Résumé des Caractéristiques du Produit

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion

Dexmedetomidine............................................................................................... 100 microgrammes

La concentration finale de la solution après dilution doit être de 4 microgrammes/mL ou de 8 microgrammes/mL.

Excipient à effet notoire : chaque mL de solution contient moins de 1 mmol (environ 3,5 mg) de sodium.

2. Sédation chez l’adulte non intubé avant et / ou pendant des procédures de diagnostic ou chirurgicales nécessitant une sédation, telle qu’une procédure de sédation vigile.

Indication 1. Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l’échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS)). Posologie pour la sédation en ICU.

Médicament réservé à l’usage hospitalier. DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré par des professionnels de santé habilités à prendre en charge des patients en soins intensifs.

Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de dexmedetomidine avec une dose initiale de 0,7 microgrammes/kg/h qui pourra être ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 microgrammes/kg/h pour atteindre le niveau de sédation souhaité, en fonction de la réponse du patient. Une perfusion à dose initiale plus faible pourra être envisagée pour des patients fragiles. La dexmedetomidine a un effet puissant et la vitesse de perfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveau stable de sédation peut ne pas être atteint avant une heure.

La dose maximale de 1,4 microgrammes/kg/h ne doit pas être dépassée. Chez les patients n’atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA, un agent sédatif alternatif doit être utilisé.

L’utilisation d’une dose de charge de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA dans la sédation en USI, n’est pas recommandée et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu’à ce que les effets de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA apparaissent.

Les données d’utilisation de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA sont limitées à 14 jours. L’utilisation de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA sur une période plus longue devra être réévaluée régulièrement.

Indication 2. Sédation chez l’adulte non intubé avant et / ou pendant des procédures de diagnostic ou chirurgicales nécessitant une sédation, telle qu’une procédure de sédation vigile.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré par des professionnels de santé habilités à prendre en charge l’anesthésie des patients en salle d’opération ou au cours de procédures de diagnostic.

Lorsque DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est administré dans le cadre d’une sédation vigile, les patients doivent être surveillés de façon continue par des personnes qui ne sont pas impliquées dans le diagnostic ou l'intervention chirurgicale. Les patients doivent être surveillés de façon continue pour détecter les signes précoces d'hypotension, d'hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d'apnée, de dyspnée et / ou de désaturation en oxygène (voir rubrique 4.8).

De l’oxygène d’appoint doit être disponible immédiatement et administré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être surveillée.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est administré en perfusion sous forme d’une dose de charge suivie d'une dose d’entretien. En fonction de la procédure, une analgésie locale concomitante peut être nécessaire pour obtenir l'effet souhaité. Des analgésiques ou des sédatifs supplémentaires (par exemple, du midazolam, du propofol et des opioïdes) sont recommandés en cas d'interventions douloureuses ou si une sédation profonde est nécessaire.

· Patients adultes : Dose de charge de 1,0 microgramme / kg sur 10 minutes. Pour les procédures moins invasives telles que la chirurgie ophtalmique, une dose de charge de 0,5 microgrammes / kg administrée en 10 minutes peut être adaptée.

· Intubation fibroscopique chez le patient adulte conscient : Dose de charge de 1 microgramme / kg sur 10 minutes.

· Patients de plus de 65 ans : Une diminution de la dose doit être envisagée.

· Patients adultes présentant une insuffisance hépatique : Une diminution de la dose doit être envisagée.

· Patients adultes : La perfusion d'entretien est généralement débutée à 0,6 microgramme / kg / heure et ajustée pour obtenir l'effet souhaité avec des doses allant de 0,2 à 1 microgramme / kg / heure. Le débit de la perfusion d'entretien doit être ajusté pour atteindre le niveau de sédation souhaité.

· Intubation fibroscopique chez le patient adulte conscient : Une perfusion d'entretien de 0,7 microgramme / kg / heure est recommandée jusqu'à la fixation de la sonde endotrachéale.

· Patients de plus de 65 ans : Une diminution de la dose doit être envisagée.

· Patients adultes présentant une insuffisance hépatique : Une diminution de la dose doit être envisagée.

Sujets âgés : Une diminution de la dose doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique : DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est métabolisé au niveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Une dose d’entretien réduite peut être envisagée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La sécurité et l’efficacité de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré uniquement en solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion monitoré. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être administré en bolus (voir rubrique 4.4).

En fonction des indications, DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est destiné à être utilisé dans une unité de soins intensifs, dans une salle d’opération, et au cours de procédures de diagnostic. L’utilisation en dehors de ces environnements n’est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA.

Le délai de récupération rapporté après l'administration de dexmédétomidine était d'environ une heure. Lorsqu'il est utilisé en ambulatoire, en fonction de l'état individuel du patient, une surveillance étroite est au moins nécessaire pendant cette période et doit se poursuivre pendant au moins une heure supplémentaire pour assurer la sécurité du patient.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être administré en bolus. En USI, une dose de charge n’est pas recommandée. Les utilisateurs devront être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l’agitation, en USI, en particulier pendant les premières heures de traitement.

Il a été observé que certains patients recevant de la dexmedetomidine pouvaient être réveillés et alertes lors d’une stimulation. Cet effet seul ne doit être considéré comme une preuve de manque d’efficacité en l’absence d’autres signes cliniques et symptômes.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être utilisé comme agent d’induction pour l’intubation ou comme sédatif lorsqu’un myorelaxant est utilisé.

La dexmedetomidine n’a pas l'action anticonvulsivante de certains sédatifs et ne supprimera donc pas une activité convulsive sous-jacente.

Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée à d’autres substances sédatives ou substances agissants au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs peuvent être observés.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA n'est pas recommandé pour la sédation contrôlée. Les données adéquates ne sont pas disponibles.

Lorsque DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est utilisé en ambulatoire, les effets de la dexmédétomidine, la procédure, les traitements concomitants, l'âge et l'état du patient doivent être pris en compte lorsque les patients sont informés sur :

· Le moment de la reprise des tâches qualifiées ou dangereuses telles que la conduite

· L'utilisation d'autres agents pouvant provoquer une sédation (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool).

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de dexmédétomidine à des patients âgés.

Les patients âgés de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension avec l'administration de dexmédétomidine. Une diminution de la dose doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

La dexmedetomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale mais, à des concentrations plus élevées, elle entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique 5.1). Habituellement, la dexmedetomidine ne provoque pas une sédation profonde et les patients peuvent être aisément réveillés. La dexmedetomidine n'est donc pas adaptée chez les patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue ou ceux présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.

L’administration de la dexmedetomidine doit se faire avec précaution chez les patients présentant des antécédents de bradycardie. Les données concernant les effets de la dexmedetomidine chez les patients présentant une fréquence cardiaque < 60 sont très limitées et des précautions particulières doivent être prises avec ce type de patients. En général, la bradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répond aux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patients en très bonne condition physique et possédant une fréquence cardiaque basse au repos peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants dus aux agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d’arrêt sinusal transitoire ont été rapportés.

Les effets hypotenseurs de la dexmedetomidine peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension pré-existante (en particulier si non répondeurs aux traitements vasopresseurs), une hypovolémie, une hypotension chronique ou une diminution de la réserve fonctionnelle tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave et les sujets âgés, et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir rubrique 4.3). L’hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.

Les patients présentant une dysautonomie (par exemple en raison d’une blessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques plus prononcées au début du traitement par dexmedetomidine et doivent donc être traités avec précaution.

Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l’administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmedetomidine. Une dose de charge en USI n’est pas recommandée. Généralement, le traitement de l’hypertension n’a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.

A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut être accentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ou une pathologie cérébrovasculaire sévère devant être étroitement surveillés. La réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doit être envisagé(e) chez un patient développant des signes d’ischémie myocardique ou cérébrale.

Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance hépatique sévère puisqu’un dosage excessif peut augmenter le risque d'effets indésirables, un état de sédation profonde ou un effet prolongé en raison de la réduction de la clairance de la dexmedetomidine.

L’expérience avec la dexmedetomidine dans les altérations neurologiques sévères telles qu’un traumatisme crânien et après une intervention neurochirurgicale est limitée et elle doit être utilisée avec précaution dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. La dexmedetomidine peut réduire le flux sanguin cérébral et la pression intracrânienne et ceci doit être pris en compte avant de choisir un traitement.

Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions de sevrage lors de l’arrêt brutal du traitement après une utilisation prolongée. Cette possibilité doit être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension rapidement après l’arrêt de la dexmedetomidine.

La sécurité d’emploi de la dexmedetomidine chez les individus présentant des antécédents d’hyperthermie maligne n’est pas connue. Le traitement par DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être arrêté dans l’éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît.

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol (environ 3,5 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’administration de la dexmedetomidine en association avec des anesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes est susceptible d’entraîner une potentialisation des effets, tels que des effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires. Des études spécifiques ont confirmé une potentialisation des effets avec l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la dexmedetomidine et l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam n’a été démontrée. Cependant, compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, lors d’une co-administration avec la dexmedetomidine, une réduction de la posologie de dexmedetomidine ou du traitement concomittant anesthésique, sédatif, hypnotique, ou opioïde peut être nécessaire.

L'inhibition des enzymes du CYP, y compris le CYP2B6, par la dexmedetomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation. L’étude in vitro suggère qu’il existe un potentiel d'interaction in vivo entre la dexmedetomidine et les substrats métabolisés principalement par le CYP2B6.

L'induction par la dexmedetomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue. La signification clinique est inconnue.

La possibilité d’une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardisants doit être prise en compte chez les patients recevant d’autres médicaments entraînant ces effets, comme les bêta-bloquants, bien que les effets cumulatifs observés lors d’une étude d’interaction avec l’esmolol aient été modérés.

Il n’existe aucune donnée adéquate concernant l’utilisation de la dexmedetomidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Des études effectuées chez le rat ont mis en évidence l’excrétion de la dexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par la dexmedetomidine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Lors d’une étude de fertilité chez le rat, la dexmedetomidine n’a pas eu d’effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la dexmedetomidine en USI sont l’hypotension, l’hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patients, respectivement.

L’hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à la dexmedetomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1,7 % et 0,9 % des patients randomisés en Unité de Soins Intensifs (USI).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la dexmedetomidine dans le cadre de la procédure de sédation vigile sont :

· Hypotension (54 % dans le groupe dexmedetomidine contre 30% dans le groupe placebo)

· Dépression respiratoire (37 % dans le groupe dexmedetomidine contre 32 % dans le groupe placebo)

· Bradycardie (14 % dans le groupe dexmédétomidine contre 4% dans le groupe placebo)

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été rassemblés à partir des données issues des essais cliniques en soins intensifs, incluant 3 137 patients randomisés (1 879 traités par dexmedetomidine, 864 par un comparateur, et 394 avec un placebo), et à partir des données des essais cliniques réalisés dans les procédures de sédation incluant 431 patients randomisés (381 traités avec la dexmedetomidine,et 113 avec le placebo).

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyperglycémie, hypoglycémie *	Acidose métabolique, hypoalbuminémie
Affections psychiatriques		Agitation *	Hallucinations *
Affections cardiaques	Bradycardie	Ischémie myocardique ou infarctus du myocarde*, tachycardie	Bloc auriculoventriculaire du premier degré, diminution du débit cardiaque*
Affections vasculaires	Hypotension, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dépression respiratoire		Dyspnée, apnée
Affections gastro-intestinales		Nausées, vomissements, sécheresse buccale	Distension abdominale*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Syndrome de sevrage, hyperthermie*	Inefficacité du médicament, soif*

Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significative doit être prise en charge comme décrit dans la rubrique 4.4.

Chez les sujets relativement sains hors USI traités par la dexmedetomidine, la bradycardie a parfois entraîné un arrêt ou pause sinusale. Les symptômes ont répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels que l’atropine ou le glycopyrrolate. Dans des cas isolés, la bradycardie s’est transformée en périodes d’asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie.

L’hypertension a été associée à l’utilisation d’une dose de charge en USI et cet effet peut être réduit en évitant cette dose de charge ou en réduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.

Une étude a été réalisée chez des enfants > 1 mois, essentiellement en post-opératoire, pour un traitement en USI jusqu’à 24 heures. Un profil de sécurité similaire à celui observé chez l’adulte a été démontré. Les données chez les nouveau-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux doses d’entretien ≤ 0,2 microgramme/kg/h. Un seul cas de bradycardie hypothermique chez un nouveau-né a été décrit dans la littérature.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Plusieurs cas de surdosage à la dexmedetomidine ont été rapportés lors d’études cliniques mais également à partir de données post-commercialisation. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de dexmedetomidine les plus élevées observées ont atteint 60 μg/kg/h pendant 36 minutes et 30 μg/kg/h pendant 15 minutes chez un enfant de 20 mois et chez un adulte, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage dans ces cas ont inclus la bradycardie, l’hypotension, la sédation profonde, la somnolence et l’arrêt cardiaque.

Dans les cas de surdosage accompagnés de symptômes cliniques, la perfusion de dexmedetomidine doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu’ils se manifestent cliniquement (voir rubrique 4.4). A des concentrations élevées, l’hypertension est plus importante que l’hypotension. Lors d’études cliniques, des cas d’arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par l’atropine ou le glycopyrrolate. La réanimation a été nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave entraînant un arrêt cardiaque.

La dexmedetomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 présentant des propriétés pharmacologiques étendues. Les effets sympatholytiques sont dus à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Les effets sédatifs sont liés à une diminution de la stimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dans le tronc cérébral.

La dexmedetomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose ; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants, entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent, entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l’effet bradycardisant est amplifié. La dexmedetomidine n’a relativement pas d’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elle est administrée en monothérapie à des sujets sains.

Les réponses physiologiques médiées par les adrénorécepteurs alpha-2 varient en fonction de l'emplacement. D'un point de vue anesthésique, l'hyperpolarisation neuronale est un élément clé dans le mécanisme d'action des agonistes des récepteurs apha-2-adrénergiques au niveau central et périphérique. En général, l'activation présynaptique de l'adrénorécepteur alpha-2 inhibe la libération de norépinéphrine, stoppant la propagation des signaux de la douleur.

L'activation postsynaptique des adrénorécepteurs alpha-2 au niveau du système nerveux central inhibe l'activité sympathique et peut donc diminuer la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Combinés, ces effets peuvent produire une analgésie, une sédation et une anxiolyse. La dexmedetomidine combine tous ces effets, évitant ainsi certains des effets indésirables des traitements multi-agents. Au moins 3 isorécepteurs alpha-2 différents ont été définis à la fois par des études pharmacologiques (affinité pour différents antagonistes a2) et par des sondes biologiques.

Les effets du récepteur alpha-2-adrénergique sont médiés par l’activation des protéines régulatrices de la guanine (protéines G). Les protéines G activées modulent l'activité cellulaire en signalant un système messager secondaire ou en modulant l'activité du canal ionique. Le messager secondaire, lorsqu'il est activé, conduit à l'inhibition de l'adénylate cyclase, qui, à son tour, entraîne une diminution de la formation d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Des kinases spécifiques dépendantes de l'AMPc modifient l'activité des protéines cibles en contrôlant leur statut de phosphorylation.

La modulation de l'activité des canaux ioniques conduit à une hyperpolarisation de la membrane cellulaire. L'efflux de potassium à travers un canal activé hyperpolarise la membrane excitable et fournit un moyen efficace de supprimer le déclenchement neuronal. La stimulation de l'adrénorécepteur alpha-2 supprime également l'entrée du calcium au niveau de la terminaison nerveuse, ce qui peut être responsable de son effet inhibiteur sur la sécrétion des neurotransmetteurs. Du point de vue de l'anesthésiste, l'hyperpolarisation neuronale est un élément clé du mécanisme d'action des agonistes alpha-2-adrénergiques

En général, l'activation présynaptique de l'adrénorécepteur alpha-2 inhibe la libération de norépinéphrine, stoppant la propagation des signaux de la douleur. L'activation postsynaptique des adrénorécepteurs alpha-2 au niveau du système nerveux central inhibe l'activité sympathique et peut donc diminuer la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Combinés, ces effets peuvent produire une analgésie, une sédation et une anxiolyse. La dexmedetomidine combine tous ces effets, évitant ainsi certains des effets indésirables des traitements multi-agents.

La dexmédétomidine est un agoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques dont la sélectivité pour les récepteurs alpha2-adrénergiques dépend de la dose.

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en USI chez une population en postopératoire préalablement intubée et sédatée avec le midazolam ou le propofol, la dexmedetomidine a réduit significativement le besoin de recourir à un sédatif d’urgence (midazolam ou propofol) ou à des opioïdes pour une sédation jusqu’à 24 heures. La plupart des patients sous dexmedetomidine n’ont pas eu le besoin de recourir à des traitements sédatifs complémentaires. Les patients ont pu être extubés avec succès sans arrêter la perfusion de dexmedetomidine.

La dexmedetomidine était similaire au midazolam (Rapport : 1,07 ; IC à 95 % : 0.971, 1,176) et au propofol (Rapport : 1,00 ; IC à 95 % : 0,922, 1,075) sur le temps nécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis dans une population médicalisée, nécessitant une sédation prolongée légère à modérée (RASS de 0 à -3) dans une USI jusqu’à 14 jours, a réduit la durée de ventilation assistée comparée au midazolam et a réduit la durée d’extubation comparé au midazolam et au propofol. En comparaison au midazolam et au propofol, les patients étaient plus facilement stimulés, plus coopérants et plus capables de communiquer, qu’ils aient des douleurs ou non. Les patients traités par dexmedetomidine ont présenté une hypotension et une bradycardie de façon plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que les patients recevant le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie mais une fréquence similaire d’hypotension chez les patients traités par le propofol. Les délires mesurés selon la Méthode d'évaluation de la confusion en unité de soins intensifs (CAM-ICU) étaient moindres dans une étude comparant le midazolam et les effets indésirables liés aux délires étaient moins fréquents chez les patients traités par dexmedetomidine comparé au propofol. Les patients sortis d’étude en raison d’une sédation insuffisante ont été passés soit au propofol soit au midazolam. Le risque de sédation insuffisante était accru chez les patients qui étaient difficiles à sédater avec les traitements habituels, juste avant le changement de traitement.

Des preuves de l'efficacité pédiatrique ont été observées dans une étude contrôlée réalisée en USI, dans une population en grande partie post-opératoire âgée de 1 mois à 17 ans. Environ 50% des patients traités par dexmédétomidine n'ont pas eu recours à l’ajout de midazolam pendant une période de traitement médiane de 20,3 heures, ne dépassant pas 24 heures.

Il n’existe pas de données disponibles pour une sédation au-delà de 24 heures. Les données chez les nouveau-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux faibles doses (≤ 0,2 microgramme/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4). Les nouveau-nés peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants de la dexmedetomidine en présence d’hypothermie et de pathologies liées au débit cardiaque.

Dans une étude contrôlée en double aveugle avec comparateur en USI, l’incidence de la suppression de cortisol chez les patients traités avec la dexmedetomidine (n = 778) était de 0,5 % comparé à 0 % chez les patients traités soit avec le midazolam (n = 338) soit avec le propofol (n = 275). L’effet observé a été léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.

La sécurité et l'efficacité de la dexmédétomidine dans le cadre de la sédation des patients non intubés avant et / ou pendant les procédures chirurgicales et diagnostiques ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo.

· La première étude a évalué les propriétés sédatives de la dexmédétomidine chez des patients ayant subi des procédures chirurgicales variées sous anesthésie, en comparant le pourcentage de patients n'ayant pas eu besoin d’un recours au midazolam pour atteindre un niveau de sédation défini, en utilisant la méthode d’évaluation selon l’échelle normalisée d’observation de la vigilance / sédation (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale - MOAA).

Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose de charge de dexmédétomidine de 1 μg/ kg (n = 129), ou de 0,5 μg / kg (n = 134) ou un placebo (solution saline) (n = 63) administrée en 10 minutes, suivie d’une dose d'entretien démarrée à 0,6 μg / kg / h. La perfusion d'entretien pouvait être ajustée de 0,2 μg / kg / h à 1 μg / kg / h pour obtenir le score de sédation ciblé (score MOAA ≤4). Les patients ont été autorisés à recourir au midazolam en tant que médicament de secours si besoin pour atteindre et / ou maintenir un score MOAA ≤4. Après avoir atteint le niveau de sédation désiré, un bloc anesthésique local ou régional a été réalisé. Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les groupes dexmédétomidine et placebo.

Les résultats d'efficacité ont montré que la dexmédétomidine était plus efficace que le placebo lorsqu'elle était utilisée dans la sédation des patients non intubés. 54% des patients recevant 1 μg / kg de dexmédétomidine et 40% des patients recevant 0,5 μg / kg de dexmédétomidine n'ont pas eu besoin d’avoir recours au midazoloam contre 3% des patients recevant le placebo.

· La deuxième étude a évalué la dexmédétomidine chez des patients subissant une intubation fibroscopique vigile avant une intervention chirurgicale ou diagnostique.

Les propriétés sédatives de la dexmédétomidine ont été évaluées en comparant le pourcentage de patients ayant besoin d’avoir recours au midazolam pour atteindre ou maintenir un niveau de sédation spécifié en utilisant l’échelle du score de Ramsay (ce score devait être ≥ 2). Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose de charge de dexmédétomidine de 1 μg / kg (n = 55) ou un placebo (solution saline) (n = 50) administrée en 10 minutes et suivie d'une dose d'entretien fixe de 0,7 μg / kg / h. Après avoir atteint le niveau de sédation désiré, une topicalisation des voies aériennes supérieures a été réalisée. Les patients pouvaient recevoir du midazolam en tant que médicament de secours si nécessaire pour atteindre et / ou maintenir une sédation ≥ 2 sur l’échelle de sédation de Ramsay. Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les groupes dexmédétomidine et placebo.

Les résultats d'efficacité ont montré que la dexmédétomidine était plus efficace que le placebo lorsqu'elle était utilisée pour la sédation des patients non intubés. 53% des patients recevant 1 μg/ kg de dexmédétomidine n'ont pas eu recours au midazoloam contre 14% des patients recevant le placebo.

La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (_t1/2α) à environ 6 minutes. L’estimation moyenne de la demi-vie d’élimination terminale (t_1/2) est d’environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) et l’estimation moyenne du volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ 1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à 51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de 69 kg. La pharmacocinétique plasmatique de la dexmedetomidine est similaire parmi la population en USI à la suite d’une perfusion > 24 h. Les paramètres pharmacocinétiques estimés sont : t_1/2 d’environ 1,5 heure, Vss d’environ 93 litres et Cl d’environ 43 l/h. La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0,2 à 1, μg/kg/h et il n’y a pas d’accumulation pour un traitement allant jusqu’à 14 jours. La dexmedetomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0,85 à 85 ng/mL. La dexmedetomidine se lie à la fois à l’albumine sérique humaine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmedetomidine dans le plasma à l’albumine sérique.

La dexmedetomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques : N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-méthyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmedetomidine. Le cytochrome P-450 catalyse la formation de deux métabolites circulants mineurs, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine produit par l’hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmedetomidine et H-3 produit par l’oxydation au niveau du noyau imidazole. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.

Suivant l’administration IV de dexmedetomidine marquée par un agent radioactif, environ 95 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4 % dans les fèces après neuf jours. La majorité des métabolites urinaires sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34 % de la dose et N-méthyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide représente 14,51 % de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmedetomidine sont l’acide carboxylique, la 3-hydroxyméthyl-dexmedetomidine et l’O-glucuronide représentant chacun environ 1,11 à 7,66 % de la dose. Moins de 1 % de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28 % des métabolites urinaires sont des métabolites mineurs non identifiés.

Aucune différence pharmacocinétique majeure n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge.

La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmedetomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmedetomidine non liée dans le plasma allait de 8,5 % chez les sujets sains à 17,9 % chez les sujets insuffisants hépatiques. Les sujets présentant des niveaux d’atteinte hépatique différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmedetomidine et une prolongation de la t_1/2d’élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne plasmatique de la dexmedetomidine non liée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59 %, 51 % et 32 % respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t_1/2moyenne des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9, 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmedetomidine soit administrée jusqu’à l’obtention d’un effet, il peut être nécessaire d’envisager une diminution de la dose initiale ou d’entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l’atteinte et de la réponse.

La pharmacocinétique de la dexmedetomidine chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n’est pas altérée par rapport aux sujets sains.

Les données chez l’enfant, des nouveau-nés (28 – 44 semaines de gestation) jusqu’aux enfants âgés de 17 ans, sont limitées. La demi-vie de la dexmedetomidine chez les enfants (de 1 mois à 17 ans) semble similaire à celle observée chez les adultes ; mais chez les nouveau-nés (en dessous de 1 mois) celle-ci semble plus élevée. Dans les groupes d’âge de 1 mois à 6 ans, la clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel semble être plus élevée, mais décroît chez les enfants plus âgés. La clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel chez les nouveau-nés (en dessous de 1 mois) est inférieure (0,9 l/h/kg) à celle observée chez les enfants plus âgés du fait de l’immaturité. Les données disponibles sont résumées dans le tableau suivant :

		Moyenne (IC à 95%)
Age	N	Cl (l/h/kg)	t_1/2 (h)
Moins de 1 mois	28	0,93 (0,76, 1,14)	4,47 (3,81, 5,25)
De 1 à < 6 mois	14	1,21 (0,99, 1,48)	2,05 (1,59, 2,65)
De 6 à < 12 mois	15	1,11 (0,94, 1,31)	2,01 (1,81, 2,22)
De 12 à < 24 mois	13	1,06 (0,87, 1,29)	1,97 (1,62, 2,39)
De 2 à < 6 ans	26	1,11 (1,00, 1,23)	1,75 (1,57, 1,96)
De 6 à < 17 ans	28	0,80 (0,69, 0,92)	2,03 (1,78, 2,31)

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet de la dexmedetomidine sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l’étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 μg/kg/jour, a produit des expositions comparables aux niveaux d’exposition observés en clinique. Chez le rat, l’administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 μg/kg/jour, a provoqué une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été également remarquée lors des études de fertilité chez le rat à des doses de 18 μg/kg/jour et était accompagnée d’un retard d’ossification à la dose de 54 μg/kg/jour. Le niveau d’exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d’exposition en clinique.

Des études de compatibilité ont montré un potentiel d’adsorption de la dexmedetomidine à certains types de caoutchouc naturel. Compte-tenu du fait que la dexmedetomidine est dosée pour obtenir son effet, il est conseillé d’utiliser des composants avec des joints synthétiques ou de caoutchouc naturel recouvert.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur, et ne doivent normalement pas être supérieures à 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacons de 2, 5 ou 10 mL en verre transparent de type I (avec des volumes de remplissage de 1, 4 et 10 mL) munis d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle avec un revêtement en fluoropolymère.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion, peut être dilué dans une solution pour injection de glucose à 50 mg/mL (5 %), de Ringer, de mannitol ou de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour atteindre la concentration requise de 4 microgrammes/ml ou 8 microgrammes/mL avant administration. Voir le tableau ci-dessous pour connaître les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.

Volume de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion	Volume de diluant	Volume total de la perfusion
2 mL	48 mL	50 mL
4 mL	96 mL	100 mL
10 mL	240 mL	250 mL
20 mL	480 mL	500 mL

Volume de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion	Volume de diluant	Volume total de la perfusion
4 mL	46 mL	50 mL
8 mL	92 mL	100 mL
20 mL	230 mL	250 mL
40 mL	460 mL	500 mL

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être inspecté visuellement pour détecter d’éventuelles particules et décoloration avant administration.

Il a été démontré que DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA était compatible avec l’administration concomitante des liquides intraveineux et médicaments suivants :

Ringer Lactate, solution de glucose à 5 %, solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), mannitol 200 mg/mL (20 %), thiopental sodique, étomidate, bromure de vécuronium, bromure de pancuronium, succinylcholine, bésilate d’atracurium, chlorure de mivacurium, bromure de rocuronium, bromure de glycopyrronium, chlorhydrate de phényléphrine, sulfate d’atropine, dopamine, noradrénaline, dobutamine, midazolam, sulfate de morphine, citrate de fentanyl, et un substitut de plasma.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 550 572 6 0 : Flacons de 2 mL en verre (avec un volume de remplissage de 1 mL) - boîte de 5.

· 34009 550 572 8 4 : Flacons de 5 mL en verre (avec un volume de remplissage de 4 mL) - boîte de 4.

· 34009 550 572 9 1 : Flacons de 5 mL en verre (avec un volume de remplissage de 4 mL) - boîte de 5.

· 34009 550 573 0 7 : Flacons de 10 mL en verre (avec un volume de remplissage de 10 mL) - boîte de 4.

· 34009 550 573 1 4 : Flacons de 10 mL en verre (avec un volume de remplissage de 10 mL) - boîte de 5.