Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé gastro-résistant contient 360 mg d’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate sodique)

Comprimé pelliculé ovale, de couleur rouge-orange pâle, avec les lettres "CT" gravées sur une face. Dimension environ 17,6 x 7,2 x 6,3 mm.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1 440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond, en équivalent d’acide mycophénolique (MPA), à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil.

Pour toute information complémentaire concernant la correspondance des doses thérapeutiques du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil, voir rubriques 4.4 et 5.2.

Chez les patients de novo, le traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ doit être débuté dans les 72 heures suivant la transplantation.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients peuvent choisir l’une ou l’autre option, mais une fois ce choix effectué, les patients doivent s’y conformer (voir rubrique 5.2).

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, les comprimés d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ne doivent pas être écrasés. Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser les comprimés d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et du savon ; rincer les yeux à l'eau courante. Ceci est lié aux effets tératogènes du mycophénolate.

Les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour établir la tolérance et l'efficacité du produit chez les enfants et les adolescents. Des données de pharmacocinétique limitées sont disponibles chez les enfants transplantés rénaux (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant un retard de reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et la dose journalière d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ne doit pas dépasser 1 440 mg chez ces patients.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux présentant une insuffisance hépatique sévère.

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) ; la modification de la dose ou l'interruption du traitement par l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ n'est donc pas nécessaire.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer en l’absence de test de grossesse négatif, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6),

ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6),

ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ne doit pas être prescrit chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

Les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients recevant ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ en association avec d’autres immunosuppresseurs. Parmi ces cas, le relais d’un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d’obtenir une normalisation des taux d’IgG sériques. Un dosage du taux d’immunoglobulines sériques doit être effectué chez les patients présentant des infections récurrentes sous ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ. En cas d’hypogammaglobulinémie cliniquement significative et persistante, une prise en charge appropriée doit être envisagée, en tenant compte des effets cytostatiques potentiels de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez des patients traités par du mycophénolate sodique en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains cas, le relais d’un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d’améliorer les symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l’hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas de pneumopathie interstitielle ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’examiner les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels qu’une toux et une dyspnée, afin de rechercher des signes de pneumopathie interstitielle sous-jacente.

Des cas de réactivation d’hépatite B (VHB) ou d’hépatite C (VHC) ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont les dérivés de l’acide mycophénolique (MPA) du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofetil (MMF). Chez les patients infectés, une surveillance des signes cliniques et biologiques d’une réactivation du VHB ou VHC est recommandée.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toute modification du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ, il convient de surveiller l'apparition d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie ou une anémie ; voir rubrique 4.8), qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10³/µl ou une anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ en même temps que l'azathioprine, car une l’administration concomitante de ces médicaments n’a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, l’acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) et le mycophénolate mofétil ne peuvent pas être interchangés ou substitués indistinctement.

Le mycophénolate sodique a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes.

L’expérience de l’utilisation de l’acide mycophénolique en association avec des traitements d’induction tels que les globulines anti-lymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi du mycophénolate sodique en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ contient du lactose. Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

L’administration concomitante d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l’efficacité.

Le mycophénolate sodique est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ, pendant le traitement, ainsi qu’au cours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortements spontanés (taux de 45-49 %) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27 %) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ. Les médecins doivent s’assurer que les patients hommes et femmes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis e, œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ, pendant le traitement ainsi que 6 semaines après l’arrêt du traitement, à moins que l’abstinence soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

Les interactions suivantes entre l’acide mycophénolique et d’autres médicaments ont été rapportées :

Les effets potentiels de l’administration concomitante de mycophénolate sodique et d’aciclovir ou de ganciclovir sur la myélosuppression n’ont pas été étudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir/ganciclovir, résultant vraisemblablement d’une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale, est possible lors de l’administration concomitante de mycophénolate sodique et d’aciclovir ou de ganciclovir. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modifications de la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Par contre, en cas d’insuffisance rénale une augmentation significative des concentrations de MPAG et d’aciclovir/ganciclovir est possible ; les recommandations posologiques pour l’aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Lors de l’administration simultanée de mycophénolate sodique et d’une dose unique d’un antiacide contenant du magnésium et de l’aluminium, une diminution de l’ASC et de la Cmax du MPA d’environ 37 % et 25 % respectivement ont été observées. Les antiacides à base de magnésium et d’aluminium peuvent être administrés de façon intermittente pour le traitement de dyspepsies occasionnelles. En revanche, une utilisation journalière chronique d’un antiacide contenant du magnésium et de l’aluminium est à éviter en raison du risque de diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique et du risque de réduction de l’efficacité de l’acide mycophénolique.

Aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n’a été observée chez le volontaire sain après l’administration de pantoprazole à une dose de 40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédents l’administration d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ. Aucune donnée n’est disponible pour des doses élevées d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifs oraux n’ont pas montré d’interaction. Compte tenu du profil métabolique du MPA, aucune interaction n’est à attendre entre ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ et les contraceptifs oraux.

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante avec des médicaments ou des traitements pouvant fixer les acides biliaires, comme les chélateurs des acides biliaires ou le charbon activé, car l’exposition au MPA et l'efficacité d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ pourraient être diminuées.

Chez des transplantés rénaux stables, le mycophénolate sodique à l’état d’équilibre ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Lors de son administration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l’exposition au MPA. Lors de sa co-administration avec ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ, la ciclosporine diminue également les concentrations de MPA (d’environ 20 %, par extrapolation à partir de données obtenues avec le mycophénolate mofétil), sans que l’on sache dans quelle proportion exacte, aucune étude d’interaction n’ayant été conduite. Cependant, les études d’efficacité ayant été réalisées en association à la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ.

En cas d’arrêt ou d’interruption de la ciclosporine, la dose d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaison immunosuppressive.

La pharmacocinétique de mycophénolate sodique à l’état d’équilibre a été étudiée au cours d’un essai croisé, réalisé chez des patients transplantés rénaux stables traités par ciclosporine et par tacrolimus.

Une augmentation de 19 % (IC 90 % : - 3, + 47) de l’ASC moyenne du MPA, ainsi qu’une diminution d’environ 30 % (IC 90 % : 16, 42) de l’ASC moyenne du MPAG ont été observées en association avec tacrolimus comparativement à l’association avec ciclosporine.

Parallèlement, la variabilité intra-patient des valeurs d’ASC du MPA a été doublée lors du passage de ciclosporine à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cette augmentation à la fois de l’ASC du MPA et de la variabilité, et les ajustements de posologie d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ devront être déterminés sur la base des éléments cliniques. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance attentive lors de la conversion d’un anti-calcineurine à l’autre.

Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients immunodéprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut être diminuée.

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l’arrêt du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

L’utilisation d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ est contre-indiquée pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe.

Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patients et les patientes en âge de procréer doivent être avertis d’une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ, les femmes en âge de procréer doivent disposer de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente le risque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse :

· des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil,

· sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas de malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne),

· malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognathie, hypertélorisme des orbites,

· cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire,

· malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l’œsophage),

De plus, les malformations suivantes ont été rapportées de manière isolée :

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des études chez le rat ont montré que le MPA passe dans le lait maternel. Chez l’être humain, l’excrétion du MPA dans le lait maternel n’est pas connue. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves dus au MPA chez l’enfant allaité, ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez l’être humain avec le mycophénolate sodique pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d’une étude sur la fertilité du mâle et de la femelle menée chez le rat, aucun effet n’a été observé jusqu’à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg (voir rubrique 5.3).

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossesse issues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’être transmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal que le mycophénolate est génotoxique a des concentrations dépassant les taux d’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfant et ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Chez les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d’entretien (1,3 %). Chez les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE SANDOZ jusqu'à 1 an, des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8 % des patients en traitement d’entretien ; d’autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5 % des patients de novo et chez 0,6 % des patients en traitement d’entretien.

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes ; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les transplantés rénaux de novo traités par mycophénolate sodique en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été les infections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections à herpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénaux de novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression.

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables, dont la relation de causalité avec mycophénolate sodique est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels mycophénolate sodique a été administré à une dose de 1440 mg/jour pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d’organes conformément à la base de données MedDRA.

Infections et infestations
Très fréquent :	Infections virales, bactériennes et fongiques
Fréquent :	Infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie
Peu fréquent :	Infection des plaies, septicémie, ostéomyélite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent :	Papillome cutané, épithélioma basocellulaire, sarcome de Kaposi, syndrome lymphoprolifératif, épithélioma spinocellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	Leucopénie
Fréquent :	Anémie, thrombocytopénie
Peu fréquent :	Lymphopénie, neutropénie, lymphadénopathie*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Hypocalcémie, hypokaliémie, hyperuricémie
Fréquent :	Hyperkaliémie, hypomagnésemie
Peu fréquent :	Anorexie, hyperlipidémie, diabète, hypercholestérolémie, hypophosphatémie
Affections psychiatriques
Très fréquent :	Anxiété
Peu fréquent :	Rêves anormaux, perceptions délirantes, insomnie*
Affections du système nerveux
Fréquent :	Etourdissements, céphalées
Peu fréquent :	Tremblement
Affections oculaires
Peu fréquent :	Conjonctivite, vision brouillée
Affections cardiaques
Peu fréquent :	Tachycardie, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
Très fréquent :	Hypertension
Fréquent :	Hypotension
Peu fréquent :	Lymphocèle*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Toux, dyspnée
Peu fréquent :	Pneumopathie interstitielle, congestion pulmonaire, sifflement, œdème pulmonaire*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	Diarrhée
Fréquent :	Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, nausées, vomissements
Peu fréquent :	Sensibilité abdominale, hémorragie digestive, éructation, halitose, iléus, ulcération des lèvres, oesophagite, sub-occlusion intestinale, changement de couleur de la langue, sècheresse buccale, reflux gastro-oesophagien, hyperplasie gingivale, pancréatite, obstruction du canal de Sténon, ulcère gastro-duodénal, péritonite
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Tests fonctionnels hépatiques anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :	Acné, prurit
Peu fréquent :	Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :	Arthralgie
Fréquent :	Myalgie
Peu fréquent :	Arthrite, douleur dorsale, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :	Augmentation de la créatininémie
Peu fréquent :	Hématurie, nécrose tubulaire rénale, sténose urétrale
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :	Impuissance*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :	Asthénie, fatigue, œdème périphérique, pyrexie
Peu fréquent :	Syndrome pseudo-grippal, œdème des membres inférieurs, douleur, frissons, soif, sensation de faiblesse
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent :	Contusion*

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de mycophénolate sodique par jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

Des éruptions cutanées et des agranulocytoses ont été identifiées comme effet indésirable après la mise sur le marché.

D’autres effets indésirables sont imputables aux dérivés du MPA et constituent un effet de classe :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate de sodium (voir rubrique 4.4).

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (voir rubrique 4.4).

Des cas d’hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients recevant du mycophénolate de sodium en association à d’autres immunosuppresseurs.

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été rapportés chez des patients traités par du mycophénolate sodique en association avec d’autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportés lors d’association avec d’autres immunosuppresseurs.

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par des dérivés du MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par le mycophénolate sodique.

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique et duodénal.

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate, surtout au cours du premier trimestre (voir rubrique 4.6).

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d’autres immunosuppresseurs (voir rubrique 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avec mycophénolate sodique bien que tous les patients n’aient pas eu d’effets indésirables liés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des septicémies...) (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %.

En interférant avec le cycle entéro-hépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques «de suppléance», le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Après administration orale, l’absorption du mycophénolate sodique est quasiment complète. En accord avec sa forme pharmaceutique gastro-résistante, le temps d'obtention de la concentration maximale (T_max) de MPA est d'environ 1,5-2 heures.

Environ 10 % des profils pharmacocinétiques réalisés le matin suivant la prise du soir ont montré un allongement de T_max pouvant aller jusqu’à plusieurs heures, sans répercussion attendue sur l’exposition globale journalière (24 h) au MPA.

Chez des transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, l'absorption digestive du MPA est de 93 % et sa biodisponibilité absolue de 72 %. La pharmacocinétique du mycophénolate sodique est proportionnelle à la dose et linéaire sur l'intervalle de doses étudié de 180 à 2160 mg.

Par rapport à une administration à jeun, l'administration d’une dose unique de 720 mg de mycophénolate de sodium avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au MPA (ASC), qui représente le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent pour la relation avec l'efficacité du produit. La concentration maximale de MPA (C_max) a toutefois été réduite de 33 %. De plus, le T_lag et le T_max ont été retardés en moyenne de 3 à 5 heures, avec plusieurs patients ayant un T_max > 15 heures. La prise de nourriture peut conduire à un chevauchement de la phase d’absorption d’une prise à l’autre, sans que cet effet n’ait montré de conséquence cliniquement significative.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97 % et de 82 %. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique). Cette situation peut faire courir aux patients concernés un risque accru d'effets indésirables liés au MPA.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). Le MPAG est le principal métabolite du MPA et il est dénué d'activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, environ 28 % de la dose orale de mycophénolate sodique sont transformés en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA, environ 16 heures, et sa clairance est de 0,45 l/h.

La demi-vie du MPA est d’environ 12 heures et sa clairance de 8,6 l/h. Bien que des quantités négligeables de MPA (< 1,0 %) soient retrouvées dans les urines, la majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la flore intestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite être réabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de mycophénolate sodique, un second pic de concentration du MPA peut être observé, ce qui est en accord avec une réabsorption du MPA déconjugué. Il existe une variabilité importante des concentrations résiduelles de MPA liée aux formulations de MPA. On a observé chez 2 % des patients traités par le mycophénolate de sodium des concentrations résiduelles élevées mesurées le matin (C₀ > 10 µg/ml).

Cependant, les ASC_0-12hà l’état d’équilibre qui reflètent l’exposition totale ont montré une variabilité inter-études plus faible que celle des concentrations résiduelles.

Pharmacocinétique chez des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPA après l'administration de mycophénolate sodique. Au cours de la période précoce après transplantation, les valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max du MPA ont été d’environ 50 % inférieures à celles mesurées six mois après la transplantation.

Tableau 2 Paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA après administration orale de mycophénolate sodique à des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle de fonction rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle. En revanche, l'exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonction rénale ; l'exposition au MPAG a été environ 8 fois plus élevée en cas d'anurie. La clairance du MPA comme celle du MPAG n'ont pas été modifiées par hémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter de manière importante en cas d'insuffisance rénale. Cela pourrait s'expliquer par la diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques en présence de taux d'urémie élevés.

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Les données disponibles sur l'utilisation de mycophénolate sodique chez l'enfant et l’adolescent sont limitées. Dans le tableau 2 ci-dessus, les paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA sont présentés pour des enfants transplantés rénaux stables (âgés de 5 à 16 ans) sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine. Pour une dose de 450 mg/m², l'ASC moyenne du MPA a été comparable à celle mesurée chez les adultes traités par 720 mg de mycophénolate sodique. La clairance apparente moyenne du MPA a été d'environ 6,7 l/h/m².

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de mycophénolate sodique n'a été observée selon le sexe.

La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez le patient âgé. L'exposition au MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.

Des effets gastro-intestinaux ont été mis en évidence chez le chien pour des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique observés aux doses recommandées.

Le profil de toxicité de l’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate de sodium) chez l’animal correspond aux effets indésirables observés lors des essais cliniques réalisés chez l’Homme, ce qui conforte dès lors les données de tolérance obtenues chez les patients (voir rubrique 4.8).

Trois tests de génotoxicité (test in vitro sur lymphome de souris, test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris) ont mis en évidence le potentiel de l’acide mycophénolique à provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets sont à relier au mécanisme d’action pharmacodynamique du MPA, c’est à dire l’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D’autres tests de mutation génique in vitro n’ont démontré aucun potentiel génotoxique.

L’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate sodique) s'est révélé dénué de potentiel tumorigène chez le rat et la souris. La dose la plus forte étudiée au cours des études animales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique environ 0,6 à 5 fois celle observée (ASC ou C_max) chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1,44 g/jour.

L’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate sodique) n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles pour des doses auxquelles une toxicité générale et une embryotoxicité étaient observées.

Dans une étude de tératogénèse utilisant l’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate sodique) chez le rat, des malformations ont été observées dans la descendance dès la dose de 1 mg/kg, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale. L'exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à la dose de 1,44 g/jour de mycophénolate sodique (voir rubrique 4.6).

Au cours d’une étude de développement pré et post-natale chez le rat, l’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate sodique) a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles, retard de la séparation préputiale chez les mâles) à la dose testée la plus élevée de 3 mg/kg qui a également entraîné des malformations.

L’acide mycophénolique (sous forme de mycophénolate sodique) a montré un potentiel phototoxique au cours du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU.

250, 100, 120, 250 comprimés gastro-résistant sous plaquette (PA/Al/PVC-Aluminium).

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, ce médicament ne doit pas être écrasé (voir rubrique 4.2).

Des effets tératogènes de l’acide mycophénolique ont été mis en évidence (voir rubrique 4.6). Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser ce médicament, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 301 423 5 6 : Comprimés gastro-résistants sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC-Aluminium). Boîte de 100

· 34009 301 423 6 3 : Comprimés gastro-résistants sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC-Aluminium). Boîte de 120

· 34009 301 423 7 0 : Comprimés gastro-résistants sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC-Aluminium). Boîte de 250

Prescription initiale hospitalière semestrielle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière semestrielle nécessite le recueil d'un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

Adulte administration réitérée, au long cours 720 mg x 2/jour (Etude ERLB 301) n = 48	Dose	T_max* (h)	C_max (µg/ml)	ASC 0-12 (µg x h/ml)
	Dose	T_max* (h)

14 jours après la transplantation	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 mois après la transplantation	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 mois après la transplantation	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Adulte administration réitérée, au long cours, 720 mg x 2/jour 18 mois après la transplantation (Etude ERLB 302) n = 18	Dose	T_max* (h)	C_max (µg/ml)	ASC 0-12 (µg x h/ml)
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)



Enfant	Dose	T_max* (h)	C_max (µg/ml)	ASC o-¥ (µgxh/ml)
dose unique, 450 mg/m²(Etude ERL 0106) n = 16	Dose	T_max* (h)	C_max (µg/ml)	ASC o-¥ (µgxh/ml)
dose unique, 450 mg/m²(Etude ERL 0106) n = 16	450 mg/m²	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)