Résumé des Caractéristiques du Produit

Sous forme de citrate de fentanyl....................................................................................... 0,785 mg

· de neuroleptanalgésie, d'anesthésie générale balancée, d'anesthésie analgésique à doses élevées.

· en analgésie post-opératoire exclusivement chez les patients soumis à une surveillance médicale intensive (unité de soins intensifs, salle de réveil).

· par voie péridurale, soit de façon isolée, soit en association aux anesthésiques locaux.

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avec l'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.

Il doit être administré exclusivement dans un lieu équipé pour l’assistance respiratoire et par du personnel expérimenté dans l’assistance respiratoire (voir rubrique 4.4).

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).

Le fentanyl peut être utilisé en préopératoire et dans diverses techniques anesthésiques peropératoires:

· comme seul agent anesthésique dans les techniques d'anesthésie-analgésie (avec assistance respiratoire et curarisation);

· en association avec un neuroleptique (neuroleptanalgésie), un narcotique, un anesthésique volatil (anesthésie balancée) ou une benzodiazépine (diazanalgésie)

Après une administration intraveineuse, l'action anesthésique du fentanyl se manifeste en 30 secondes et dure de 20 à 30 minutes.

· du patient (âge, poids, état physique du patient et pathologies sous-jacentes),

· de la technique d'anesthésie, des modalités de contrôle de la ventilation et de la nature de l'intervention chirurgicale,

La posologie initiale sera réduite chez le sujet âgé ou débilité. Les effets de la dose initiale seront pris en compte pour déterminer les doses supplémentaires.

Afin de prévenir le risque de bradycardie, il est recommandé d'administrer une faible dose d'anticholinergique par voie intraveineuse juste avant l'induction.

Un antiémétique peut être utilisé pour prévenir les nausées et vomissements.

ou 0,3 - 0,5 μg/kg/minute en perfusion continue au pousse-seringue électrique (dose adaptée suivant la dose d'induction).

La sédation des patients est obtenue par administration IV de fentanyl au pousse-seringue électrique à la dose de 50 - 200 μg/heure (soit 1 - 4 ml/heure).

Le fentanyl peut être associé aux anesthésiques locaux à la dose de 30 - 100 μg.

· Association aux agonistes-antagonistes morphiniques: nabulphine, buprénorphine, pentazocine (voir rubrique 4.5).

Contre-indications relatives: prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

· L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

· Chez les patients traités par des IMAO non sélectifs une surveillance cardiovasculaire étroite est recommandée et le produit est à utiliser avec précaution chez ces patients en cas de chirurgie cardiaque (deux cas d'hypertension artérielle avec tachycardie, dont un sévère, ont été rapportés).

· Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque FENTANYL PANPHARMA est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

· Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante de Fentanyl Panpharma et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire Fentanyl Panpharma en même temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par FENTANYL PANPHARMA.

· Le fentanyl doit être administré exclusivement dans un lieu équipé pour l’assistance respiratoire et par du personnel expérimenté dans l’assistance respiratoire.

· Comme avec tous les opioïdes puissants, la dépression respiratoire est dose-dépendante et peut être antagonisée par l'administration d'antimorphiniques (naloxone). La durée de la dépression pouvant être supérieure à la durée d'action de l'antimorphinique, l'administration de doses supplémentaires de ce dernier peut s'avérer nécessaire. L'analgésie profonde s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée qui peut persister ou réapparaître en période post-opératoire. Les patients devront donc être mis sous surveillance adéquate.

Le matériel de réanimation nécessaire et des antimorphiniques doivent être obligatoirement prévus.

Une hyperventilation en cours d'anesthésie peut modifier les réponses du patient au CO2, entraînant une modification de la ventilation post-opératoire.

· Une bradycardie et éventuellement une asystolie peuvent survenir dans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d'anticholinergique ou lorsque le fentanyl est associé à des myorelaxants non vagolytiques. La bradycardie peut être traitée par l'administration d'un anticholinergique (atropine).

· Une rigidité musculaire, en particulier thoracique, peut apparaître lors de l'administration par voie IV. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes: administration lente (précaution généralement suffisante lorsque fentanyl est utilisé à faibles doses), prémédication par les benzodiazépines ou l'utilisation de myorelaxants. Des mouvements myocloniques non épileptiques peuvent être observés.

· En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter une dépression cardio-vasculaire souvent majorée par l'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

· Lors d'utilisation obstétricale par voie IV, le fentanyl sera administré après le clampage du cordon ombilical pour prévenir un éventuel effet dépresseur respiratoire chez le nouveau-né.

· L'administration de fentanyl en bolus IV rapide doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale: chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle moyenne a parfois été associée à une réduction de courte durée de la pression cérébrale de perfusion.

· Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant des antécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plus élevées.

· Une diminution de la posologie est recommandée chez les sujets âgés ou débilités. Les morphiniques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant: une hypothyroïdie non contrôlée, une maladie pulmonaire, une capacité respiratoire diminuée, une insuffisance hépatique ou rénale et chez les patients alcooliques. Chez ces patients, la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

· Si le fentanyl est administré avec un neuroleptique, l’utilisateur doit connaître les propriétés particulières de chaque médicament, particulièrement leur durée d’action respective. En cas d’association, le risque d’hypotension est augmenté. Les neuroleptiques peuvent induire des symptômes extrapyramidaux qui peuvent être contrôlés avec des agents antiparkinsoniens.

· Comme avec les autres opioïdes, l’administration du fentanyl peut entraîner, par ses effets anticholinergiques, une augmentation de la pression dans les voies biliaires et, dans des cas isolés, des spasmes du sphincter d’Oddi.

· Chez les patients atteints de myasthénie grave devant subir une anesthésie générale avec fentanyl, l’utilisation de certains agents anticholinergiques ou de curares dépolarisants doit être discutée. Elle nécessite une surveillance particulière avant et au cours de l’anesthésie générale.

· L'administration péridurale de fentanyl pour l'analgésie post-opératoire doit être faite en salle de réveil ou de soins intensifs. Les effets secondaires respiratoires doivent être soigneusement surveillés, pendant au moins 1 heure suivant son administration. Le risque de dépression respiratoire est majoré lors de l'administration péridurale de doses répétées et relativement rapprochées de fentanyl.

Les techniques impliquant une analgésie chez des enfants respirant spontanément doivent uniquement être utilisées dans le cadre d’une anesthésie ou d’une sédation/analgésie. Elles doivent être réalisées par du personnel expérimenté et dans un lieu équipé pour la prise en charge d’une rigidité soudaine de la cage thoracique nécessitant une intubation et d’une apnée nécessitant une assistance respiratoire.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ml (inférieur à 1 mmol par ml), c’est à dire « sans sodium ».

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Risque de diminution de l’effet antalgique. Si nécessaire, augmenter les doses du dérivé morphinique.

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, fosphénytoïne, phénytoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant. Préférer un autre morphinique.

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Préférer un autre morphinique.

+Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine, itraconazole, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, télithromycine, voriconazole)

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Si l’association ne peut être évitée, adapter la posologie du fentanyl en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dextromoramide, dextropropoxyphene, dihydrocodéine, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, phénopéridine, remifentanil, sufentanil, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs dérivés morphiniques (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

L’utilisation concomitante d’ opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Bien que les études chez l’animal aient montré une toxicité sur la reproduction, elles n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène.

Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer un risque malformatif chez l’homme. Le fentanyl ne peut être prescrit durant la grossesse que si cela est absolument nécessaire.

L’utilisation du fentanyl par voie IV pendant l’accouchement, y compris par césarienne, n’est pas recommandée et peut être à l’origine, à la naissance, d’hypotonie et de dépression respiratoire chez le nouveau-né.

En cas d’utilisation par voie IV pendant l’accouchement, tenir compte des effets néonataux décrits plus haut. Un anti-morphinomimétique doit toujours être disponible pour le nouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel. En cas d’administration IV, il est conseillé d’attendre 4 heures avant d’allaiter.

La tolérance de fentanyl a été évaluée chez 376 sujets participant à 20 études cliniques de fentanyl en tant qu’anesthésique. Tous ces sujets ont reçu au moins 1 dose de fentanyl. Après l’analyse globale de toutes les données de tolérance issues de ces essais cliniques, les Effets Indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) ont été (incidence en %) : des nausées (26,1), des vomissements (18,6), une raideur musculaire (10,4), une hypotension artérielle (8,8), une hypertension artérielle (8,8), une bradycardie (6,1) et une sédation (5,3).

Incluant les EI cités ci-dessus, le tableau suivant présente les EI rapportés avec l’utilisation de fentanyl dans des essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance.

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe de système d'organes. La fréquence est définie par la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare < 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles dans les essais cliniques).

Système classe organes	Effets indésirables
	Fréquence
	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100)	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire				Hypersensibilité (tel que choc anaphylactique, réaction anaphylactique, urticaire)
Affections psychiatriques			Euphorie
Affections du système nerveux		Dyskinésie, somnolence, étourdissement	Céphalées	Convulsions, perte de conscience, myoclonies
Affections oculaires		Troubles visuels
Affections cardiaques		Bradycardie, tachycardie, arythmie		Arrêt cardiaque
Affections vasculaires		Hypotension, hypertension, douleur veineuse	Phlébites, fluctuation de la pression artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Laryngospasme, bronchospasme, apnée	Hyperventilation, hoquet	Dépression respiratoire
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Dermatite allergique		Prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Rigidité musculaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			Frissons, hypothermie
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures		Confusion post-opératoire	Complication respiratoire de l’anesthésie, agitation post-opératoire

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Un surdosage en fentanyl se traduit par une exacerbation des signes pharmacologiques. La dépression respiratoire constitue le signe clinique principal et varie, selon la sensibilité individuelle, de la bradypnée à l'apnée.

En cas d'hypoventilation ou d'apnée, assurer une oxygénation et une ventilation assistée ou contrôlée adéquate.

Un antimorphinique (naloxone) doit être utilisé pour contrôler la dépression respiratoire. Par ailleurs, un traitement symptomatique sera mis en œuvre, si nécessaire. La dépression respiratoire pouvant durer plus longtemps que l'effet de l'antimorphinique, il peut être nécessaire de renouveler l'administration de ce dernier.

En cas de dépression respiratoire associée à une rigidité musculaire, l'administration par voie intraveineuse d'un curare dépolarisant peut s'avérer nécessaire pour faciliter la mise en place de la ventilation assistée ou contrôlée.

Le patient doit être placé sous stricte observation médicale. La température corporelle doit être maintenue et l'apport de liquides suffisant. En cas d'hypotension sévère ou persistante, le risque d'hypovolémie doit être pris en compte et contrôlé par l'administration de liquides de remplissage.

Le fentanyl est un morphinomimétique très puissant qui provoque une analgésie chirurgicale environ 50 à 100 fois supérieure à celle de la morphine chez l'homme. Après administration IV, son début d'action intervient en 2 à 3 mn et son effet persiste environ 30 minutes à une posologie de 1 à 2 μg/kg.

Une libération d'histamine cliniquement significative est rare avec le fentanyl.

Tous les effets liés à l'activation des récepteurs morphiniques sont immédiatement et complètement supprimés par l'utilisation d'un agoniste pur (naloxone).

Le fentanyl est compatible avec les agents utilisés habituellement en anesthésie: autres analgésiques, anesthésiques généraux et locaux, neuroleptiques, tranquillisants, curares, ganglioplégiques et substances vasomotrices diverses.

Après administration intraveineuse, les concentrations en fentanyl diminuent rapidement, les demi-vies séquentielles de distribution sont d'environ 1 minute et 18 minutes et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 8 h.

Le volume de distribution dans le compartiment central (Vc) est de 13 l. Le volume total de distribution (Vdss) est de 5,5 l/kg

La liaison aux protéines plasmatiques, aux concentrations thérapeutiques et à pH 7,4 est de 85 % ± 5 %. Elle est sensible à des variations de pH (90 % à pH 7,6).

Dans le sang total, la liaison aux protéines est de 43 %, la fixation aux éléments figurés est d'environ 40 % et la fraction libre de la molécule représente 17 %.

Des remontées des concentrations plasmatiques ont été observées plusieurs heures après l'administration initiale. Elles sont probablement consécutives à une redistribution du fentanyl stocké dans l'important compartiment tissulaire profond, et provoquées par des modifications physiologiques pendant ou après l'anesthésie.

Le fentanyl est rapidement métabolisé, principalement par N-déalkylation oxydative au niveau hépatique. Le fentanyl possède un coefficient d'extraction hépatique élevé (0,7 à 0,8). Sa clairance totale est élevée, environ 10 ml/min/kg.

L'élimination se fait principalement par voie urinaire (environ 80 % en 24 heures) sous forme de métabolites inactifs, 10 % de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée.

Incompatibilité majeure: l'administration intraveineuse de nafcilline sodique suivie rapidement d'une administration d'une association de fentanyl et de dropéridol entraîne la formation d'un précipité blanc.

Du fait d'incompatibilité potentielle susceptible d'entraîner la formation d'un précipité, les mélanges sont à éviter ou sont à valider et à préparer par un personnel hospitalier qualifié au sein de la pharmacie.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).