RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/05/2018
ANAGRELIDE AOP 0,5 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du chlorhydrate d’anagrélide monohydraté, équivalent à 0,5 mg d’anagrélide.
Excipient à effet notoire : Chaque gélule contient 94 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule bleue de taille 4, dont les dimensions sont de 14,3±0,3 mm, remplie de poudre blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
Un patient présentant une thrombocytémie essentielle à haut risque est défini par un ou plusieurs des critères suivants :
· Age ³ 60 ans
· Numération plaquettaire ³ 1 000 x 109/l
· Augmentation de la numération plaquettaire ³ 300 x 109/l en l’espace de 3 mois
· Antécédents thrombo-hémorragiques ou symptômes ischémiques sévères.
· Facteurs de risque vasculaire
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par ANAGRELIDE AOP doit être instauré par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.
La posologie d’ANAGRELIDE AOP doit être déterminée en fonction de chaque patient et doit être contrôlée par le médecin.
La posologie initiale recommandée est de 0,5 à 1,0 mg d’ANAGRELIDE AOP par jour. Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Ensuite, la posologie peut être adaptée au cas par cas afin d’obtenir la plus faible dose efficace pour maintenir la numération plaquettaire à une valeur <600 x 109/l. La numération plaquettaire idéale est comprise entre 150 x 109/l et 400 x 109/l.
L’augmentation de la dose journalière ne doit pas excéder 0,5 mg par semaine et la dose unique maximale ne doit pas dépasser 2,5 mg. La dose maximale de 5 mg par jour ne doit en aucun cas être dépassée.
Si la dose journalière totale est supérieure à 0,5 mg par jour, ANAGRELIDE AOP doit être administré deux fois par jour (toutes les 12 heures) ou trois fois par jour (toutes les huit heures).
Un contrôle régulier de l’effet du traitement par ANAGRELIDE AOP doit être effectué régulièrement (voir rubrique 4.4).
L’instauration du traitement doit être suivie d’une mesure hebdomadaire de la numération plaquettaire jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale selon chaque cas (normalisation de la numération plaquettaire ou baisse jusqu’à une valeur <600 x 109/l). Ensuite, la numération plaquettaire doit faire l’objet de contrôles réguliers programmés à la discrétion du médecin.
Une diminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, une réponse thérapeutique adéquate est observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/jour.
ANAGRELIDE AOP est conçu pour une utilisation continue. L’arrêt de la prise d’ANAGRELIDE AOP est suivi d’une augmentation de la numération plaquettaire dans les 4 à 8 jours et les valeurs pré-traitement sont rétablies dans les 10 à 14 jours suivant l’arrêt.
Personnes âgées
Aucune modification posologique spécifique à l’âge n’a été nécessaire au cours du traitement de personnes âgées par anagrélide.
Insuffisance rénale
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour cette population de patients. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent donc être évalués avant de débuter le traitement (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Le traitement par anagrélide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour cette population de patients. Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voie d’élimination de l’anagrélide, on peut donc s’attendre à ce que la fonction hépatique influence ce processus. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Le traitement par anagrélide chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’anagrélide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2, mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
Mode d’administration
Pour administration par voie orale. Les gélules d’ANAGRELIDE AOP doivent être avalées en entier avec un peu d’eau.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Maladie cardiovasculaire de grade 3 avec évaluation bénéfice/risque négative ou de grade 4 (selon les critères établis par le South West Oncology Group).
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Insuffisance hépatique modérée à sévère
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques encourus.
Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs et plaquettes), des examens d’évaluation de la fonction hépatique (p.ex. ALAT et ASAT), de la fonction rénale (créatinine sérique et urée) et du ionogramme sanguin (potassium, magnésium et calcium).
Effets cardiovasculaires
Des effets indésirables cardiovasculaires graves, incluant des cas de torsade de pointe, tachycardie ventriculaire, cardiomyopathie, cardiomégalie et insuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation d’anagrélide chez des patients présentant des facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT, tels que le syndrome du QT long congénital, des antécédents connus de syndrome du QT long acquis, la prise concomitante d’un médicament susceptible d’allonger l’intervalle QTc et une hypokaliémie.
Il convient de surveiller étroitement l’effet de l’anagrélide sur l’intervalle QTc.
La prudence s’impose également chez les patients susceptibles de présenter des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) plus élevées d’anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, par exemple en cas d’insuffisance hépatique ou d’administration avec des inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).
Avant l’instauration du traitement par anagrélide, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen cardiovasculaire préalable, comprenant notamment une échocardiographie et un ECG. Une surveillance des patients pendant le traitement s’impose afin de mettre en évidence des effets cardiovasculaires nécessitant éventuellement d’autres examens et investigations cardiovasculaires. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’anagrélide et surveillées régulièrement pendant le traitement.
L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III (PDE III) et, en raison de ses effets inotropes et chronotropes positifs, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effets indésirables cardiovasculaires graves sont également survenus chez des patients pour lesquels il n’existait pas de suspicion de pathologie cardiaque et dont les examens cardiovasculaires à l’instauration du traitement étaient normaux.
Des palpitations et des céphalées ont été fréquemment observées principalement au début du traitement (voir rubrique 4.8).
Ces effets indésirables peuvent être réduits par une augmentation progressive de la posologie avec une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg par jour. Ces effets doivent normalement se dissiper en l’espace de quelques semaines.
Hypertension pulmonaire
Des cas d’hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par anagrélide. Les patients doivent être examinés à la recherche de signes et symptômes d’une affection cardiopulmonaire sous-jacente avant et pendant le traitement par anagrélide.
Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3)
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, une évaluation fréquente de la fonction hépatique sera nécessaire, particulièrement en début de traitement.
Insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.3)
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, une évaluation fréquente de la fonction rénale sera nécessaire, particulièrement en début de traitement.
ANAGRELIDE AOP contient du lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des études pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions possibles entre l’anagrélide et d’autres médicaments ont été menées.
Les substances suivantes ont été utilisées de manière concomitante avec l’anagrélide : acide acétylsalicylique, acétaminophène, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, clopidogrel, coumarine, acide folique, amlodipine, carbamazépine, hydrochlorothiazide, indapamide, furosémide, fer, mononitrate d’isosorbide, lévothyroxine sodique, simvastatine, ticlopidine, ranitidine, hydroxycarbamide, allopurinol et digoxine.
A l’exception de l‘acide acétylsalicylique (risque élevé d‘hémorragie), il n’a pas été observé d’interactions significatives.
Effets d’autres substances actives sur l’anagrélide :
· L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont la fluvoxamine, l’énoxacine et l’oméprazole, et ces médicaments pourraient en théorie avoir une incidence négative sur la clairance de l’anagrélide.
· Les études d’interaction in vivo chez l’homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n’affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.
· La prudence s'impose en cas d'utilisation d’anagrélide chez des patients prenant des médicaments pouvant allonger l’intervalle QTc et provoquer une hypokaliémie.
Effets de l’anagrélide sur d’autres substances actives :
· L’anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d’interaction avec d’autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance, comme la théophylline.
· L’anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments aux propriétés similaires, tels que les inotropes milrinone, énoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont susceptibles d’être exacerbés par l’anagrélide.
· Une étude in vitro sur le sang total humain a démontré que les effets antiagrégants de l’acide acétylsalicylique étaient augmentés par la présence d’anagrélide de façon additive mais non synergique.
Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide peut renforcer les effets d’autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. : acide acétylsalicylique).
La co-administration de doses répétées d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque substance active par rapport à l’administration d’acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients atteints de thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par acide acétylsalicylique et anagrélide, des hémorragies importantes se sont produites. Par conséquent, en raison de l’absence de données sur les patients atteints de TE, les risques potentiels de l’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d’entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé.
· L’anagrélide est susceptible d’occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de compromettre l’absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.
Interactions alimentaires
La prise de nourriture retarde l’absorption de l’anagrélide mais n’altère pas de manière significative l’exposition systémique. Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour l’utilisation de l’anagrélide.
Il a été démontré que le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome CYP1A2 et peut ainsi réduire la clairance de l’anagrélide.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de l’anagrélide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’étant pas connu, l’utilisation d’anagrélide pendant la grossesse n’est pas recommandée. Si l’anagrélide est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l’utilisation de ce médicament, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par anagrélide.
Allaitement
On ne sait pas si l’anagrélide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’anagrélide/métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par anagrélide.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets de l’anagrélide sur la fertilité humaine. Chez le rat, aucun effet n’a été constaté sur la fertilité ou les performances de reproduction. Chez la rate, l’anagrélide a induit des anomalies de l’implantation à des doses supérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines pendant le traitement par ANAGRELIDE AOP si des vertiges apparaissent.
Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’anagrélide sont généralement peu intenses et diminuent au cours du traitement. Ces effets sont les suivants : céphalées, palpitations, œdème, nausées et diarrhée.
Ces effets secondaires sont prévisibles en raison de l’action pharmacologique de l’anagrélide (inhibition de la PDE III ; voir rubrique 5.1). L’augmentation progressive de la posologie avec une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg par jour peut réduire ces effets.
Les effets indésirables suivants sont présentés selon la classe de systèmes d’organe et selon la convention fréquence suivante :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : anémie, ecchymose
Peu fréquent : thrombocytopénie, hémorragie, hématome
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : œdème
Peu fréquent : prise de poids
Affections du système nerveux
Très fréquent : céphalées
Fréquent : vertige, paresthésies, insomnie
Peu fréquent : dépression, nervosité, xérostomie, migraine
Affections oculaires
Peu fréquent : vision anormale, conjonctivite
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : acouphènes
Affections cardiaques
Fréquent : palpitations, tachycardie, hypertension
Peu fréquent : insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, arythmie, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope
Rare : fibrillation auriculaire, angor, infarctus du myocarde, hypotension orthostatique
Fréquence indéterminée : torsades de pointes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : épistaxis
Peu fréquent : hypertension pulmonaire, dyspnée, infection respiratoire
Rare : épanchement pleural, pneumonie, asthme
Fréquence indéterminée : fibrose pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausée, diarrhée, dyspepsie
Peu fréquent : vomissements, flatulences, constipation rebelle, douleurs abdominales
Rare : gastrite, perte d’appétit
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent : eczéma
Peu fréquent : alopécie, prurit
Rare : éruption cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleurs dorsales
Peu fréquent : myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : insuffisance rénale, infection des voies urinaires
Rare : nycturie
Fréquence indéterminée : néphrite tubulo-interstitielle
Affections hépatobiliaires
Rare : augmentation des enzymes hépatiques
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : fatigue
Peu fréquent : douleur, faiblesse
Rare : syndrome grippal, fièvre, malaise
Les effets indésirables suivants de l’anagrélide sont rapportés dans la littérature :
Pancytopénie, rétention aqueuse, perte de poids, confusion, amnésie, somnolence, perte de coordination, dysarthrie, diplopie, cardiomégalie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, vasodilatation, épanchement pleural, hypertension pulmonaire, infiltrats pulmonaires, alvéolite allergique, anorexie, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, troubles gastro-intestinaux, colite, saignement gingival, sécheresse cutanée, augmentation de la créatinémie, douleur thoracique, fièvre, asthénie, impuissance
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
S’il est utilisé à des doses supérieures à celles recommandées, l’anagrélide provoque une diminution de la tension artérielle, qui peut être la cause d’hypotension et de tachycardie. Une dose unique de 5 mg d’anagrélide peut entraîner une baisse de la tension artérielle, laquelle est généralement accompagnée de vertiges.
Un petit nombre de cas de surdosage d’anagrélide ont été rapportés. Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont disparu avec un traitement conservateur.
Aucun antidote spécifique de l’anagrélide n’a été identifié.
En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est nécessaire. Celle-ci comprend la surveillance de la numération plaquettaire en raison du risque de thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l’administration interrompue, selon le cas, jusqu’au retour d’un nombre de plaquettes dans les limites de la normale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX35.
Mécanisme d’action
L’anagrélide produit une diminution dose-dépendante et sélective du nombre de plaquettes chez l’homme sans que son mécanisme d’action spécifique soit encore bien compris.
L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III.
Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l’homme ont établi que l’action inhibitrice de l’anagrélide sur la formation des plaquettes chez l’homme s’opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc
L’effet de deux paliers de dose d’anagrélide (doses uniques de respectivement 0,5 mg et 2,5 mg) sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes et femmes volontaires sains.
Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a été observée au cours des 12 premières heures, l’augmentation maximale survenant à peu près au moment des pics de concentration. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures post-dose et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.
Un allongement transitoire de l’intervalle QTc moyen a été observé avec les deux doses pendant les périodes d’augmentation de la fréquence cardiaque ; la variation maximale de l’intervalle QTcF (correction de Fridericia) moyen a été de +5,0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0,5 mg et de +10,0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2,5 mg.
Aux doses thérapeutiques, l’anagrélide n’entraîne pas de variations significatives du nombre de leucocytes ou des paramètres de la coagulation, mais il peut provoquer des modifications mineures de la numération des hématies.
A des doses élevées, non thérapeutiques, l’anagrélide provoque une inhibition de la phosphodiestérase de l’AMP cyclique et de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et le collagène.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l’homme, environ 75 % de l’anagrélide sont absorbés par les voies gastro-intestinales après administration orale. Chez les sujets sains, le temps jusqu’à obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) était d’environ 1,38 heure, et la demi-vie d’élimination était également d’environ 1,38 heure.
Une étude des paramètres pharmacocinétiques a révélé un Tmax retardé, une Cmax et une ASC réduites pour ANAGRELIDE AOP par rapport à un autre médicament contenant de l’anagrélide. Cette absorption retardée de la substance active d’ANAGRELIDE AOP – malgré une activité identique – peut expliquer la différence de profil des effets indésirables.
L’absorption de l’anagrélide par les voies gastro-intestinales est retardée par une ingestion simultanée. L’atteinte du pic de concentration plasmatique peut être retardée de 2 heures au maximum. Ce fait n’a pas d’effet significatif sur la biodisponibilité et l’activité clinique.
Distribution
L’anagrélide présente un volume de distribution élevé (12 l/kg). La distribution en différents compartiments ainsi que la fixation aux protéines plasmatiques ne sont pas connues.
Biotransformation
L’anagrélide est intensivement métabolisé, principalement par le CYP1A2 dans le foie, pour former le 3-hydroxy-anagrélide, qui est à son tour métabolisé par le CYP1A2 en métabolite inactif, la 2-amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazoline. Le 3-hydroxyanagrélide, comme l’anagrélide, affecte la mégacaryocytopoïèse et présente une action encore plus importante en ce qui concerne l’inhibition de la phosphodiestérase III.
Élimination
Après administration d’anagrélide marqué au 14C, 75 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines dans les 6 jours, 10 % dans les fèces.
Aucune accumulation d’anagrélide ne doit survenir dans le cadre d’une administration de longue durée en raison de la demi-vie brève. Cette hypothèse est étayée par les données cliniques : à l’arrêt du traitement, les valeurs de numération plaquettaire pré-traitement sont rétablies dans les 4 à 8 jours.
Personnes âgées
Les données pharmacocinétiques de patients âgés, atteints de maladie myéloproliférative traitée par anagrélide pendant 4 semaines, ont été analysées. Les concentrations plasmatiques étaient comparables à celles de patients âgés de moins de 65 ans (n= 16) et 65 ans et plus (n=18).
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d’enfants et d’adolescents à jeun (âgés de 7 à 16 ans) atteints de thrombocytémie essentielle indiquent que l’exposition normalisée en fonction de la dose, la Cmax et l’ASC de l’anagrélide étaient plus élevées chez les enfants et adolescents que chez les adultes. L’exposition au métabolite actif normalisée en fonction de la dose tendait également à être plus élevée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Après administrations orales répétées d’anagrélide chez le chien, une hémorragie sous-endocardique et une nécrose myocardique focale ont été observées aux doses ≥ 1 mg/kg/jour (12 à 16 fois la dose thérapeutique maximale) chez les mâles et les femelles, les mâles étant plus sensibles. La dose sans effet observé (NOEL) chez le chien mâle (0,3 mg/kg/jour) correspond à 0,1, 0,1 et 1,6 fois l’ASC chez l’homme de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 respectivement à la dose de 2 mg/jour.
Toxicologie de la reproduction
Fertilité
Chez le rat mâle, l’anagrélide administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (> 1000 fois la dose de 2 mg/jour sur la base de la surface corporelle) n’a pas eu d’effet sur la fertilité et les performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertes pré- et post-implantatoires et une diminution du nombre moyen d’embryons vivants ont été observées à la dose de 30 mg/kg/jour. La NOEL (10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 fois supérieure à l’ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH2426 et RL603 chez l’homme après administration d'une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.
Etudes sur le développement embryofoetal
Des doses d’anagrélide toxiques pour la rate et la lapine ont été associées à une augmentation de la résorption et de la mortalité du fœtus.
Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate, l’anagrélide administré par voie orale à des doses ≥ 10 mg/kg a induit une augmentation non délétère de la durée de la gestation. A la dose NOEL (3 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l’ASC chez l’homme après administration orale d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.
L’anagrélide aux doses ≥ 60 mg/kg a prolongé la mise bas chez les mères et augmenté la mortalité des fœtus. A la dose NOEL (30 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient respectivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l’ASC chez l’homme après administration d’une dose orale de 2 mg/jour d’anagrélide.
Potentiel mutagène et carcinogène
Les études du potentiel génotoxique de l’anagrélide n’ont identifié aucun effet mutagène ou clastogène.
Dans une étude de cancérogénicité conduite sur deux ans chez le rat, des observations non néoplasiques et néoplasiques associées ou attribuées à un effet pharmacologique exagéré ont été faites.
Parmi celles-ci, une incidence accrue de phéochromocytomes surrénaux a été observée, en comparaison aux animaux témoins, chez les mâles ayant reçu toutes les doses, (≥ 3 mg/kg/jour) et chez les femelles recevant 10 mg/kg/jour et plus. La dose la plus faible chez les mâles (3 mg/kg/jour) équivaut à 37 fois l’exposition ASC systémique (ASC) chez l’homme après une dose de 1 mg administrée deux fois par jour. Des adénocarcinomes utérins, d’étiologie épigénétique, pourraient être liés à une induction enzymatique de la famille CYP1. Ils ont été observés chez les femelles recevant 30 mg/kg/jour, ce qui équivaut à 572 fois l’exposition systémique (ASC) chez l’homme après une dose de 1 mg deux fois par jour.
Lactose monohydraté, povidone K30, crospovidone de type A, cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b)
Enveloppe de la gélule
Dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), gélatine, eau
3 ans
Jetez ce médicament 100 jours après la première ouverture du flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
A conserver dans l’emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
ANAGRELIDE AOP est fourni dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène doté d’une fermeture de sécurité enfant et contenant un produit desséchant.
Flacon de 100 gélules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
WILHELMINENSTRAßE 91/II F
1160 VIENNE
AUTRICHE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 482 2 8 : Gélules en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité-enfant et desséchant. Boîte de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en médecine interne et en oncologie médicale.