RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/06/2018
RASAGILINE FARMALIDER 1 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 1 mg de rasagiline (sous forme de tartrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Comprimés blancs, ronds et biconvexes.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Ce médicament peut être pris avec ou sans aliments.
Patients âgés : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
Population pédiatrique : L’utilisation de RASAGILINE FARMALIDER 1 mg est déconseillée chez les enfants et les adolescents en raison du manque de données de sécurité et d’efficacité au sein de cette population.
Patients insuffisants hépatiques : La rasagiline est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En cas de progression de l’insuffisance hépatique de légère à modérée, le traitement par rasagiline doit être interrompu (voir rubrique 4.4).
Patients insuffisants rénaux : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traitement concomitant par d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (y compris médicaments et produits naturels en vente libre, comme le millepertuis) ou la péthidine (voir rubrique 4.5). Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et l’instauration du traitement par inhibiteurs de la MAO ou péthidine.
La rasagiline est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des troubles du contrôle des impulsions (TCI) peuvent survenir chez les patients recevant des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques. Des cas similaires de TCI ont également été rapportés après la commercialisation de la rasagiline. Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de détecter la survenue de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et leurs aidants doivent être informés des symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions observés chez les patients traités par rasagiline, notamment compulsions, pensées obsessionnelles, jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, comportements impulsifs et dépenses ou achats compulsifs.
Dans la mesure où la rasagiline potentialise les effets de la lévodopa, les effets indésirables de la lévodopa peuvent être augmentés et les dyskinésies préexistantes peuvent être exacerbées. La diminution de la dose de lévodopa peut améliorer cet effet secondaire.
Des effets hypotenseurs ont été rapportés lors de la prise concomitante de rasagiline et de lévodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement vulnérables aux effets indésirables de l’hypotension en raison des troubles de la marche existants.
L’utilisation concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, tels que ceux présents dans les décongestionnants administrés par voie nasale et orale ou dans les médicaments contre le rhume contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Au cours du programme de développement clinique, la survenue de cas de mélanome a amené à envisager une éventuelle association avec la rasagiline. Les données recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson, et non des médicaments en particulier, est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome). Toute lésion cutanée suspecte doit être examinée par un spécialiste.
Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. En cas de progression de l’insuffisance hépatique de légère à modérée, le traitement par rasagiline doit être interrompu (voir rubrique 5.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il existe plusieurs interactions connues entre les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et d’autres médicaments.
La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec d'autres inhibiteurs de la MAO (y compris médicaments et produits naturels en vente libre, comme le millepertuis), étant donné le risque d'inhibition non sélective de la MAO susceptible de provoquer des crises hypertensives (voir rubrique 4.3).
Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO dont un autre inhibiteur sélectif de la MAO-B. L’administration concomitante de rasagiline et de péthidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Des cas d’interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de sympathomimétiques et d’inhibiteurs de la MAO. Par conséquent, étant donné l'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, l’administration concomitante de rasagiline et de sympathomimétiques, tels que ceux présents dans les décongestionnants administrés par voie nasale et orale ou dans les médicaments contre le rhume contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Des cas d’interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de dextrométhorphane et d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Par conséquent, étant donné l'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, l’administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane est déconseillée (voir rubrique 4.4).
L'utilisation concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée (voir rubrique 4,4).
Pour l’utilisation concomitante de rasagiline avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) dans les essais cliniques, voir rubrique 4.8.
Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante d'ISRS, d’IRSN, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO. Par conséquent, étant donné l'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, les antidépresseurs doivent être administrés avec prudence.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement adjuvant chronique par lévodopa, aucun effet cliniquement significatif de la lévodopa sur la clairance de la rasagiline n’a été observé.
Les études in vitro sur le métabolisme ont montré que le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. La co-administration de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur du CYP1A2) a augmenté l’ASC de la rasagiline de 83 %. La co-administration de rasagiline et de théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a modifié la pharmacocinétique d’aucun des deux produits. Les inhibiteurs puissants du CYP1A2 sont par conséquent susceptibles de modifier les taux plasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec prudence.
Chez les fumeurs, en raison de l’induction enzymatique du CYP1A2, les taux plasmatiques de rasagiline peuvent être réduits.
Les études in vitro ont montré que la rasagiline à une concentration de 1 µg/ml (soit un taux 160 fois supérieur à la Cmax moyenne ~ 5,9 à 8,5 ng/ml chez les patients atteints de la maladie de Parkinson après l'administration répétée de 1 mg de rasagiline) n'entraînait pas d'inhibition des isoenzymes du cytochrome P450, à savoir CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A. Ces résultats indiquent que les concentrations thérapeutiques de rasagiline sont peu susceptibles d’entraîner une interférence cliniquement significative avec les substrats de ces enzymes.
L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté la clairance orale de la rasagiline de 28 %.
Interaction tyramine/rasagiline : Les résultats de cinq tests de provocation avec la tyramine (chez des volontaires et des patients atteints de la MP), les résultats d’une surveillance à domicile de la pression artérielle après les repas (chez 464 patients traités par 0,5 ou 1 mg/jour de rasagiline ou par un placebo en association à la lévodopa pendant six mois sans restriction de tyramine), ainsi que le fait qu'aucun cas d'interaction entre la tyramine et la rasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniques réalisées sans restriction de tyramine, indiquent que la rasagiline peut être utilisée de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Il n’existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la rasagiline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est recommandée en cas de prescription de rasagiline à une femme enceinte.
Les données expérimentales indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine et peut par conséquent inhiber la lactation. On ignore si la rasagiline est excrétée dans le lait maternel humain. La prudence est recommandée en cas d’administration de rasagiline à une femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Les patients doivent être informés de ne pas utiliser de machines dangereuses, y compris des véhicules à moteur, jusqu’à être raisonnablement certains que Rasagiline 1 mg n’entraîne pas d’effet indésirable chez eux.
Au cours du programme clinique de la rasagiline, 1 361 patients ont été traités par rasagiline, soit un total de 3 076,4 patient-années. Dans le cadre des études en double aveugle contrôlées contre placebo, 529 patients ont été traités par rasagiline à la dose de 1 mg/jour (soit 212 patient-années) et 539 patients par placebo (soit 213 patient-années).
Monothérapie
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables ayant été rapportés avec une incidence plus élevée au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline (groupe rasagiline n = 149, groupe placebo n = 151).
Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % par rapport au placebo sont indiqués en italique. L'incidence des effets indésirables (% de patients) observés respectivement dans le groupe rasagiline et le groupe placebo est indiquée entre parenthèses.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1 000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000).
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Infections et infestations Fréquent : grippe (4,7 % contre 0,7 %) |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Fréquent : carcinome cutané (1,3 % contre 0,7 %) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent : leucopénie (1,3 % contre 0 %) |
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Affections du système immunitaire Fréquent : allergie (1,3 % contre 0,7 %) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent : diminution de l’appétit (0,7 % contre 0 %) |
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Affections psychiatriques Fréquent : dépression (5,4 % contre 2 %), hallucinations (1,3 % contre 0,7 %) |
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Affections du système nerveux Très fréquent : céphalées (14,1 % contre 11,9 %) Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,7 % contre 0 %) |
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Affections oculaires Fréquent : conjonctivite (2,7 % contre 0,7 %) |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent : vertiges (2,7 % contre 1,3 %) |
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Affections cardiaques Fréquent : angor (1,3 % contre 0 %) Peu fréquent : infarctus du myocarde (0,7 % contre 0 %) |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : rhinite (3,4 % contre 0,7 %) |
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Affections gastro-intestinales Fréquent : flatulences (1,3 % contre 0 %) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : dermatite (2,0 % contre 0 %) Peu fréquent : éruption cutanée vésiculobulleuse (0,7 % contre 0 %) |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : douleur musculo-squelettique (6,7 % contre 2,6 %), cervicalgie (2,7 % contre 0 %), arthrite (1,3 % contre 0,7 %) |
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Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : miction impérieuse (1,3 % contre 0,7 %) |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre (2,7 % contre 1,3 %), malaise (2 % contre 0 %) |
Association
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables ayant été rapportés avec une incidence plus élevée au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline (groupe rasagiline n = 380, groupe placebo n = 388). L'incidence des effets indésirables (% de patients) observés respectivement dans le groupe rasagiline et le groupe placebo est indiquée entre parenthèses.
Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % par rapport au placebo sont indiqués en italique.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000).
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Peu fréquent : carcinome cutané (0,5 % contre 0,3 %) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : diminution de l’appétit (2,4 % contre 0,8 %) |
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Affections psychiatriques Fréquent : hallucinations (2,9 % contre 2,1 %), rêves anormaux (2,1 % contre 0,8 %) Peu fréquent : confusion (0,8 % contre 0,5 %) |
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Affections du système nerveux Très fréquent : dyskinésie (10,5 % contre 6,2 %) Fréquent : dystonie (2,4 % contre 0,8 %), syndrome du canal carpien (1,3 % contre 0 %), troubles de l’équilibre (1,6 % contre 0,3 %) Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,5 % contre 0,3 %) |
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Affections cardiaques Peu fréquent : angor (0,5 % contre 0 %) |
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Affections vasculaires Fréquent : hypotension orthostatique (3,9 % contre 0,8 %) |
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Affections gastro-intestinales Fréquent : douleur abdominale (4,2 % contre 1,3 %), constipation (4,2 % contre 2,1 %), nausées et vomissements (8,4 % contre 6,2 %), sécheresse buccale (3,4 % contre 1,8 %) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : éruption cutanée (1,1 % contre 0,3 %) |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : arthralgie (2,4 % contre 2,1 %), cervicalgie (1,3 % contre 0,5 %) |
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Investigations Fréquent : perte de poids (4,5 % contre 1,5 %) |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : chutes (4,7 % contre 3,4 %) |
La maladie de Parkinson est associée à des symptômes tels qu’hallucinations et confusion. En pharmacovigilance, ces symptômes ont également été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par rasagiline.
Des effets indésirables graves sont connus pour survenir lors de l’utilisation concomitante d'ISRS, d’IRSN, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO. En pharmacovigilance, des cas de syndrome sérotoninergique associés à une agitation, une confusion, une rigidité, une pyrexie et des myoclonies ont été rapportés chez des patients traités par des antidépresseurs/IRSN en association avec de la rasagiline.
Les essais cliniques sur la rasagiline n’ont pas autorisé l’utilisation concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline, mais les antidépresseurs suivants ont été autorisés dans ces essais aux doses suivantes : amitriptyline ≤ 50 mg/jour, trazodone ≤ 100 mg/jour, citalopram ≤ 20 mg/jour, sertraline ≤ 100 mg/jour et paroxétine ≤ 30 mg/jour. Aucun cas de syndrome sérotoninergique n’a été observé au cours du programme clinique sur la rasagiline, dans lequel 115 patients ont été exposés de façon concomitante à la rasagiline et aux tricycliques et 141 à la rasagiline et aux ISRS/IRSN.
En pharmacovigilance, des cas d’élévation de la pression artérielle, y compris de rares cas de crises hypertensives associées à l’ingestion de quantités inconnues d’aliments riches en tyramine, ont été rapportés chez les patients traités par rasagiline.
Des cas d’interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de sympathomimétiques et d’inhibiteurs de la MAO. En pharmacovigilance, un cas d’élévation de la pression artérielle a été rapporté chez un patient recevant de la rasagiline et utilisant le vasoconstricteur ophtalmique hydrochlorhydrate de tétryzoline.
Troubles du contrôle des impulsions
Un jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une hyperphagie boulimique et des compulsions alimentaires peuvent être observés chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques. Des troubles du contrôle des impulsions similaires ont été rapportés en pharmacovigilance avec la rasagiline, notamment compulsions, pensées obsessionnelles et comportement impulsif (voir rubrique 4.4.).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Un surdosage peut être associé à une inhibition significative de la MAO-A et de la MAO-B. Dans une étude à dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et dans une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les effets indésirables ont été légers ou modérés et non associés au traitement par rasagiline. Dans une étude d’escalade de dose chez des patients sous traitement chronique par lévodopa recevant une dose de rasagiline de 10 mg/jour, des effets indésirables cardiovasculaires (y compris hypertension et hypotension orthostatique) ont été rapportés. Ils ont toutefois disparu après l’arrêt du traitement. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en œuvre.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant irréversible de la MAO-B, susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l’augmentation consécutive de l'activité dopaminergique sont probablement à l’origine des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
Le 1-amino-indane est un métabolite actif majeur et n'est pas un inhibiteur de la MAO-B.
Etudes cliniques
L'efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études : en monothérapie dans l'étude I et en association à la lévodopa dans les études II et III.
Monothérapie
Dans l'étude I, 404 patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (138 patients), soit de la rasagiline 1 mg/jour (134 patients) ou de la rasagiline 2 mg/jour (132 patients) et ont été traités pendant 26 semaines. Il n’y avait pas de comparateur actif.
Dans cette étude, le principal critère d’efficacité a été l’évolution par rapport aux valeurs initiales du score total de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (UPDRS [Unified Parkinson's Disease Rating Scale], parties I-III). La différence entre l’évolution moyenne par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26/fin de l’étude (procédure LOCF : dernière observation reportée) a été statistiquement significative (UPDRS, parties I-III : pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo -4,2 ; IC à 95 % [-5,7, -2,7] ; p <0,0001 ; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo -3,6 ; IC à 95 % [-5,0, -2,1] ; p <0,0001) ; UPDRS moteur, partie II : pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo -2,7 ; IC à 95 % [-3,87, -1,55] ; p <0,0001 ; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo -1,68 ; IC à 95 % [-2,85, -0,51] ; p = 0,0050). L’effet a été évident bien que d’amplitude modeste dans cette population de patients présentant une maladie légère. Un effet significatif et bénéfique a été observé sur la qualité de vie (tel que mesuré sur l’échelle PD-QUALIF).
Association
Dans l'étude II, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (229 patients), soit de la rasagiline 1 mg/jour (231 patients), soit un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT), l'entacapone, à la dose de 200 mg, pris en association avec les doses programmées de lévodopa (LD)/inhibiteur de la décarboxylase (227 patients), et ont été traités pendant 18 semaines. Dans l'étude III, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (159 patients), soit de la rasagiline 0,5 mg/jour (164 patients) ou de la rasagiline 1 mg/jour (149 patients) et ont été traités pendant 26 semaines.
Dans les deux études, le principal critère d’efficacité a été l’évolution, pendant la période de traitement par rapport aux valeurs initiales, du nombre moyen d'heures passées en période « OFF » au cours de la journée (tel que déterminé d'après les agendas sur « 24 heures » remplis à domicile pendant les 3 jours précédant chacune des visites d'évaluation).
Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures passées en période « OFF » par rapport au placebo a été de -0,78 h, IC à 95 % [-1,18, -0,39], p = 0,0001. La diminution moyenne quotidienne totale du temps « OFF » a été similaire dans le groupe entacapone (-0,80 h, IC à 95 % [-1,20, -0,41], p <0,0001) et dans le groupe rasagiline 1 mg. Dans l'étude III, la différence moyenne par rapport au placebo a été de -0,94 h, IC à 95 % [-1,36, -0,51], p <0,0001. Une amélioration statistiquement significative a également été observée dans le groupe rasagiline 0,5 mg par rapport au placebo. Le degré de cette amélioration a toutefois été plus faible. La robustesse des résultats pour le principal critère d'efficacité a été confirmée dans une batterie de modèles statistiques supplémentaires et a été démontrée dans trois cohortes (en intention de traiter, per protocole et chez les patients ayant terminé l'étude).
Les critères d'efficacité secondaires ont inclus des évaluations globales de l'amélioration par l’examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (ADL [Activities of Daily Living]) pendant les périodes « OFF » et l'UPDRS moteur pendant les périodes « ON ». La rasagiline a permis d’obtenir un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La rasagiline est rapidement absorbée. Elle atteint sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en environ 0,5 heure. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36 %. L'alimentation n’a pas d’impact sur le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax et l'exposition (ASC) soient respectivement diminuées d'environ 60 % et 20 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. L’ASC n'étant pas considérablement modifiée, la rasagiline peut être administrée avec ou sans aliments.
Distribution
Le volume moyen de distribution après une dose intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l. La liaison aux protéines plasmatiques après une dose orale unique de rasagiline marquée au 14C est d’environ 60 à 70 %.
Biotransformation
La rasagiline subit une biotransformation presque totale dans le foie avant son excrétion. La biotransformation de la rasagiline s’effectue par deux voies principales : une N-désalkylation et/ou une hydroxylation générant les dérivés suivants : 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1-amino-indane et 3- hydroxy-1-amino-indane. Les expériences in vitro indiquent que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de la rasagiline étant le CYP1A2. La conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites est également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation de glucuronoconjugués.
Elimination
Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination se fait principalement par voie urinaire (62,6 %) puis par les fèces (21,8 %), avec une récupération totale de 84,4 % de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1 % de la rasagiline est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0,5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0,6 à 2 heures.
Populations particulières
Patients insuffisants hépatiques : Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 80 % et de 38 % Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 568 % et de 83 % (voir rubrique 4.4).
Patients insuffisants rénaux : Les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr comprise entre 50 et 80 ml/min) et modérée (CLcr comprise entre 30 et 49 ml/min) ont été similaires à celles observées chez les sujets sains.
5.3. Données de sécurité préclinique
La rasagiline n’a pas présenté de risque génotoxique in vivo, ni dans plusieurs systèmes in vitro utilisant des bactéries ou des hépatocytes. En présence d’une activation métabolique, la rasagiline a entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques à des concentrations excessivement cytotoxiques qui ne seront pas atteignables en clinique.
La rasagiline ne s’est pas avérée carcinogène chez le rat à des expositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux expositions plasmatiques attendues chez l’homme à la dose de 1 mg/jour. Chez la souris, une augmentation des incidences des associations d’adénomes bronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à des expositions systémiques 144 à 213 fois supérieures à l’exposition plasmatique attendue chez l’homme à la dose de 1 mg/jour
Silice colloïdale
Carboxyméthylamidon sodique (pomme de terre)
Stéarylfumarate de sodium.
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes aluminium-OPA/aluminium/PVC de 30 comprimés
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
C/ ARAGONESES 15
28108 – ALCOBENDAS, MADRID
ESPAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 694 3 1 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.