Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate de tramadol....................................................................................................... 50 mg

Excipient(s) à effet notoire : 1 mL de solution injectable/pour perfusion contient 0,701 mg de sodium.

Solution injectable/pour perfusion limpide, incolore, pratiquement exempte de particules.

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. La posologie minimale efficace doit généralement être choisie. La dose journalière de 400 mg ne doit pas être dépassée, sauf dans une situation médicale particulière (par exemple pour les douleurs dues à un cancer ou les douleurs post-opératoires intenses).

Sauf prescription contraire, TRAMADOL HCS doit être administré de la manière suivante :

La dose d’attaque est de 100 mg. Au cours de la première heure après la dose d’attaque, des doses complémentaires de 50 mg peuvent être administrées toutes les 10-20 minutes sans dépasser une dose totale de 250 mg (en comptant la dose d’attaque). Ultérieurement, administrer 50 ou 100 mg toutes les 4-6 heures sans dépasser une dose totale quotidienne de 600 mg.

Pour des douleurs modérées, administrer 50 ou 100 mg de TRAMADOL HCS (équivalent à 50 mg de chlorhydrate de tramadol).

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez les patients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination du produit peut être retardée. C’est pourquoi l’intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins du patient.

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entre les prises doit être envisagée en fonction des besoins du patient.

Remarque : les posologies recommandées sont données à titre indicatif uniquement. Pour le traitement des douleurs chroniques, TRAMADOL HCS doit être administré selon un calendrier préétabli.

La solution injectable/pour perfusion doit être administrée lentement (en 2-3 minutes), ou diluée dans une solution pour perfusion puis perfusée ou encore par un dispositif d’analgésie contrôlée par le patient.

TRAMADOL HCS ne doit pas être utilisé plus longtemps que nécessaire pour le traitement. Si le traitement prolongé par TRAMADOL HCS est jugé nécessaire en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, il doit être attentivement et régulièrement contrôlé (au besoin en ménageant des pauses dans le traitement) pour vérifier si le traitement est toujours nécessaire et dans quelle mesure.

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes ;

· Chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.5) ;

Le tramadol doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendant aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altération de la conscience sans cause évidente, des troubles centraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, le produit doit être utilisé avec précaution.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de chlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement des patients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.

Une tolérance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent se développer même aux doses thérapeutiques, notamment après une utilisation sur le long terme. La nécessité clinique d’un traitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voir rubrique 4.2). Des cas de dépendance et d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’un sevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques et pour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes du sevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors de l’arrêt du traitement surtout après de longues périodes de traitement.

Lorsque le traitement au tramadol n’est plus nécessaire chez un patient, il est recommandé de diminuer progressivement la dose pour éviter les symptômes de sevrage.

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courte durée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazépine sont déconseillés (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ce risque, la prescription de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour qui aucune alternative thérapeutique n’est possible. Si des médicaments sédatifs doivent être prescrits simultanément au tramadol, la dose efficace la plus faible doit être utilisée, et la durée du traitement doit être la plus courte possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite concernant les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leur personnel soignant sur ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Le tramadol est métabolisé par l’enzyme hépatique CYP2D6. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pas obtenu. Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut présenter ce déficit. Cependant, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci-dessous :

Population	Prévalence (%)
Africaine/Ethiopienne	29 %
Africaine/Américaine	3,4 % à 6,5 %
Asiatique	1,2 % à 2 %
Caucasienne	3,6 % à 6,5 %
Grecque	6,0 %
Hongroise	1,9 %
Européenne du nord	1 % à 2 %

Des cas publiés dans la littérature ont montré que le tramadol utilisé en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entrainer le décès. Une extrême prudence est requise lors de l’administration de tramadol chez les enfants pour le soulagement des douleurs post-opératoires et doit être accompagnée d’une surveillance étroite des symptômes de toxicité des opioïdes, incluant une dépression respiratoire.

Le tramadol n'est pas recommandé chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité des opioïdes.

Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice risque, suivant l'origine de la douleur et le profil du patient (voir rubrique 5.3).

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le sujet âgé, du fait du risque de chute et de perte de connaissance.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL de solution, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

TRAMADOL HCS ne doit pas être combiné avec les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Chez les patients traités avec des inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours précédant l’utilisation de péthidine (opioïde), des interactions graves avec le système nerveux central et avec les fonctions respiratoires et cardiaques ont été observées. Les mêmes interactions avec les inhibiteurs de la MAO ne peuvent être exclues pendant le traitement par TRAMADOL HCS.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de mort en raison de l’effet dépresseur SNC additif. La dose et la durée de la co-administration doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

La co-administration de TRAMADOL HCS avec d’autres médicaments ayant des effets dépresseurs centraux, incluant l’alcool, peut potentialiser les effets sur le SNC (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline (IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol).

L'utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline (IRSA), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner un syndrome sérotoninergique. Le syndrome sérotoninergique est souvent en cause en présence de l’un des symptômes suivants :

L'interruption des produits sérotoninergiques conduit généralement à une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

La prudence est de rigueur lors du traitement concomitant avec du tramadol et des dérivés coumariniques (par exemple la warfarine), car une augmentation de l’INR a été rapportée avec des saignements majeurs et des ecchymoses chez certains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, les fluoroquinolones, le tramadol.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène, des fluoroquinolones et du thalidomide.

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et le début du traitement par tramadol, et d’au moins une semaine entre l’arrêt du tramadol et le début de l’IMAO.

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et après son arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution de son métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions par addition des effets des deux médicaments.

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique du tramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique de l’ondansétron.

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité néonatale. Des effets tératogènes n’ont pas été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant la grossesse dans l’espèce humaine. TRAMADOL HCS ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est sécrétée dans le lait maternel. Après administration par voie orale dans l’immédiat post-partum de doses jusqu’à 400 mg, l’enfant allaité reçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée sur le poids. Par conséquent, le tramadol ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement, ou l’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par tramadol. L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le cas d’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effet du tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du tramadol sur la fertilité.

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont des nausées et des étourdissements, survenant chez plus de 10 % des patients.

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée à partir des données disponibles.

· Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

· Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

· Rare : paresthésie, tremblements, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble de l’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété et cauchemars. On peut également observer après l'administration du tramadol différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). Ils incluent notamment des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception).

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D’autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

· Peu fréquent : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

· Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë au TRAMADOL HCS à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié à une désintoxication.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ, et k avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après une administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est d’environ 70 %, indépendamment de la prise de nourriture concomitante. La différence entre le tramadol disponible absorbé et non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L’effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

A la suite d’une administration par voie orale (100 mg de tramadol) sous forme liquide, les pics de concentrations plasmatiques (Cmax) après 1,2 heure sont de 309 ± 90 ng/mL, et à la suite d’une administration d’une dose similaire sous forme orale solide, les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) après 2 heures sont de 280 ± 49 ng/mL

La tramadol a une forte affinité avec les tissus (V_d,ß = 203 ± 40 L). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 20 %.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. Une très faible quantité de tramadol et de son métabolite O-déméthylé se retrouve dans le lait maternel (0,1 % à 0,2 % respectivement de la dose maternelle administrée).

L’inhibition de l’un ou des deux types d’isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 impliquée dans la biotransformation du tramadol peut avoir un impact sur la concentration plasmatique en tramadol ou en ses métabolites actifs.

Chez l’Homme, le tramadol est principalement métabolisé au niveau du foie par une N- et O-déméthylation et une conjugaison des produits de la O-déméthylation avec de l’acide glucuronique. Seul le O-desméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Jusqu’à maintenant, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que le O-desméthyltramadol est plus puissant que le tramadol d’un facteur 2-4. Sa demi-vie t_{1/2, ß} (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (intervalle de 5,4 à 9,6 heures) et est du même ordre que celle du tramadol.

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par les reins. L’excrétion urinaire cumulée est de 90 % du total de la dose administrée. La demi-vie d’élimination t_1/2,ß est d’environ 6 heures, indépendamment du mode d’administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être prolongée d’un facteur d’environ 1,4. En cas d’insuffisance des fonctions hépatique et rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de 13,3 + 4,9 heures (tramadol) et 18,5 + 9,4 heures (O-desméthyltramadol), et dans des cas extrêmes 22,3 heures et 36 heures respectivement, ont été observés. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 mL/min) les valeurs étaient de 11 + 3,2 heures et 16,9 + 3 heures, et dans des cas extrêmes 19,5 heures et 43,2 heures respectivement.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l’intérieur de la marge thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l’effet analgésique est dose-dépendant, mais peut varier considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique de 100-300 ng/mL est généralement efficace.

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’a été observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques et histologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentation de la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par des anomalies de l'ossification et des retards de l'ouverture du vagin et des yeux, ont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles et des femelles n'a pas été altérée. Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des doses supérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dans la descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadol ont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’a été rapportée. Dans l'étude chez la souris, ont été observées une augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et une augmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes traités (augmentation significative, mais non dose-dépendante).

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 15-25°C avec les solutions pour perfusion suivantes :

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 5 jours à 15-25°C avec les solutions pour perfusion suivantes :

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

Ampoule marquée d’un point rouge et d’un anneau bleu (verre de type I transparent, Ph. Eur.) : 1, 5, 10, 20, 25 et 100 ampoules de 1 mL de solution injectable/pour perfusion, sous plaquette (PVC-Aluminium), dans une boîte.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 550 583 0 4 : Ampoule (verre) de 2 mL, sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 5.

· 34009 550 583 1 1 : Ampoule (verre) de 2 mL, sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 10.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).