RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/06/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMIPENEM/CILASTATINE ELC 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient de l'imipénem monohydraté équivalant à 500 mg d'imipénem anhydre et de la cilastatine sodique équivalant à 500 mg de cilastatine.

Chaque flacon contient du bicarbonate de sodium équivalant à environ 1,6 mEq de sodium (environ 37,5 mg).

Après reconstitution dans 100 ml de solvant, la solution reconstituée contient 5 mg/ml d'imipénem anhydre et 5 mg/ml de cilastatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion

Poudre blanche à blanc cassé

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMIPENEM/CILASTATINE ELC est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte et l'enfant de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées

· pneumonies sévères, notamment les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation

· infections intra-partum et post-partum

· infections compliquées des voies urinaires

infections compliquées de la peau et des tissus mous

IMIPENEM/CILASTATINE ELC peut être utilisé chez les patients avec neutropénie fébrile suspectée d'être d'origine bactérienne.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des antibiotiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les recommandations posologiques d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC concernent la quantité d'imipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC doit être déterminée en fonction du type et de la sévérité de l'infection, du ou des pathogènes isolés, de la fonction rénale et du poids corporel du patient (voir également rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 ml/min/1,73 m²), la posologie recommandée est la suivante :

500 mg/500 mg toutes les 6 heures ou 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures ou toutes les 6 heures

Pour les infections suspectées ou documentées par des espèces bactériennes moins sensibles (comme Pseudomonas aeruginosa), et pour les infections très sévères (par exemple chez les patients avec neutropénie fébrile), il est recommandé d'administrer 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.

Une réduction de la posologie est requise dans les situations suivantes :

- Clairance de la créatinine ≤ 70 ml/min/1,73 m² (voir Tableau 1) ou

- Poids corporel < 70 kg. La dose proportionnée pour les patients < 70 kg doit être calculée avec la formule suivante :

Poids corporel réel (kg) x dose standard

70 (kg)

La dose quotidienne totale maximale ne doit pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Détermination de la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. Sélectionner la dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2 000, 3 000/3 000 ou 4 000/4 000 mg) normalement applicable aux patients avec fonction rénale normale.

2. Dans le Tableau 1, sélectionner le protocole de dose réduite approprié en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d'administration.

Tableau 1 : Dose réduite chez l'adulte avec insuffisance rénale et poids corporel ≥ 70 kg*

^*Une réduction proportionnée supplémentaire de la dose doit être pratiquée chez les patients de poids corporel < 70 kg. La dose proportionnée pour les patients < 70 kg doit être calculée en divisant le poids corporel réel du patient (en kg) par 70 kg, et en multipliant le résultat par la dose recommandée correspondante du Tableau 1.

^**L'utilisation d'une dose de 500 mg/500 mg chez les patients avec clairance de la créatinine de 6 à 20 ml/min/1,73 m² peut augmenter le risque de convulsions.

Patients avec clairance de la créatinine ≤ 5 ml/min/1,73 m²

IMIPENEM/CILASTATINE ELC ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m² qui sont sous dialyse, utiliser la recommandation posologique des patients avec clairance de la créatinine de 6 à 20 ml/min/1,73 m² (voir Tableau 1).

L'imipénem et la cilastatine sont tous deux éliminés du sang circulant par l'hémodialyse. Le patient doit recevoir IMIPENEM/CILASTATINE ELC après l'hémodialyse et à 12 heures d'intervalle à compter de la fin de l'hémodialyse. Les patients sous dialyse, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être étroitement surveillés ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE ELC ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés avec fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique d'âge ≥ 1 an

Chez les enfants d'âge ≥ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées par des espèces bactériennes moins sensibles (comme Pseudomonas aeruginosa), et pour les infections très sévères (par exemple chez les patients avec neutropénie fébrile), il est recommandé d'administrer 25 mg/25 mg toutes les 6 heures.

Population pédiatrique d'âge < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

IMIPENEM/CILASTATINE ELC doit être reconstitué puis dilué avant l'administration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée par perfusion intraveineuse sur 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée par perfusion intraveineuse sur 40 à 60 minutes. Le débit de perfusion peut être diminué en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à un des excipients

· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe des carbapénèmes

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

Le choix de l'imipénem/cilastatine pour traiter un patient particulier doit répondre à la nécessité d'utiliser un carbapénème sur base de facteurs comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez les patients qui présentent des antécédents d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant d'instaurer un traitement par IMIPENEM/CILASTATINE ELC, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d'autres bêta-lactamines et à d'autres allergènes (voir rubrique 4.3). En cas de réaction allergique à IMIPENEM/CILASTATINE ELC, arrêter immédiatement le traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.

Hépatiques

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (comme une augmentation des transaminases, une insuffisance hépatique ou une hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients avec maladie hépatique : les patients avec troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par imipénem/cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, particulièrement dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration de tout traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité limitée à l'imipénem/cilastatine de pathogènes spécifiques, par exemple lors d'infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il convient de faire preuve de prudence. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine ne convient pas au traitement de ces types d'infection sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible, ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s). L'utilisation concomitante d'un médicament anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou démontrée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoglycoside peut être indiquée lors d'infections à Pseudomonas aeruginosa suspectées ou démontrées, dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l'acide valproïque

L'administration concomitante d'imipénem/cilastatine et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, de sévérité bénigne à engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine ainsi qu'avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée pendant ou après l'utilisation d'imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Ne pas administrer de médicaments qui inhibent le péristaltisme.

Méningite

IMIPENEM/CILASTATINE ELC est déconseillé dans le traitement de la méningite.

Insuffisance rénale

L'imipénem/cilastatine s'accumule chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Des réactions indésirables du SNC peuvent survenir lorsque la dose n'est pas ajustée sur base de la fonction rénale, voir rubriques 4.2 et 4.4 "Système nerveux central" dans cette section.

Système nerveux central

Des réactions indésirables du SNC comme une activité myoclonique, des états confusionnels ou des convulsions ont été rapportées, particulièrement lors d'administration de doses supérieures aux doses recommandées sur base de la fonction rénale et du poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des médicaments administrés. Un respect strict des protocoles posologiques recommandés est donc particulièrement important chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anticonvulsivant doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants qui présentent des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil de convulsion.

En cas d'apparition de tremblements focaux, de myoclonies ou de convulsions, il convient de procéder à une évaluation neurologique du patient et d'instaurer un traitement anticonvulsivant s'il n'a pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC ou d'arrêter ce traitement.

Les patients avec clairance de la créatinine ≤ 5 ml/min/1,73 m² ne peuvent pas être traités par IMIPENEM/CILASTATINE ELC sauf s'ils seront hémodialysés dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE ELC ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC chez les enfants de moins de 1 an ou chez les patients pédiatriques dont la fonction rénale est diminuée (créatininémie > 2 mg/dl). Voir également plus haut, rubrique Système nerveux central.

IMIPENEM/CILASTATINE ELC 500 mg/500 mg contient 37,6 mg de sodium (1,6 mEq) ; cela doit être pris en compte par les patients qui suivent un régime pauvre en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez des patients traités par ganciclovir et IMIPENEM/CILASTATINE ELC. Ces médicaments ne doivent pas être administrés de manière concomitante, sauf si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques.

Des diminutions des concentrations d'acide valproïque, pouvant descendre en dessous de la plage thérapeutique, ont été rapportées lors de co-administration d'acide valproïque avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration d'acide valproïque peut affecter le contrôle des convulsions ; par conséquent l'administration concomitante d'imipénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée et il convient d'envisager un autre traitement antibiotique ou antiépileptique (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter ses effets anticoagulants. De nombreux rapports indiquent une augmentation de l'activité des anticoagulants oraux, comme la warfarine, chez les patients traités simultanément avec des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient ; la contribution de l'antibiotique à l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) est difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration concomitante d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L'administration concomitante d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC et de probénécide a induit des augmentations minimes de la demi-vie plasmatique de l'imipénem. La récupération urinaire d'imipénem actif (non métabolisé) diminuait d'environ 60 % lorsqu'IMIPENEM/CILASTATINE ELC était administré avec du probénécide. L'administration concomitante d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC et de probénécide doublait la concentration plasmatique et la demi-vie de la cilastatine, mais n'avait pas d'effet sur la récupération urinaire de la cilastatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation d'imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez des singes en gestation indiquent une reprotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu.

IMIPENEM/CILASTATINE ELC ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption de ces médicaments est observée après administration orale. Il est donc peu probable que le nourrisson allaité soit exposé à des quantités significatives. Si l'utilisation d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC est jugée nécessaire, le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour ce dernier.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur les effets potentiels du traitement par imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (comme les hallucinations, les étourdissements, la somnolence et les vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l'aptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées sur 1 723 patients traités par l'imipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement liés au traitement, étaient les suivants : nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés étaient les suivants : phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et de la phosphatase alcaline sont aussi fréquemment rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou de la pharmacovigilance.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Population pédiatrique

Dans les études menées sur 178 patients pédiatriques âgés de ≥ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont similaires à ceux rapportés chez l'adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables. Ils peuvent comprendre les symptômes suivants : convulsions, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. On ne dispose pas d'informations spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'imipénem/cilastatine. L'imipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. L'utilité de cette technique en cas de surdosage est cependant inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH51.

Mécanisme d’action

IMIPENEM/CILASTATINE ELC est une association de deux composants : l'imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport 1/1 poids pour poids.

L'imipénem (également appelé N-formimidoyl-thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, la molécule mère produite par une bactérie filamenteuse, Streptomyces cattleya.

L'imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries Gram-positives et Gram-négatives par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur compétitif, réversible et spécifique de la déhydropeptidase-I, l'enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. Elle ne possède pas d'activité antibactérienne intrinsèque et n'affecte pas l'activité antibactérienne de l'imipénem.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, la durée pendant laquelle la concentration d'imipénem dépasse la CMI (T > CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec l'efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l'imipénem peut être due aux mécanismes suivants :

• Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries Gram-négatives (en raison d'une diminution de la production des porines).

• L'imipénem peut être éliminé de manière active de la cellule par une pompe à efflux

• Diminution de l'affinité de l'imipénem pour les protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

• L'imipénem est résistant à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, notamment les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, à l'exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d'autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l'imipénem. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l'imipénem et les antibiotiques des familles des quinolones, des aminoglycosides, des macrolides et des tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de l'imipénem qui séparent les souches sensibles (S) des souches résistantes (R), sont les suivantes (v 1.1 27/04/2010) :

• Enterobacteriaceae¹ :S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

• Pseudomonas spp.² : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

• Acinetobacter spp. : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

• Staphylococcus spp.³ : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

• Enterococcus spp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

• Streptococcus A, B, C, G : La sensibilité aux bêta-lactamines des groupes A, B, C et G de streptococcus bêta-hémolytique est déduite de la sensibilité à la pénicilline.

• Streptococcus pneumoniae⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

• Autres streptocoques⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

• Haemophilus influenzae⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

• Moraxella catarrhalis⁴ : S ≤ 2 mg/l, R> 2 mg/l

• Neisseria gonorrhoeae : Les preuves sont insuffisantes pour déterminer que Neisseria gonorrhoeae est une cible adéquate pour un traitement par imipénem.

• Anaérobies Gram-positives : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

• Anaérobies Gram-négatives : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

• Concentrations critiques non liées à l'espèce⁵ : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

¹ Proteus et Morganella spp. sont considérés comme des cibles médiocres pour l'imipénem.

² Les concentrations critiques pour Pseudomonas font référence à un traitement à doses élevées et fréquentes (1 g toutes les 6 heures).

³ La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée de la sensibilité à la céfoxitine.

⁴ Les souches qui présentent des CMI supérieures à la concentration critique de sensibilité sont très rares ou n'ont pas encore été signalées. L'identification et les tests de sensibilité de ces souches doivent être répétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Les souches qui présentent une CMI supérieure à la concentration critique de résistance actuelle doivent être considérées comme résistantes aussi longtemps qu'on ne dispose pas de preuves de réponse clinique.

⁵ Les concentrations critiques non spécifiques d'espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI d'espèces spécifiques. Elles s'appliquent uniquement aux espèces non mentionnées dans les concentrations critiques spécifiques ou les notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon le lieu géographique et au cours du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance au niveau local, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il convient d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans au moins certains types d'infection est douteux à cause de la prévalence d'une résistance locale.

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénem/cilastatine.

** En utilisant la concentration critique non liée à l'espèce de l'EUCAST.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Imipénem

Concentrations plasmatiques

Après perfusion intraveineuse d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC sur 20 minutes à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénem valaient 12 à 20 µg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, 21 à 58 µg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et 41 à 83 µg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes valaient respectivement 17, 39 et 66 µg/ml après des doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. À ces doses, les taux plasmatiques d'imipénem descendent sous 1 µg/ml ou moins en 4 à 6 heures.

Distribution

La liaison de l'imipénem aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.

Biotransformation et élimination

Lorsqu'il est administré seul, l'imipénem est métabolisée dans les reins par la déhydropeptidase-I. Selon plusieurs études, la récupération urinaire était de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15–20 %.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase-I qui inhibe efficacement la biotransformation de l'imipénem ; l'administration concomitante d'imipénem et de cilastatine permet ainsi d'obtenir des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénem dans l'urine et le plasma.

La demi-vie plasmatique de l'imipénem est de 1 heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée est retrouvée dans les 10 heures sous forme inchangée dans l'urine et l'excrétion urinaire de l'imipénem est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC, la concentration urinaire d'imipénem est supérieure à 10 µg/ml pendant 8 heures. Le reste de la dose administrée est récupéré dans l'urine sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne ; l'élimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation d'imipénem dans le plasma ou l'urine n'a été observée lorsqu'IMIPENEM/CILASTATINE ELC était administré à intervalles fréquents, comme toutes les 6 heures, chez des patients avec fonction rénale normale.

Cilastatine

Concentrations plasmatiques

Après perfusion intraveineuse d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC sur 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine valaient 21 à 26 µg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, 21 à 55 µg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et 56 à 88 µg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine valaient respectivement 22, 42 et 72 µg/ml après des doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ 1 heure. Environ 70-80 % de la dose était récupérée inchangée dans l'urine sous forme de cilastatine, dans les 10 heures qui suivaient l'administration d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC. On ne retrouve ensuite plus de cilastatine dans l'urine. Environ 10 % de la dose est éliminée sous forme de métabolite N-acétyle, qui est doté d'une activité inhibitrice sur la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Insuffisance rénale

Après une administration intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC, l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénem était multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (ClCr 30 – < 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (ClCr < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets avec fonction rénale normale (ClCr > 80 ml/min/1,73 m²) ; l'ASC de la cilastatine était multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets avec fonction rénale normale. Après une administration intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénem et de la cilastatine sont multipliées respectivement par 3,7 et 16,4 par rapport aux sujets avec fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC, la récupération urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être ajustée pour les patients avec insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'imipénem chez les patients avec insuffisance hépatique n'a pas été déterminée. Comme la biotransformation hépatique de l'imipénem est limitée, ses paramètres pharmacocinétiques ne devraient pas être affectés par une atteinte hépatique. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé pour les patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (Cl) et le volume de distribution (V_éq) moyens de l'imipénem étaient environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (3 mois à 14 ans), par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem était environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes ayant reçu une dose de 500 mg/500 mg. À la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants était 9 % plus élevée que l'exposition des adultes ayant reçu une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Patients âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, avec fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'IMIPENEM/CILASTATINE ELC 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse sur 20 minutes, était similaire à celle attendue chez des sujets avec insuffisance rénale légère, pour lesquels aucun ajustement posologique n'est considéré nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénem et de la cilastatine valaient respectivement 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'avaient pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem et de la cilastatine, et on n'a pas observé d'accumulation d'imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques de toxicité d'administrations répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque spécial pour l'humain.

Les études sur l'animal ont montré que la toxicité induite par l'imipénem, sous forme de molécule unique, était limitée au rein. La co-administration d'imipénem et de cilastatine dans un rapport 1/1 empêchait les effets néphrotoxiques de l'imipénem chez le lapin et le singe. Les données disponibles semblent indiquer que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant l'entrée de l'imipénem dans les cellules des tubules.

Dans une étude de tératogenèse sur des singes cynomolgus gravides, l'administration d'imipénem/cilastatine sodique à la dose de 40/40 mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) entraînait une toxicité maternelle, notamment des vomissements, de l'inappétence, une diminution du poids corporel, de la diarrhée, des avortements et la mort dans certains cas. Dans les études sur des singes cynomolgus gravides, lorsque l'imipénem/cilastatine sodique (environ 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne habituellement recommandée chez l'humain) était administré à un débit de perfusion simulant l'utilisation clinique chez l'humain, l'intolérance maternelle était minime (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité ; on a cependant observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Le potentiel carcinogène de l'imipénem/cilastatine n'a pas été évalué dans des études à long terme sur l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium

6.2. Incompatibilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans des diluants contenant du lactate. Il peut cependant être administré dans un système de perfusion IV par lequel une solution de lactate est perfusée.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution :

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. Le délai entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I de 20 ml avec bouchon chlorobutyle ou bromobutyle et capsule amovible en aluminium.

Le médicament est conditionné en boîtes de 1 flacon, 10 flacons et 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Reconstitution :

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 ml d'une solution pour perfusion appropriée (voir rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure de sodium à 0,9 %. Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 0,9 % ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, il peut être remplacé par du glucose à 5 %.

La procédure proposée est l'ajout d'environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le conteneur de solution pour perfusion.

MISE EN GARDE : LE MÉLANGE N'EST PAS DESTINÉ À UNE PERFUSION DIRECTE.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pour perfusion pour s'assurer que tout le contenu du flacon est transféré dans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu'à ce qu'il soit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon la procédure décrite ci-dessus est d'environ 5 mg/ml pour l'imipénem et pour la cilastatine.

La solution ne doit être utilisée que si elle est transparente et exempte de particules.

Des variations de couleur, d'incolore à jaune, n'affectent pas l'efficacité du médicament.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ELC GROUP S.R.O

KAROLINSKÁ 650/1, KARLIN

PRAGUE 8, 186 00

REPUBLIQUE TCHEQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 497 2 0 Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 1

· 34009 550 560 1 0 Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 10

· 34009 550 560 2 7 Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.