairance totale (Cl/F) après une dose unique est de 3,6 l/h.

Les concentrations sériques du diénogest diminuent selon une demi-vie d’environ 9 heures. Seules des quantités négligeables de diénogest sont excrétées par voie rénale sous forme inchangée. Après administration orale de 0,1 mg de diénogest par kg de poids corporel, le rapport entre excrétion rénale et excrétion fécale est de 3:2. Quelque 86% de la dose administrée est éliminée dans les 6 jours, la majorité (à savoir 42%) étant excrétée dans les urines durant les premières 24 heures.

La pharmacocinétique du diénogest n’est pas influencée par les taux de SHBG. Dans le cas d’une prise quotidienne, les taux sériques de la substance sont multipliés par 1,5 et atteignent l’état d’équilibre après 4 jours d’administration.

Au vu de la différence marquée entre les espèces, les résultats des études effectuées avec les estrogènes chez l’animal n’ont qu’une valeur prédictive limitée pour l’humain.

Chez les animaux de laboratoire, l’éthinylestradiol produisait déjà un effet embryolétal à des doses relativement faibles ; les investigateurs ont observé des malformations au niveau du système urogénital et une féminisation des fœtus mâles.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le diénogest ont mis en évidence les effets progestatifs typiques, tels qu’une augmentation des pertes pré- et post-implantation, un allongement de la gestation et une augmentation de la mortalité néonatale parmi les petits. Après administration de doses élevées de diénogest en fin de grossesse et pendant l’allaitement, la fertilité des petits était altérée.

Les données précliniques de toxicité issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, à l’exception de ceux déjà présentés dans les autres rubriques de ce RCP et s’appliquant généralement à l’utilisation de contraceptifs oraux combinés.

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, povidone K-30, silice colloïdale anhydre

Hypromellose 2910, triacétine, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172)

Conserver la plaquette dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Boîte de 28, 3x28, 6x28 et 13x28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 300 453 9 8 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 3.

· 34009 550 167 8 6 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 6.

Facteur de risque	Commentaire
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²).	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte si d’autres facteurs de risque sont présents.
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur. Remarque : l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.	Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l’utilisation du dispositif transdermique/de la pilule/de l’anneau (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si DIENILLE CONTINU n’a pas été interrompu à l’avance.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans).	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Autres affections médicales associées à la TEV.	Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose.
Âge	En particulier au-delà de 35 ans.

Facteurs de risque	Commentaire
Âge	En particulier au-delà de 35 ans.
Tabagisme	Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Il doit être fortement conseillé aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer d’utiliser une méthode de contraception différente.
Hypertension artérielle
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²)	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans).	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Migraine	L’accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l’utilisation d’un CHC (qui peut être le prodrome d’un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d’arrêt immédiat du CHC.
Autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires	Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé