Résumé des Caractéristiques du Produit

1 ml de solution pour perfusion contient 10 mg d'amikacine sous forme de sulfate d'amikacine.

Un flacon de 100 ml contient 1000 mg d'amikacine (sous forme de sulfate d’amikacine)

Excipient à effet notoire: 100 ml de solution contiennent 15 mmol (354 mg) de sodium.

· Infections respiratoires basses nosocomiales, y compris les pneumonies sévères.

· Infections de la peau et des tissus mous, y compris les infections liées aux brûlures.

AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion peut également être utilisée dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou soupçonnée d'être associée, à l'une des infections précitées.

AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion est généralement utilisée en association avec d'autres antibiotiques appropriés afin de couvrir le spectre bactérien rencontré dans l'infection concernée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

L’état de la fonction rénale est estimé en mesurant la concentration sérique de créatinine ou la clairance de la créatinine endogène. L’utilisation de l’azote uréique sanguin est beaucoup moins fiable. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée au cours du traitement.

Dès que cela est possible, les concentrations sériques d’amikacine doivent être mesurées pour assurer des taux corrects mais non excessifs. Il est préférable de mesurer, par intermittence au cours du traitement, à la fois les concentrations sériques maximales et les concentrations sériques minimales.

Les concentrations maximales (30 à 90 minutes après injection) supérieures à 35 microgramme/ml et les concentrations minimales (juste avant la prochaine dose) supérieures à 10 microgramme/ml doivent être évitées.

La dose doit être ajustée conformément aux indications. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, une dose quotidienne peut être administrée ; les concentrations maximales peuvent dans ces cas-là dépasser les 35 microgrammes/ml.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le suivi des concentrations plasmatiques est fortement recommandé.

Patients dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min)

La dose intraveineuse recommandée pour les adultes et adolescents dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min) est de 15 mg/kg de poids corporel/jour. Elle peut être administrée en une seule dose ou divisée en 2 doses égales, à savoir 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures.

La dose quotidienne totale ne peut pas dépasser 1,5 g. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée deux fois par jour car les données étayant l'administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.

La dose intraveineuse (perfusion intraveineuse lente) recommandée chez les enfants ayant une fonction rénale normale est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel parjour. Elle peut être administrée en une dose de 15 à 20 mg/kg de poids corporel une fois par jour ou en doses de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée en deux fois par jour car les données étayant l'administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.

Une dose de charge initiale de 10 mg/kg de poids corporel suivie de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les prématurés, la dose recommandée est de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

L'usage d'une pompe à perfusion garantit un dosage précis d'AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion.

Cette solution est une formulation prête à l'emploi qui ne doit pas être diluée avant l'administration et est destinée à un usage unique.

Pour éviter un surdosage, plus particulièrement chez l'enfant, le dosage le plus approprié devra être choisi.

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 15-20 mg/kg de poids corporel/jour, quel que soitla voie d’administration.

Etant donné la nécessité d'ajustements de la dose, l'administration d'amikacine en une seule dose quotidienne n'est pas recommandée chez les patients qui présentent une immunité affaiblie, une insuffisance rénale, une mucoviscidose, une ascite ou des brûlures étendues (plus de 20 % de la peau), chez les patients âgés et en cas de grossesse.

La durée totale du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours, selon la gravité de l'infection. En cas d'infection sévère et compliquée, lorsque le traitement par amikacine excède 10 jours, la pertinence du traitement par amikacine doit être réévaluée car la poursuite éventuelle du traitement nécessitera la surveillance du taux sérique d'amikacine ainsi que des fonctions rénale, auditive et vestibulaire.

Les patients atteints d'infections dues à des germes sensibles doivent répondre au traitement dans un délai de 24 à 48 heures si la posologie recommandée est respectée. En l'absence de réponse clinique en trois à cinq jours, le traitement doit être arrêté et un nouvel antibiogramme doit être réalisé afin de vérifier la sensibilité du germe à l’antibiotique. Le manque de réponse au traitement peut être dû à la résistance de l’organisme ou à la présence de cavités septiques nécessitant un drainage chirurgical.

Remarque : l'administration de la dose quotidienne d'amikacine en une seule fois n'est pas recommandée chez les patients qui présentent des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) car ces patients seront ainsi exposés continuellement à des concentrations minimales élevées. Voir ci-après les ajustements de dose chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale et recevant le dosage quotidien classique de deux ou trois doses, les concentrations sériques d’amikacine doivent être contrôlées quand cela est possible par des procédures de tests adaptées. Les doses doivent être adaptées chez les patients présentant une insuffisance rénale, soit en allongeant les intervalles entre des doses normales, soit en réduisant les doses administrées à intervalles fixes, afin d’éviter une accumulation d’amikacine.

Les deux méthodes se basent sur les valeurs de clairance de la créatinine ou de créatinine sérique du patient car il a été démontré que ces valeurs sont corrélées à la demi-vie des aminoglycosides chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Ces schémas posologiques doivent être utilisés conjointement à des examens cliniques et biologiques minutieux du patient et doivent être modifiées si nécessaire, notamment lorsque le patient est sous dialyse.

Si le taux de clairance de la créatinine n’est pas disponible et que l’état du patient est stable, l’intervalle, en heures, entre deux doses uniques normales (c’est-à-dire qui seraient administrées à un patient dont la fonction rénale est normale, deux fois par jour, à raison de 7,5 mg/kg de poids corporel) se calcule en multipliant par 9 le taux de créatinine sérique. Par exemple, si la concentration en créatinine est de 2 mg/100 ml, la dose unique individuelle recommandée (7,5 mg/kg de poids corporel) doit être administrée toutes les 2 x 9 = 18 heures.

Si les déterminations par tests sanguins ne sont pas possibles, et que l’état du patient est stable, les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine sont les indicateurs les plus facilement disponibles permettant de définir le degré d’insuffisance rénale à utiliser pour déterminer le dosage.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et dont la clairance de la créatinine est connue, la dose de charge d’amikacine est de 7,5 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien administrée toutes les 12 heures doit être réduite en fonction de la baisse du taux de clairance de la créatinine du patient et est calculée à l’aide de la formule suivante :

Dose d’amikacine réduite = x dose de charge d’amikacine calculée [mg] Clairance de la créatinine_normale [ml/min]

Ces schémas posologiques ne sont pas des recommandations strictes mais fournissent un guide des doses lorsque le dosage du taux sérique d’amikacine n’est pas possible.

Une autre méthode permettant de déterminer la réduction de la dose avec des intervalles de douze heures (pour les patients dont les valeurs de créatinine sérique stables sont connues) est de diviser la dose généralement recommandée par la créatinine sérique du patient.

L’hémodialyse purifie aisément le sang de l’amikacine qu’il contient ; plus de 90 % de la dose étant éliminés en l’espace de 4 heures. Chez les patients anuriques, une dose initiale normale devra être administrée (7,5 mg/kg). Les doses suivantes, administrées après l’hémodialyse, seront comprises entre 2,5 et 3,75 mg/kg. La surveillance des concentrations sériques est essentielle.

Patients sous dialyse péritonéale : Ce type de dialyse est beaucoup moins efficace, seuls 30 % d’une dose donnée pouvant être extraits en 12 heures.

Administration quotidienne unique : Dans les situations cliniques où le volume de distribution est augmenté, la première dose, la dose de charge, sera comprise entre 20 et 30 mg/kg et devra ensuite être ajustée en fonction de la Cmax.

Ils peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus faibles que les jeunes adultes afin d'obtenir une concentration thérapeutique dans le plasma.

L'amikacine se diffuse mal dans les tissus adipeux. La dose appropriée peut être calculée en se basant sur le poids corporel idéal estimé du patient et en ajoutant 40 % de l'excédent afin de déterminer la dose en mg/kg. La dose maximale de 1,5 g par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients obèses, il est recommandé de calculer la dose sur la base de la masse sèche. Formule pour le calcul du poids à prendre en compte pour déterminer la posologie chez les patients obèses (P1) :

Des doses plus élevées doivent être administrées afin d'obtenir une concentration sérique adéquate, compte tenu de la distribution relativement plus importante dans le compartiment liquidien extracellulaire.

La durée de perfusion idéale chez l’adulte est de 30 minutes mais peut être allongée jusqu’à 60 minutes. Chez les patients pédiatriques, la solution doit normalement être administrée sur une durée de 30 à 60 minutes. Chez les nourrissons, le contenu du flacon sera administré en 1 à 2 heures.

Des antécédents d’hypersensibilité ou de réactions toxiques sévères aux aminoglycosides peuvent contre-indiquer l’utilisation de tout aminoglycoside en raison des allergies croisées connues aux médicaments de cette classe.

· de troubles neuromusculaires (par ex : myasthénie grave, parkinson, car la faiblesse musculaire peut être aggravée en raison du potentiel effet curarisant des aminoglycosides sur la jonction neuromusculaire),

· chez les patients traités par un autre aminoglycoside juste avant l'amikacine.

Les patients traités par aminoglycosides par voie parentérale doivent être placés sous observation clinique constante en raison de l’ototoxicité et de la néphrotoxicité associées à leur utilisation.

Les effets toxiques des aminoglycosides, y compris l'amikacine, sont plus fréquents chez les patients insuffisants rénaux, si les doses administrées sont supérieures aux doses recommandées et si la durée de traitement recommandée est dépassée.

La sécurité du traitement pendant une période de plus de 14 jours n'a pas été établie. Un âge avancé et une déshydratation accroissent également le risque de toxicité des aminoglycosides.

La neurotoxicité, qui se présente sous la forme d’une ototoxicité vestibulaire et/ou bilatérale, peut survenir chez les patients traités par aminoglycosides. Le risque d’ototoxicité induite par les aminoglycosides est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux ou chez ceux dont le traitement est prolongé au-delà de 5 à 7 jours, même les patients sains. Une perte significative de la détection des hautes fréquences est généralement le premier signe d’ototoxicité et ne peut être détectée que par un audiogramme. Les patients peuvent souffrir de vertiges, signe d’une atteinte vestibulaire. Engourdissements, picotements, contractions musculaires et convulsions sont d’autres manifestations de la neurotoxicité. Les patients développant des troubles cochléaires ou vestibulaires peuvent ne présenter aucun symptôme au cours du traitement les prévenant du développement d’une toxicité du huitième nerf et d’une surdité bilatérale partielle ou totale irréversible, ou de vertiges handicapants susceptibles de survenir à l’arrêt du traitement. Voir également rubrique 4.8. L’ototoxicité induite par les aminoglycosides est généralement irréversible.

Un blocage neuromusculaire et une paralysie respiratoire ont été rapportés à la suite d’une injection parentérale, d’une instillation topique (dans le cas d’une irrigation orthopédique et abdominale ou dans le traitement local de l’empyème) et à la suite de l’utilisation d’aminoglycosides par voie orale. La possibilité de paralysie respiratoire doit être prise en compte en cas d’administration d’aminoglycosides, quel que soit la voie d’administration, surtout chez les patients recevant simultanément un traitement médicamenteux exerçant des blocages neuromusculaires. Voir également rubrique 4.5.

En cas de blocage neuromusculaire, les sels calciques peuvent permettre de supprimer la paralysie respiratoire mais une assistance respiratoire artificielle peut s’avérer nécessaire. Un blocage neuromusculaire et une paralysie musculaire ont été observés chez les animaux ayant reçu des doses élevées d’amikacine.

Les aminoglycosides sont potentiellement néphrotoxiques. La toxicité rénale est indépendante du plasma prélevé lors du pic (Cmax). Le risque de néphrotoxicité est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux et chez ceux recevant des doses élevées ou dont le traitement est prolongé.

Les patients doivent être bien hydratés pendant le traitement et la fonction rénale doit être évaluée à l’aide des méthodes traditionnelles avant de débuter le traitement. Elle doit également être vérifiée quotidiennement pendant le traitement. Voir rubrique 4.2.

Les doses quotidiennes doivent être réduites et/ou l’intervalle entre les doses doit être allongé en cas de signes de troubles rénaux tels que: cylindrurie, présence de leucocytes ou d’érythrocytes, albuminurie, diminution de la clairance de la créatinine, diminution de la gravité spécifique de l’urine, hyperazotémie, augmentation de l’azote uréique sanguin, élévation de la créatinine sérique et oligurie. Le traitement doit être interrompu si l’azotémie augmente ou si le volume des urines diminue progressivement.

La fonction rénale et celle du huitième nerf crânien doivent être soigneusement contrôlées, notamment chez les patients atteints d’insuffisance rénale suspectée ou confirmée au début du traitement mais également chez ceux dont la fonction rénale est normale initialement mais qui présentent des signes d’insuffisance rénale au cours du traitement. Les concentrations sériques d’amikacine doivent être contrôlées quand cela est possible pour assurer des taux adéquats et éviter d’atteindre des taux potentiellement toxiques. Les urines doivent être examinées en vue de déceler une diminution de la gravité spécifique de l’urine, une augmentation de l’excrétion protéique, et la présence de cellules ou de cylindres urinaires. L’azote uréique sanguin, la créatinine sérique et la clairance de la créatinine doivent être régulièrement mesurés. Si possible, des audiogrammes en série doivent être effectués chez les patients suffisamment âgés pour être testés, particulièrement chez les patients à haut risque. La preuve d’une ototoxicité (étourdissements, vertiges, acouphènes, grondements dans les oreilles et perte d’audition) ou de néphrotoxicité nécessite l’arrêt du médicament ou un ajustement de la dose. Voir rubrique 4.8.

Le traitement par amikacine doit être arrêté si des acouphènes ou une perte d’audition subjective apparaissent ou si les audiogrammes de suivi montrent une perte significative de la détection des hautes fréquences.

Comme avec d’autres antibiotiques, le recours à l’amikacine peut entraîner la surcroissance d’organismes résistants. Si cela se produit, un traitement approprié devra être initié. Appliqués localement dans le cadre d’une procédure chirurgicale, les aminoglycosides sont absorbés rapidement et presque complètement (sauf par la vessie). Des cas de surdité irréversible, d’insuffisance rénale et de décès ont été signalés à la suite d’un blocage neuromusculaire lié à l’irrigation du champ opératoire avec des préparations à base d’aminoglycosides (quelle que soit la surface).

Un infarctus maculaire entraînant parfois une perte irréversible de la vision a été rapporté à la suite de l’administration intravitréenne (injection dans l’œil) d’amikacine.

Les patients âgés peuvent souffrir d’insuffisance rénale susceptible de passer inaperçue lors des tests de dépistage traditionnels comme l’azote uréique sanguin ou la créatinine sérique. Une détermination de la clairance de la créatinine peut s’avérer plus utile. Le contrôle de la fonction rénale chez les patients âgés au cours du traitement par aminoglycosides est particulièrement important.

Les aminoglycosides doivent être utilisés avec prudence chez les prématurés et les nouveau-nés, en raison de l'immaturité rénale de ces patients qui allonge la demi-vie sérique de ces médicaments.

Ces médicaments contiennent 15 mmol (soit 354 mg) de sodium pour 100 ml de solution. Cet élément doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Les tests de la créatinine sérique peuvent donner des valeurs faussement élevées quand les céphalosporines sont administrées de façon concomitante. L’inactivation mutuelle de l’amikacine et des bêta-lactamines peut se poursuivre dans les échantillons (par ex : sérum, liquide céphalo-rachidien, etc.) prélevés en vue de tester les aminoglycosides, aboutissant ainsi à des résultats incorrects. Les échantillons doivent donc être soit immédiatement analysés après prélèvement, soit réfrigérés ou encore l’antibiotique bêta-lactamine doit être inactivé par l’ajout de bêta-lactamase. L’inactivation de l’aminoglycoside n’est cliniquement pertinente que chez les patients atteints d’une insuffisance rénale aiguë.

Une réduction de l’activité sérique peut survenir lorsque des médicaments de la famille des aminoglycosides ou de la pénicilline sont administrés simultanément à l’amikacine in vivo par des voies d’administration séparées.

L'administration concomitante ou subséquente et l'administration systémique ou locale d'autres substances ototoxiques ou néphrotoxiques doivent être évitées en raison des effets additionnels possibles.

La toxicité de l'amikacine peut être augmentée par les substances neurotoxiques et/ou ototoxiques et/ou néphrotoxiques suivantes :

· Autres aminoglycosides par voie parentérale (par ex : la kanamycine, la paromomycine)

· Autres produits chimiothérapeutiques anti-infectieux, comme la bacitracine, amphotéricine B, céphalosporines (céphaloridine), vancomycine, polymyxines (polymyxine B, colistine), viomycine

· Cytostatiques à base de platine: carboplatine (à haute dose), cisplatine, oxaliplatine (particulièrement en cas d'insuffisance rénale préexistante)

· Diurétiques à action rapide, comme le furosémide ou acide éthacrynique. (ototoxicité intrinsèque potentielle, toxicité additionnelle des aminoglycosides peut être obtenue à cause de l’effet de déshydratation des diurétiques et une élévation de la concentration des aminoglycosides dans le sérum et les tissus).

· Les aminoglycosides peuvent accroître les effets néfastes du méthoxyflurane sur les reins. En cas d'usage simultané, des neuropathies extrêmement sévères sont possibles.

Lorsque l’amikacine est associée à un agent potentiellement néphrotoxique ou ototoxique, les fonctions auditive et rénale doivent être surveillées de très près. En cas d’utilisation concomitante avec un diurétique à action rapide, l’hydratation du patient doit être contrôlée.

En cas de traitement concomitant par amikacine et un myorelaxant (par ex : succinylcholine, décaméthonium, atracurium, rocuronium, vencuronium), de grandes quantités de sang citraté ou un anesthésique, il faut s’attendre à ce que le blocage musculaire induit par ces produits soit accru et entraîne éventuellement une paralysie respiratoire. En cas de chirurgie, l'anesthésiste doit être informé de l'administration de ce médicament au patient. Une injection de sels de calcium peut faire disparaître le blocage neuromusculaire dû aux aminoglycosides (voir rubrique 4.9).

Chez les nouveau-nés, l'indométacine peut accroître la concentration d'amikacine dans le plasma.

Le risque d’hypocalcémie est accru quand les aminoglycosides sont administrés avec des bisphosphonates.

Les données disponibles concernant l'emploi d'aminoglycosides chez les femmes enceintes sont limitées. Les aminoglycosides peuvent être nocifs pour le fœtus. Ils traversent la barrière placentaire et des cas de surdité congénitale bilatérale totale irréversible ont été signalés chez des enfants dont les mères ont reçu de la streptomycine durant leur grossesse. Bien qu'aucun effet indésirable sur le fœtus ou le nouveau-né n'ait été signalé chez des femmes enceintes traitées au moyen d'autres aminoglycosides, il existe une nocivité potentielle. Si l'amikacine est utilisée durant la grossesse ou si la patiente entame une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion ne doit pas être administrée pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente ne requière un traitement par amikacine. Si le traitement est jugé nécessaire, il doit avoir lieu sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Aucune donnée n'est disponible sur l'éventuelle excrétion de l'amikacine ou ses métabolites dans le lait humain. La décision d'interrompre l'allaitement, d'interrompre ou ne pas entamer l'administration d'AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml, solution pour perfusion doit être prise en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

Des études de toxicité reproductive chez la souris et le rat n'ont montré aucun effet sur la fécondité.

En cas d'administration à des patients non hospitalisés, la prudence s'impose lors de la conduite et de l'utilisation de machines, compte tenu des effets indésirables possibles tels que des troubles de l'équilibre (voir rubrique 4.8), pouvant altérer l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Tous les aminoglycosides peuvent potentiellement induire une ototoxicité, une néphrotoxicité et un blocage neuromusculaire. Ces toxicités surviennent plus souvent chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients traités par d’autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques, et chez les patients traités sur de longues périodes et/ou avec des doses supérieures aux recommandations (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables considérés comme pouvant au moins être liés au traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence.

^bL’amikacine n’est pas formulée pour un usage intravitréen. Une cécité et un infarctus rétinien ont été rapportés à la suite d’administrations intravitréennes (injection dans l’œil) d’amikacine.

Les modifications de la fonction rénale sont généralement réversibles à l’arrêt du médicament. Les effets toxiques sur le huitième nerf crânien peuvent entraîner une perte d’audition, une perte d’équilibre, ou les deux. L’amikacine touche principalement la fonction auditive. Les dommages cochléaires comprennent la perte significative de la détection des hautes fréquences et surviennent généralement avant que la perte d’audition clinique ne puisse être détectée par les tests audiométriques (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Un surdosage peut entraîner une néphrotoxicité, une ototoxicité ou un effet curarisant (blocage musculaire).

En cas de surdosage ou de réaction toxique, la perfusion d'amikacine doit être interrompue et une diurèse forcée peut être appliquée afin d'accélérer l'élimination de l'amikacine du sang.

L’hémofiltration artérioveineuse continue peut également favoriser l’élimination de l’amikacine qui s’est accumulée dans le sang.

Chez le nouveau-né, une exsanguino-transfusion peut être envisagée, cependant le conseil d'un expert peut être demandé avant qu'une telle mesure soit mise en œuvre.

Un blocage neuromusculaire avec arrêt respiratoire nécessite un traitement approprié, comprenant l’application de calcium ionisé (par ex : gluconate ou lactobionate en solution à 10 ou 20 %). En cas de paralysie respiratoire, une ventilation artificielle peut être nécessaire.

L’amikacine est un antibiotique aminoglycoside semi-synthétique dérivé de la kanamycine. Elle est obtenue par acylation avec un acide amino-hydroxybutyrique au niveau du groupe aminé C-1 de la fraction 2-déoxystreptamine.

L’amikacine agit en inhibant la synthèse des protéines au niveau du ribosome bactérien grâce à une interaction avec l’ARN ribosomique, laquelle entraîne une inhibition de la traduction chez les micro-organismes sensibles. Il en résulte une action bactéricide.

Le principal paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique permettant de prédire l’effet bactéricide de l’amikacine est le rapport de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’agent pathogène concerné. Un ratio Cmax/CMI de 8:1 ou 10:1 est considéré comme permettant l’élimination efficace des bactéries et la prévention d’une nouvelle prolifération bactérienne.

L’amikacine a démontré un effet post-antibiotique in vitro et in vivo. L’effet post-antibiotique permet d’allonger l’intervalle de dosage sans perte d’efficacité contre la plupart des bacilles Gram-négatifs.

Inactivation enzymatique : la modification enzymatique des molécules de l’aminoglycoside est le mécanisme de résistance le plus courant. Elle est médiée par des acétyltransférases, des phosphotransférases ou des nucléotidyltransférases, qui sont généralement codés par des plasmides. L’amikacine a démontré une efficacité contre de nombreuses souches résistantes aux aminoglycosides, en raison de sa capacité à résister à une dégradation par des enzymes qui inactivent les aminoglycosides.

Pénétration réduite et efflux actif : ces mécanismes de résistance sont observés chez Pseudomonas aeruginosa. Des données récentes indiquent l’émergence de mécanismes de résistance similaires chez Acinetobacter spp.

Altération de la structure cible : occasionnellement, des modifications à l’intérieur des ribosomes sont identifiées comme la cause de la résistance.

Une résistance croisée partielle entre l’amikacine et d’autres antibiotiques aminoglycosides est possible.

D’après EUCAST, les valeurs limites suivantes sont d’application en ce qui concerne l’amikacine :

Micro-organisme

Valeurs critiques d’EUCAST (mg/l)

S ≤

R >

Enterobacteriaceae; Pseudomonas, Acinetobacter et Staphylococcus

Valeurs critiques non liées à une espèce *¹

¹ Les valeurs critiques correspondent à l’administration d’une dose intraveineuse d’amikacine de 15 mg/kg par jour.

La prévalence de la résistance acquise peut varier dans l’espace et dans le temps pour certaines espèces. Des données locales au sujet de la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infections sévères. Si nécessaire, un expert peut être consulté lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent est remise en question, tout au moins pour certains types d’infections.

Espèces généralement sensibles

Micro-organismes aérobies Gram-positifs

Staphylococcus aureus

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis⁰

Micro-organismes aérobies Gram-négatifs

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris⁰

Pseudomonas aeruginosa¹

Salmonella enterica⁰

Serratia liquefaciens⁰

Serratia marcescens

Shigella spp.

Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut poser problème

Micro-organismes aérobies Gram-positifs

Staphylococcus epidermidis

Micro-organismes aérobies Gram-négatifs

Acinetobacter baumannii

Micro-organismes à résistance inhérente

Micro-organismes aérobies Gram-positifs

Enterococcus spp.

Streptococcus spp.

Micro-organismes aérobies Gram-négatifs

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Anaérobies

Bacteroides spp.

Prevotella spp.

Autres micro-organismes

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

⁰ Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée à jour n’était disponible. Dans la littérature primaire, les ouvrages de référence standard et les recommandations thérapeutiques, la sensibilité est supposée.

¹ Le taux de résistance des isolats provenant de groupes de patients particuliers, par exemple de patients atteints de mucoviscidose, est ≥ 10%.

Les aminoglycosides peuvent être combinés à d’autres antibiotiques afin de lutter contre les cocci Gram-positives.

En cas d'administration orale, l'amikacine n'est pratiquement pas absorbée. Elle ne peut être utilisée que dans le cadre d'une administration parentérale. Le pic sérique est atteint de 1 à 2 heures après la perfusion. La demi-vie sérique varie de 2,2 à 2,4 heures. Une demi-vie plus longue est prévisible chez les patients atteints d'insuffisance rénale ainsi que chez les prématurés et les nouveau-nés.

L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de la perfusion. Chez des volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion, de 47 µg/ml 1 heure après la fin de la perfusion et de 1 µg/ml 12 heures après la fin de la perfusion.

Chez les personnes âgées ayant une clairance de la créatinine moyenne de 64 ml/min, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de la perfusion, de 5,4 µg/ml 12 heures après la fin de la perfusion et de 1,3 µg/ml 24 heures après la fin de la perfusion.

Lors d'études portant sur des doses multiples, aucun effet d'accumulation n'a été démontré chez les personnes ayant une fonction rénale normale et recevant une dose quotidienne unique de 15 à 20 mg/kg.

Le volume de distribution apparent de l'amikacine est d'environ 24 litres (28 % du poids corporel). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 4 à 10 %.

Après administration de la dose recommandée, une concentration thérapeutique d'amikacine est présente dans les os, le cœur, la vésicule biliaire, les tissus pulmonaires, l'urine, la bile, les sécrétions bronchiques, les expectorations, le liquide interstitiel, le liquide pleural et la synovie.

Le produit se diffuse suffisamment dans le liquide des méninges enflammées. Environ 10 à 20 % de la concentration sérique traverse les méninges saines. Ce chiffre peut atteindre 50 % si les méninges sont enflammées.

La substance s'accumule dans le cortex rénal et le liquide de l'oreille interne et ne s'élimine que lentement de ces compartiments profonds.

L'amikacine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Une concentration atteignant 20 % de celle mesurée chez la mère a été retrouvée dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la clairance sérique moyenne de l'amikacine est de 100 ml/min tandis que la clairance rénale est de 94 ml/min. L'amikacine est éliminée essentiellement par filtration glomérulaire. La plus grande partie du volume (60 %-82 %) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine au cours des 6 premières heures. Seules de très petites quantités sont excrétées dans la bile. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, 91 % de la dose d'amikacine (I.M.) sont excrétés dans l'urine sous une forme inchangée après 8 heures et 95 % après 24 heures.

L’amikacine peut être éliminée à hauteur de 90 % par hémodialyse en 4 heures.

Des données provenant d'essais cinétiques portant sur des doses quotidiennes différentes montrent que chez les nourrissons bien portants, la concentration de produit dans le liquide cérébro-spinal équivaut à 10 à 20 % environ de la concentration sérique et peut atteindre 50 % en cas de méningite.

Chez les nouveau-nés et plus particulièrement les prématurés, l'élimination rénale de l'amikacine est réduite. Lors d'une étude unique chez des nouveau-nés (1 à 6 jours d'âge post-natal), regroupés selon leur poids de naissance (< 2 000, 2 000-3 000 et > 3 000 g), de l'amikacine a été administrée par voie intramusculaire et/ou intraveineuse, à raison de 7,5 mg/kg. Chez les nouveau-nés de plus de 3 000 g, la clairance était de 0,84 ml/min/kg et la demi-vie terminale de 7 heures environ. Dans ce groupe, le volume de distribution initial et le volume de distribution à l'état d'équilibre étaient, respectivement, de 0,3 ml/kg et 0,5 ml/kg. Dans les groupes de bébés ayant un poids de naissance plus faible, la clairance par kilo était inférieure et la demi-vie plus longue. Un dosage répété toutes les 12 heures dans tous les groupes précités n'a pas mis en évidence d'accumulation après 5 jours.

Le blocage neuromusculaire et la paralysie musculaire ont été mis en évidence chez les animaux de laboratoire ayant reçu des doses élevées d’amikacine.

Lors d'études de toxicologie en administration répétée, les principaux effets ont été une néphrotoxicité et une ototoxicité.

Aucune étude n'a été menée en ce qui concerne le potentiel mutagène ou carcinogène de l'amikacine.

Lors d'études sur la toxicité de la reproduction, l'amikacine a entraîné une néphrotoxicité liée à la dose chez des rates gestantes et leurs fœtus. Des études sur la toxicité de la reproduction chez les jeunes souris, rats et lapins ont révélé un taux de mortalité fœtale accru. Il existe un risque potentiel de détérioration de l'oreille interne et des reins chez le fœtus, comme cela a été observé pour la classe des aminoglycosides.

Les aminoglycosides ne peuvent en aucun cas être mélangés à une solution de perfusion contenant des antibiotiques bêta-lactames (pénicillines ou céphalosporines, par exemple), car cela pourrait entraîner une inactivation physico-chimique de l'autre produit.

Des incompatibilités chimiques sont connues avec l'amphotéricine, les chlorothiazides, l'érythromycine, l'héparine, la nitrofurantoïne, la novobiocine, la phénytoïne, la sulfadiazine, le thiopentone, la chlortétracycline, la vitamine B et la vitamine C. L'amikacine ne peut pas être prémélangée avec ces produits.

L'inactivation qui se produit lorsque des aminoglycosides et des antibiotiques bêta-lactames sont mélangés peut également persister lorsque des échantillons sont prélevés afin de mesurer la concentration d'antibiotiques dans le sérum, ce qui peut entraîner une sous-estimation considérable et par conséquent, des erreurs de dosage et des risques de toxicité. Les prélèvements doivent être traités rapidement. Ils doivent en outre être placés dans de la glace ou de la bêta-lactamase doit y être ajoutée.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur, immédiatement après usage.

Avant d'être administrée, la solution doit être inspectée visuellement afin de s'assurer qu'elle ne contient pas de particules et ne présente aucune décoloration.

Seules les solutions claires et incolores ne contenant aucune particule doivent être utilisées.

La solution doit être administrée à l'aide d'un équipement stérile et suivant une technique aseptique. L'équipement doit être amorcé avec la solution afin d'éviter toute entrée d'air dans le système.

Dose (mg) par kg de poids corporel
Poids corporel
AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml (100 ml = 1000 mg)
	2,5 kg	5 kg	10 kg	12,5 kg	20 kg	30 kg	40 kg	50 kg	60 kg	70 kg	80 kg	90 kg	100 kg
Amikacine (mg)
7,5	1,88	3,75	7,50	9,38	15,00	22,50	30,00	37,50	45,00	52,50	60,00	67,50	75,00	ml
15	3,75	7,50	15,00	18,75	30,00	45,00	60,00	75,00	90,00	105,00	120,00	135,00	150,00
20	5,00	10,00	20,00	25,00	40,00	60,00	80,00	100,00	120,00	140,00	160,00	180,00	200,00

Clairance de la créatinine			Dose quotidienne d'amikacine			Dose d'amikacine par 12 heures pour un patient de 70 kg
[ml/min]			[mg/kg de poids corporel/jour]			[mg]
70	-	80	7,6	-	8	266	-	280
60	-	69	6,4	-	7,6	224	-	266
50	-	59	5,4	-	6,4	186	-	224
40	-	49	4,2	-	5,4	147	-	186
30	-	39	3,2	-	4,2	112	-	147
20	-	29	2,1	-	3,1	77	-	112
15	-	19	1,6	-	2,0	56	-	77

Très fréquent		(≥ 1/10)
Fréquent		(≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent		(≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare		(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare		(<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations :
Peu fréquent :	Surinfection ou colonisation par des bactéries résistantes ou des levures^a
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare :	Anémie, éosinophilie
Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée :	Réactions anaphylactiques (réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes), manifestations d’hypersensibilité, voir également les rubriques « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » et « Troubles généraux et anomalies au site d'administration »
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Rare :	Hypomagnésémie
Affections du système nerveux :
Peu fréquent :	Etourdissements^a, vertiges^a
Rare :	Céphalée, paresthésie^a, tremblements^a, troubles de l’équilibre^a
Fréquence indéteminée :	Paralysie^a
Affections oculaires :
Rare :	Cécité^b, infarctus rétinien^b
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent :	Acouphènes^a, hypoacousie^a
Très rare :	Surdité^a, surdité neurosensorielle^a
Affections vasculaires :
Rare :	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquence indéterminée :	Apnée, bronchospasme
Très rare :	Paralysie respiratoire (cas isolés)
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent :	Nausées, Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent :	Rash
Rare :	Prurit, urticaire
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :
Rare :	Arthralgie, contractions musculaires
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :	Atteinte des tubules rénaux
Rare :	Oligurie^a, augmentation de la créatinine sanguine^a, albuminurie^a, azotémie^a, hématies dans les urines^a, leucocytes dans les urines^a
Fréquence indéterminée :	Néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, cellules dans les urines^a
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Rare :	Pyrexie