RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/08/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLARITHROMYCINE HEC PHARM 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de clarithromycine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, oblong, « S21 » gravé sur une face et rien sur l’autre face. La taille du comprimé est 14 mm x 6,5 mm

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CLARITHROMYCINE HEC PHARM est indiqué chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans pour le traitement des infections bactériennes sensibles à la clarithromycine ci-dessous, chez les patients ayant une hypersensibilité reconnue aux bêta-lactamines ou lorsqu’un traitement par bêta-lactamine est inapproprié pour d’autres raisons (voir rubrique 4.4 et 5.1) :

· Pharyngite à streptocoques

· Sinusite aigüe bactérienne (adéquatement diagnostiquée)

· Exacerbations des bronchites chroniques (adéquatement diagnostiquée)

· Pneumonie bactérienne communautaire modérée à sévère

· Infections légères à modérément sévères de la peau et des tissus mous (impétigo, érysipèle, érythrasma)

· En association adéquate d’antibiotiques et de médicaments luttant contre les ulcères gastriques pour éradiquer H. pylori chez les patients ayant des ulcères gastriques causés par H. pylori (voir rubrique 4.2). Cette indication est restreinte à l’adulte seulement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie de CLARITHROMYCINE HEC PHARM dépend du type et de la sévérité de l’infection qui doit dans tous les cas être déterminé par votre médecin.

Adultes:

· Posologie habituelle : la posologie habituelle est de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour (le matin et le soir)

· Augmentation de la posologie (en cas d’infection sévère) : la posologie habituelle peut être augmentée à 500 mg de clarithromycine deux fois par jour en cas d’infection sévère.

Adolescent de plus de 12 ans: comme pour les adultes

Enfants de moins de 12 ans: l’utilisation de CLARITHROMYCINE HEC PHARM n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 12 ans. Chez l’enfant de moins de 12 ans, d’autres formes pharmaceutiques plus appropriées (suspensions pédiatriques) existent.

Eradication d’Helicobactère pylori chez l’adulte

Pour un traitement en association de l’infection à H. pylori, les recommendations habituelles pour l’éradication d’H. pylori doivent être considérées.

Patient âgé

Comme pour les adultes.

Insuffisant hépatique

L’administration de clarithromycine chez le patient insuffisant hépatique doit être prudente (voir rubrique 4.3 et 4.5).

Insuffisant rénal

L’adaptation posologique n’est généralement pas nécessaire, excepté chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Si un ajustement de la dose est nécessaire, la dose journalière doit être réduite de moitié, c’est-à-dire 250 mg une fois par jour ou 250 mg deux fois par jour en cas d’infection sévère. Chez ces patients, le traitement ne doit pas excéder 14 jours.

Durée du traitement

La durée de traitement avec la clarithromycine dépend de l’état clinique du patient et du type et de la sévérité de l’infection. Dans chaque cas, la durée du traitement doit être déterminée par votre médecin.

· La durée de traitement habituelle est de 6 à 14 jours.

· Le traitement doit être poursuivi au moins 2 jours après que les symptômes aient disparus.

· En cas d’infections causées par des streptocoques bêta-hémolytiques la durée minimum du traitement est de 10 jours afin de prévenir toute complication telle qu’une fièvre rhumatismale et une glomérulonéphrite.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (c’est-à-dire un verre d’eau).

CLARITHROMYCINE HEC PHARM peut être pris pendant ou en dehors des repas

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à tout autre antibiotique contenant des macrolides, ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

L’administration concomitante de la clarithromycine et des substances actives suivantes est contre-indiquée (voir rubrique 6.5) :

· Ergotamine, dihydroergotamine.

· Astémizole, cisapride, pimozide et terfénadine.

· Colchicine.

· Ticagrelor ou ranolazine.

· Inhibiteurs de la HMG-CoA reductase (statine) qui sont largement métabolisés par CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine).

· Médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes (p.ex. mizolastine, dronédarone, ivabradine).

CLARITHROMYCINE HEC PHARM ne devrait pas être donné aux patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou d’une arythmie cardiaque, incluant des torsades de pointes (voir rubrique 4.4 et 4.5).

CLARITHROMYCINE HEC PHARM ne doit pas être donné aux patients ayant une hypokaliémie (risque d’allongement de l’intervalle QT).

CLARITHROMYCINE HEC PHARM ne doit pas être donné aux patients souffrant d’une déficience hépatique sévère en association avec une insuffisance rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sélection de la clarithromycine pour traiter un patient individuel doit prendre en considération la convenance de l’utilisation d’un agent antibactérien macrolide sur la base d’un diagnostic adéquat afin de vérifier l’étiologie bactérienne de l’infection dans les indications approuvées et la prévalence de la résistance de la clarithromycine ou aux autres macrolides. Dans les zones à forte incidence de résistante à l’érythromycine A, il est particulièrement important de prendre en considération l’évolution de la distribution de la sensibilité à la clarithromycine et aux autres antibiotiques. Comme pour d’autres macrolides, des taux élevés de résistance de Streptococcus pneumoniae ont été rapportés pour la clarithromycine dans quelques pays européens (voir rubrique 5.1). Ceci doit être pris en considération pour traiter des infections causées par Streptococcus pneumoniae. Lors de pharyngite bactérienne, l’utilisation de la clarithromycine est recommandée uniquement lorsque le traitement de première intention avec des bêta-lactamines n’est pas possible.

Les médecins ne doivent pas prescrire de clarithromycine chez la femme enceinte sans avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque, particulièrement lors des trois premiers mois de grossesse (voir rubrique 4.6).

La prudence est de rigueur chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

La clarithromycine est éliminée principalement par voie hépatique. La prudence est donc de rigueur lorsqu’on l’administre cet antibiotique à des patients ayant une insuffisance hépatique.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Certains patients présentaient éventuellement une maladie hépatique préexistante ou prenaient d’autres médicaments hépatotoxiques. Il doit être conseillé aux patients d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin s’ils développent des signes et des symptômes de maladie hépatique, p. ex. anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale.

Une colite pseudomembraneuse est rapportée avec presque tous les médicaments antibactériens, y compris les macrolides, et la sévérité de cette affection peut aller de légère à potentiellement fatale. Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) est rapportée en cas d'utilisation de presque tous les médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine, et la sévérité de cette diarrhée peut aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Un traitement antibactérien induit une perturbation de la flore normale du côlon, ce qui peut donner lieu à une prolifération de C. difficile. Un diagnostic de DACD peut être envisagé chez tous les patients développant une diarrhée après l’utilisation d’antibiotiques. Une anamnèse médicale soigneuse est nécessaire car une DACD peut survenir plus de deux mois après l’administration de médicaments antibactériens. L’arrêt du traitement par clarithromycine doit donc être envisagé, indépendamment de l’indication. Un examen microbien doit être effectué et un traitement adéquat instauré. Les médicaments antipéristaltiques doivent être évités.

Il existe des rapports de pharmacovigilance sur la toxicité de la colchicine en cas d’utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, particulièrement chez les personnes âgées, parmi lesquelles des patients souffrant d’insuffisance rénale. Des décès ont été signalés pour certains de ces patients (voir la rubrique 4.5). L’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une attention particulière doit être portée lors d’une administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines, tel que le triazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminoglycosides. Un suivi des fonctions vestibulaire et auditive doit être fait pendant et après le traitement.

Allongement de l’intervalle QT

Une repolarisation cardiaque prolongée et un allongement de l’intervalle QT, induisant un risque de développer une arythmie cardiaque des torsades de pointes ont été observés lors de traitements par des macrolides incluant la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situations suivantes peuvent accroître le risque d’arythmie ventriculaire (incluant des torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants :

· Patients ayant une maladie coronarienne, souffrant d’insuffisance cardiaque sévère, de troubles du rythme ou de bradycardie avérée sur le plan clinique.

· Patients sous administration concomitante d’autres médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· L’administration concomitante de clarithromycine et d’astémizole, de cisapride, pimozide ou terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients ayant un allongement congénital ou documenté de l’intervalle QT ou un antécédent d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Pneumonie : Suite à l’émergence d’une résistance de Streptococcus pneumoniae à l’égard des macrolides, il est important de réaliser des tests de sensibilité en cas de prescription de clarithromycine pour traiter une pneumonie communautaire. En cas de pneumonie nosocomiale, utiliser la clarithromycine en association avec d’autres antibiotiques adéquats.

Infections légères à modérées de la peau et des tissus mous : Ces infections sont généralement causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, deux espèces qui peuvent être résistantes aux macrolides. Il est donc important de réaliser des tests de sensibilité. Si l’utilisation d’antibiotiques bêta-lactames s’avère impossible (p. ex. en cas d'allergie), d’autres antibiotiques tels que la clindamycine peuvent constituer le traitement de premier choix. Les macrolides ne jouent un rôle qu’en cas de certaines infections de la peau et des tissus mous, notamment les infections causées par Corynebacterium minutissimum (érythrasma), l’acné vulgaire et l’érysipèle, si l’utilisation d’un traitement par pénicilline s’avère impossible.

En cas de réactions d’hypersensibilité sévère et aiguë, telles qu’une anaphylaxie, DRESS, un purpura rhumatoïde, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, le traitement par clarithromycine doit être arrêté immédiatement et un traitement adéquat doit être instauré en urgence.

Médicaments inducteurs CYP3A4 :

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution lorsqu’elle est utilisée chez des patients utilisant d’autres médicaments inducteurs de CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) : l’utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être apportée en prescrivant de la clarithromycine avec d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines. Les patients doivent surveiller les signes et les symptômes de myopathie. Dans le cas où l’administration concomitante de clarithromycine et de statine ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus petite dose enregistrée de statine. L’utilisation d’une statine n’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (P. ex fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Antidiabétiques oraux/insuline : l’utilisation concomitante de clarithromycine et d’antidiabétiques oraux (tels que sulfonyluriés) et/ou d’insuline peut induire une hypoglycémie significative. Il est recommandé de contrôler soigneusement la glycémie (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine, il existe un risque d’hémorragie sévère et d’élévation significative de l’INR (Rapport International Normalisé) et du temps de prothrombine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doivent être fréquemment surveillés si les patients sont traités simultanément par clarithromycine et anticoagulants oraux.

Lorsqu’on traite une infection à H. pylori, l’utilisation de clarithromycine, comme tout traitement antimicrobien, peut favoriser la sélection de micro-organismes résistants.

L'utilisation prolongée de clarithromycine, comme avec tout autre antibiotique, peut donner lieu à la croissance de bactéries et champignons non sensibles. En cas de surinfection, il faut arrêter le traitement par clarithromycine.

Il faut être également attentif à la possibilité de résistance croisée entre la clarithromycine et d’autres antibiotiques macrolides, la lincomycine et la clindamycine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’utilisation des substances actives suivantes est strictement contre-indiquée en raison du risque d’interactions médicamenteuses sévères (voir rubrique 4.3) :

· Cisapride, pimozide, astémizole et terfénadine

Une augmentation des taux de cisapride est rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut donner lieu à un allongement de l’intervalle QT et à des troubles du rythme cardiaque, incluant une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes.

Des effets similaires sont observés chez des patients ayant pris simultanément de la clarithromycine et du pimozide. Les macrolides peuvent perturber le métabolisme de la terfénadine, ce qui induit une élévation des taux de terfénadine, ce qui peut parfois provoquer des troubles du rythme cardiaque tels qu’un allongement de l’intervalle QT, une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Au cours d’une étude réalisée chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a induit une multiplication par deux à trois des taux sériques du métabolite acide de la terfénadine et un allongement de l’intervalle QT, ce qui n’avait aucun effet clinique décelable. Des effets similaires sont observés en cas d'administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

· Ergotamine/dihydroergotamine

Des rapports post-commercialisation de clarithromycine ont mis en évidence que l'administration concomitante de clarithromycine avec de l'ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à une toxicité d'ergot aiguë. Ces symptômes se caractérisent par des vasospasmes, d'une ischémie des extrémités et d'autres tissus y compris le système nerveux. L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Colchicine

La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et d'autres macrolides sont connus pour inhiber CYP3A et de la Pgp. En cas d’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine, l’inhibition de la Pgp et/ou du CYP3A par la clarithromycine peut induire une exposition plus élevée à la colchicine qui peut potentiellement amener à des issues fatales, en particulier chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, qui utilisent également un inhibiteur de la P-glycoprotéine ou un fort inhibiteur CYP3A.

· Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines):

L’utilisation concomitante de clarithromycine avec la lovastatine ou la simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) puisque ces statines sont majoritairement métabolisées par CYP3A4 et un traitement concomitant avec la clarithromycine augmente leur concentrations plasmatiques, ce qui peut augmenter le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyses ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine avec des statines. Si un traitement par clarithromycine ne peut être évité, la thérapie par lovastatine ou simvastatine doit être suspendu le temps du traitement.

La prudence est de rigueur en prescrivant la clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l’utilisation concomitante de clarithromycine avec des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus petite dose enregistrée de statines. L’utilisation d’une statine n’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (P. ex fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5). Les patients doivent surveiller les signes et symptômes de myopathie.

· Médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes (p.ex. mizolastine, dronédarone, ivabradine)

Les médicaments induisant des torsades de pointes comme la mizolastine, la dronédarone et l’ivabradine sont contre-indiqués en raison du risque potentiel de proarythmie.

Effet des autres médicaments sur la clarithromycine

Les médicaments qui sont inducteurs de CYP3A (c’est-à-dire rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine. Ceci peut engendrer une baisse des concentrations thérapeutiques de la clarithromycine entraînant une réduction de son efficacité. De plus, il peut être nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques en inducteur CYP3A, qui peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de CYP3A par la clarithromycine (voir également le paragraphe sur l’administration des inhibiteurs CYP3A). L’administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine entraîne une augmentation de rifabutine, et une diminution des concentrations sérique en clarithromycine avec une élévation du risque d’uvéite.

Les médicaments suivants sont connus ou suspecté d’affecter les concentrations de clarithromycine ; Il pourra être nécessaire d’ajuster la posologie en clarithromycine ou de considérer un traitement alternatif.

Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine, rifapentine

Les forts inducteurs du système métabolique du cytochrome P450 tels qu’efavirenz, nerivapine, rifampicine, rifabutine et rifampicine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine et donc diminuer les concentrations plasmatiques en clarithromycine, tandis que celles de 14-OH-clarithromycine sont augmentées, un métabolite qui est aussi microbiologiquement actif. Puisque les activités microbiologiques de la clarithromycine et de 14-OH-clarithromycine sont différentes pour différentes bactéries, l’effet thérapeutique attendu peut être altéré durant l’administration concomitante de clarithromycine et des inducteurs d’enzymes.

Etravirine

L’exposition de la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine ; cependant, les concentrations du métabolite actif, 14-OH-clarithromycine, ont été augmentées. Puisque 14-OH-clarithromycine a réduit l’activité contre le complex Mycobacterium avium (MAC), l’activité totale contre ce pathogène peut être altérer ; de ce fait des alternatives à la clarithromycine doivent être considérées pour le traitement de MAC.

Fluconazole

L'administration concomitante du fluconazole (200 mg par jour) et clarithromycine (500 mg deux fois par jour) chez 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine à l'état d'équilibre moyen (C_min) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et 18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine n'ont pas été modifié significativement par l'administration concomitante avec le fluconazole. Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée de clarithromycine et de warfarine peut augmenter ses effets coagulants. De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux chez des patients recevant des agents antibactériens, y compris les macrolides. Le risque peut varier en fonction de l’infection sous-jacente, l’âge et l’état général du patient si bien que la contribution des macrolides dans l’augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) est difficile à évaluer. Il est recommandé que l’INR soit surveillé fréquemment durant et peu après l’administration concomitante des macrolides avec un anticoagulant oral.

Ritonavir

L'administration concomitante du ritonavir (200 mg toutes les 8 heures) et de la clarithromycine (500 mg toutes les 12 heures) a entraîné une augmentation de 31 %, 182 % et 77 % respectivement de la C_max, C_min et de l'ASC, ainsi le ritonavir inhibe le métabolisme de la clarithromycine. La formation du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine a été presque complètement inhibée. En conséquence, une réduction du dosage n'est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : La dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min. La dose de clarithromycine doit être réduite de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Un ajustement de dose similaire soit être envisagé chez les patients ayant une fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé comme amplificateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH, tels que l’atazanavir et le saquinavir (voir rubrique ci-dessous, interactions médicamenteuses bidirectionnelles).

Effet de la clarithromycine sur les autres médicaments

Interactions sur base du CYP3A

L’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A, et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut donner lieu à une élévation des concentrations de ce médicament, ce qui pourrait augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et les effets indésirables du médicament administré simultanément. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation de clarithromycine chez des patients traités par d’autres médicaments substrats de l’enzyme CYP3A, surtout si le substrat du CYP3A présente une faible marge de sécurité (p. ex. carbamazépine) et/ou si le substrat est fortement métabolisé par cette enzyme.

Une adaptation de la posologie peut être envisagée, et si possible, les concentrations sériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillées chez les patients traités simultanément par clarithromycine.

On sait ou on suspecte que les médicaments ou classes thérapeutiques suivants sont métabolisés par le même isoenzyme CYP3A : alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, ciclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l’ergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (p. ex. warfarine), antipsychotiques atypiques (p. ex. ; quétiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine.

Les médicaments induisant des interactions par les mêmes mécanismes mais par l’intermédiaire d’autres isoenzymes du système du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Hypoglycémiants oraux/Insuline

L’utilisation concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux et/ou insuline peut engendrer une hypoglycémie significative. Avec certaines molécules hypoglycémiantes telles que nateglinide, pioglitazone, repaglinide et rosiglitazone, l’inhibition de l’enzyme CYP3A par la clarithromycine peut être impliquée et peut causer une hypoglycémie lors d’une utilisation concomitante. Il est recommandé de surveiller avec attention le taux de glucose.

Antiarythmiques

Après la commercialisation du médicament, des cas de torsades de pointes sont rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. En cas d'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments, surveiller l’électrocardiogramme afin de détecter un allongement de l'intervalle QT. Les taux sériques de quinidine et de disopyramide doivent être étudiés pendant le traitement par clarithromycine.

Oméprazole

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec de l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes sains. Les concentrations plasmatiques de l’oméprazole à l’état d’équilibre ont augmenté (augmentation de la C_max, de l’ASC_0-24 et de t_1/2 de respectivement 30 %, 89 % et 34 %) en cas d'administration concomitante de clarithromycine. La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 en cas d'administration d’oméprazole seul et de 5,7 en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil

Ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont tous au moins partiellement métabolisés par le CYP3A et il est possible que le CYP3A soit inhibé par l’administration concomitante de clarithromycine.

L’administration concomitante de clarithromycine avec le sildénafil, tadalafil ou vardénafil induira probablement une exposition plus élevée aux inhibiteurs de la phosphodiestérase. Envisager une diminution de la posologie du sildénafil, tadalafil et vardénafil si ces médicaments sont administrés simultanément avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine

Les résultats des études cliniques indiquent que les taux circulants de théophylline ou de carbamazépine augmentent légèrement mais de manière statistiquement significative (p ≤ 0,05) en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine. Une diminution éventuelle de la posologie doit être envisagée.

Toltérodine

La toltérodine est principalement métabolisée par l’isoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6).

Néanmoins, dans un sous-groupe de la population n’ayant pas de CYP2D6, le métabolisme s’effectue par l’intermédiaire du CYP3A. Dans ce sous-groupe, l’inhibition du CYP3A induit une augmentation significative des concentrations sériques de toltérodine. Une réduction de la posologie de la toltérodine peut s’avérer nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine chez les métaboliseurs faibles par CYP2D6.

Triazolobenzodiazépines (p. ex. alprazolam, midazolam, triazolam)

En cas d'administration concomitante de midazolam et de clarithromycine en comprimés (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam était 2,7 fois plus élevée après une administration intraveineuse de midazolam et 7 fois plus élevée après une administration orale. L’administration concomitante de midazolam per os et de clarithromycine doit donc être évitée. Si l’on administre simultanément du midazolam par voie intraveineuse et de la clarithromycine, le patient doit être surveillé étroitement afin de pouvoir adapter la posologie.

Les mêmes mesures de précaution doivnte être prises avec les autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A, p. ex. le triazolam et l’alprazolam. Pour les benzodiazépines dont l’élimination ne dépend pas du CYP3A (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est improbable.

Après la commercialisation du médicament, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (p. ex. une somnolence et une confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller les patients afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas.

Interactions avec les autres médicaments

Digoxine

La digoxine est un substrat du transporteur d’efflux, glycoprotéine P (Pgp). La clarithromycine inhibe la Pgp. En cas d’administration concomitante de clarithromycine et de digoxine, l’inhibition de la Pgp par la clarithromycine peut induire une exposition plus élevée à la digoxine. Après la commercialisation du médicament, une augmentation des concentrations sériques de digoxine est également rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et de la digoxine. Certains patients ont présenté des signes cliniques compatibles avec une toxicité de la digoxine, tels que des troubles du rythme cardiaque potentiellement fatals. Les concentrations sériques de digoxine doivent être attentivement surveillées en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine.

Zidovudine

L’administration concomitante orale de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes VIH-positifs peut donner lieu à une diminution des concentrations de zidovudine à l’état d’équilibre. Etant donné que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de zidovudine en cas d'administration concomitante par voie orale, il est possible d’éviter en grande partie cette interaction en respectant un intervalle d’au moins 4 heures entre la prise de clarithromycine et la prise de zidovudine. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients pédiatriques VIH-positifs ayant pris simultanément une suspension de clarithromycine et de la zidovudine ou de la didéoxyinosine. Cette interaction est improbable en cas d'administration de clarithromycine en perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et valproate

Des cas spontanés ont été reportés et des cas publiés d’interactions entre des inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine et des médicaments qui ne seraient pas métabolisés par le CYP3A (p. ex. phénytoïne et valproate). Il est recommandé de déterminer les taux sériques de ces médicaments en cas d’administration concomitante avec la clarithromycine. Une augmentation des taux sériques a été rapportée.

Interactions médicamenteuses bidirectionnelles

Atazanavir

La clarithromycine et l’atazanavir sont deux substrats et inhibiteurs du CYP3A4, et il existe des indications d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d’atazanavir (400 mg une fois par jour) a induit un doublement de l’exposition à la clarithromycine, une diminution de 70 % de l’exposition à la 14-OH-clarithromycine et une augmentation de 28 % de l’ASC de l’atazanavir. En raison du large index thérapeutique de la clarithromycine, il n’est pas nécessaire de diminuer la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la posologie de la clarithromycine doit être diminuée de 50 %.

Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 %. Dans ces cas une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée comme les sachets et les suspensions pédiatriques (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Il est déconseillé de co-administrer des doses de plus de 1 000 mg de clarithromycine avec des inhibiteurs de protéase.

Inhibiteurs calciques

Il est conseillé d’être prudent concernant l’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteur calcique métabolisé par CYP3A4 (p. ex vérapamil, amlodipine, diltiazem) dû au risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques en clarithromycine, aussi bien quelles des inhibiteurs calciques peuvent augmenter par cette interaction. Hypotension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observés chez des patients prenant la clarithromycine et du vérapamil simultanément.

Itraconazole

La Clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques de l'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine.

Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointement devront être étroitement surveillé en cas d'apparition de signes ou de symptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effet pharmacologique.

Saquinavir

La Clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle.

Chez douze volontaires sains, une administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle de gélatine, 1200 mg trois fois par jour) a conduit à des valeurs de 177 % et 187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre et pour la concentration maximale (C_max) du saquinavir comparativement au saquinavir seul.

Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la C_max pour la clarithromycine étaient d'environ 40 % plus élevées comparativement à la clarithromycine seule.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses en cas d'administration concomitante pour un temps défini et pour les présentations et dosages déjà étudiés.

Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pas être représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine.

Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec le saquinavir « non-boosté » ne pourraient pas être représentatives de celles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ritonavir.

Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec le ritonavir (voir section ci-dessus «Effet des autres médicaments sur la clarithromycine»).

Vérapamil

Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique sont observées chez des patients ayant pris simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.

Il a été montré une interaction entre la clarithromycine et les contraceptifs oraux

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Au cours de plus de 200 grossesses, l’utilisation de clarithromycine pendant le premier trimestre n’a révélé aucun effet tératogène ni aucun effet délétère pour le nouveau-né. Chez un nombre limité de femmes enceintes exposées à la clarithromycine pendant le premier trimestre de la grossesse, les données récoltées indiquent la possibilité d’un risque accru d’avortements. A ce jour, il n’existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. La clarithromycine ne peut être administrée aux femmes enceintes qu’après une évaluation soigneuse des avantages et des inconvénients.

Allaitement

La clarithromycine et son métabolite actif s’éliminent dans le lait maternel. Une diarrhée et des infections mycosiques des muqueuses peuvent ainsi survenir chez l’enfant allaité, et il faut donc arrêter l’allaitement. Une possible sensibilisation doit être envisagée. Il faut mettre en balance les avantages du traitement pour la mère et les éventuels inconvénients pour l’enfant.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de la clarithromycine sur la fertilité humaine. Chez les rats, les données limitées disponibles n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée concernant l’effet de la clarithromycine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est disponible. La survenue éventuelle d’effets indésirables, tels qu’étourdissements, vertiges, confusion et désorientation doivent être pris en compte avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents survenant en cas de traitement par clarithromycine chez les adultes et les enfants sont : douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements et troubles du goût.

Ces effets indésirables sont généralement légers et correspondent au profil de sécurité connu des antibiotiques macrolides (voir « Liste des effets indésirables » à la rubrique 4.8).

Aucune différence significative n’a été observée au niveau de l’incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des études cliniques, entre les patients avec et sans infection mycobactérienne préexistante.

b. Tableau résumant les effets indésirables

Le tableau suivant mentionne les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation de la clarithromycine en comprimés à libération immédiate, granulés pour suspension buvable, poudre pour solution injectable, comprimés à libération prolongée et comprimés à libération modifiée.

Les réactions considérées comme étant au moins éventuellement liées à l’administration de clarithromycine sont présentées par classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (effets indésirables mentionnés après la commercialisation du médicament ; ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité, quand la gravité a pu être évaluée.

¹ Effets indésirables uniquement rapportés avec la poudre pour solution injectable

² Effets indésirables uniquement rapportés avec les comprimés à libération prolongée

³ Effets indésirables uniquement rapportés avec les granulés pour suspension buvable

⁴ Effets indésirables uniquement rapportés avec les comprimés à libération immédiate

^{5, 8, 10, 11, 12} Voir rubrique 4.8.a

^{6, 7, 9} Voir rubrique 4.8.c

¹³ La décoloration des dents est habituellement réversible à l’aide d’un nettoyage dentaire professionnel.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

Une phlébite à l’endroit d'injection, une douleur à l’endroit d'injection, une douleur à l’endroit de ponction veineuse et une inflammation à l’endroit d'injection sont des effets indésirables spécifiques à la forme intraveineuse de clarithromycine.

De très rares cas d’insuffisance hépatique fatale ont été rapportés et ont généralement été associés à une maladie sous-jacente sévère et/ou à la prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.4).

Une attention particulière doit être accordée à la diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD), qui est rapportée en cas d'utilisation de presque tous les médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine, et qui peut aller d’une légère diarrhée à une colite fatale (voir rubrique 4.4).

En cas de réactions sévères et aiguës d’hypersensibilité telles qu’une anaphylaxie, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, le traitement par clarithromycine doit être arrêté immédiatement et un traitement adéquat doit être instauré en urgence (voir rubrique 4.4).

Comme avec d’autres macrolides, un allongement de l’intervalle QT, une tachycardie ventriculaire et des torsades de pointes sont rarement rapportés avec la clarithromycine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Une colite pseudomembraneuse est rapportée avec presque tous les médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine, et sa sévérité peut aller de légère à potentiellement fatale. Ce diagnostic doit donc être envisagé chez les patients développant une diarrhée après l’administration de médicaments antibactériens (voir rubrique 4.4).

Dans certains cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine était administrée en même temps que des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Après la commercialisation du médicament, des cas de toxicité de la colchicine ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, surtout chez des patients âgés et/ou des patients ayant une insuffisance rénale, et certains cas ont eu une issue fatale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De rares cas d’hypoglycémie ont été rapportés, et certains cas sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement concomitant par des antidiabétiques oraux ou insuline (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Après la commercialisation du médicament, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (p. ex. somnolence et confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller le patient afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas (voir rubrique 4.5).

Il existe un risque d’hémorragie sévère et d’élévation significative de l’INR et du temps de prothrombine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine. Il faut contrôler fréquemment l’INR et le temps de prothrombine si les patients reçoivent simultanément de la clarithromycine et des anticoagulants oraux (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De rares cas de résidus de comprimés de clarithromycine à libération prolongée dans les selles ont été rapportés, et la plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant des troubles gastro-intestinaux anatomiques (tels qu’une iléostomie ou une colostomie) ou fonctionnels s'accompagnant d’un temps de transit GI plus court. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés s’observaient en cas de diarrhée.

Chez les patients observant des résidus de comprimés dans leurs selles et ne présentant aucune amélioration de leur affection, il est recommandé d’utiliser une autre forme galénique de clarithromycine (p. ex. suspension) ou un autre antibiotique.

Populations particulières : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir section e.).

d. Population pédiatrique

Des études cliniques ont été réalisées avec une suspension pédiatrique de clarithromycine chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine.

e. Autres populations particulières

Patients immunodéprimés

Chez les patients atteints du SIDA et chez les autres patients immunodéprimés ayant pris des posologies plus élevées de clarithromycine pendant une longue durée en raison d’infections mycobactériennes, il était souvent difficile de distinguer les effets indésirables éventuels associés à l’administration de clarithromycine des signes de l’infection à VIH (virus de l’immunodéficience humaine) ou d’une maladie concomitante.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes ayant été traités par une posologie de 1 000 mg ou 2 000 mg de clarithromycine par jour étaient : nausées, vomissements, troubles du goût, douleur abdominale, diarrhée, éruption cutanée, flatulence, céphalées, constipation, altération de l’audition, élévation des taux sériques de glutamate-oxaloacétate transaminase (SGOT) et de glutamate-pyruvate transaminase (SGPT). D’autres effets indésirables peu fréquents étaient : dyspnée, insomnie et sécheresse buccale. Les incidences de ces effets étaient comparables pour les patients ayant été traités avec des doses de 1 000 mg et 2 000 mg mais étaient généralement environ 3 à 4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu une posologie quotidienne totale de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunodéprimés, les valeurs biologiques ont été évaluées en analysant les valeurs se situant en dehors des valeurs très anormales (les limites extrêmes supérieure et inférieure) pour le test spécifié. Selon ces critères, environ 2 à 3 % des patients ayant reçu 1 000 ou 2 000 mg de clarithromycine par jour présentaient une forte augmentation des taux de SGOT et de SGPT ainsi qu’un nombre anormalement faible de globules blancs et de plaquettes sanguines. Un pourcentage plus faible de patients appartenant à ces deux groupes de posologie présentait également une augmentation des taux d’urée. Des fréquences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été mesurées chez des patients ayant reçu 4 000 mg par jour, pour tous les paramètres à l’exception du nombre de globules blancs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes d'une intoxication

Les cas rapportés démontrent que la prise de quantités importantes de clarithromycine peut induire des plaintes gastro-intestinales. Un patient ayant des antécédents de trouble bipolaire a pris 8 g de clarithromycine et a présenté une modification de l'état mental, un comportement paranoïde, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Traitement de l’intoxication

En cas de surdosage, il n’existe aucun antidote spécifique. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ne permettent pas de réduire les taux sériques de clarithromycine.

Il faut traiter les effets indésirables consécutifs à un surdosage en effectuant un lavage gastrique et en appliquant des mesures de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Macrolides, code ATC : J01FA09

Mécanisme d’action

La clarithromycine est un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine A. Elle exerce son activité en se liant aux sous-unités ribosomales 50 S des bactéries sensibles et inhibe la synthèse des protéines. Le médicament est extrêmement actif contre un large spectre d'organismes aérobies et anaérobies grampositifs et gram-négatifs. Généralement, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont deux fois plus faibles que celles de l’érythromycine.

Le métabolite 14-hydroxy-clarithromycine possède également une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou deux fois supérieures à celles de la clarithromycine, excepté pour H. Influenza, où la 14-hydroxy-clarithromycine est deux fois plus active que la molécule-mère.

Relations PK/PD

La clarithromycine diffuse largement dans la plupart des tissus et des liquides organiques. En raison d’une importante pénétration tissulaire, les concentrations intracellulaires se trouvent être plus importantes que les concentrations plasmatiques.

Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédire l’activité d’un macrolide n’ont pas été définitivement établis. Le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la CMI (T/CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité de la clarithromycine. Cependant, les concentrations de clarithromycine trouvées dans les tissus respiratoires et le fluide respiratoire sont plus élevées que dans le sang. L’usage des paramètres basés sur ces concentrations sériques peut alors échouer dans la prédiction exacte de la réponse au traitement des infections de l’appareil respiratoire.

Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des macrolides comprennent un mécanisme d’altération du site cible, ou d’une modification et/ou d’un efflux actif de l’antibiotique.

Le mécanisme de résistance peut être induit par l’intermédiaire de chromosomes ou plasmides, ou être constitutif. Les bactéries résistantes aux macrolides synthétisent des enzymes, permettant la méthylation du résidu adénine de l’ARN ribosomal et par conséquent l’inhibition de la liaison de l’antibiotique au ribosome. Les organismes résistants aux macrolides présentent en général une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines de type B par méthylation du site de fixation au ribosome. La clarithromycine est classé parmi ces puissants inducteurs de cette enzyme. De plus, les macrolides se caractérisent par une action bactériostatique en inhibant la peptidyltransférase des ribosomes.

Une résistance croisée totale est connue avec la clarithromycine, l’érythromycine et l’azithromycine. Les staphylocoques résistants à la méthicilline et les pneumocoques résistants à la pénicilline sont aussi résistants aux macrolides tels que la clarithromycine.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques pour la clarithromycine, qui séparent les souches sensibles des souches résistantes ont été établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1) :

A. Les concentrations critiques non liées à l’espèce ont été déterminées principalement sur les données de PK/PD. Elles sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques. Ces valeurs sont à utiliser seulement pour les espèces non-mentionnées dans ce tableau ou dans les notes en bas de page.

Des données pharmacodynamiques n’étant pas suffisantes pour calculer les concentrations critiques des macrolides tels que les lincosamines et les streptogramines, une inscription DI (données insuffisantes) a été ajoutée.

B. Détermination de la sensibilité aux macrolides suivants (azithromycine, clarithromycine et roxithromycine) des bactéries citées dans le tableau à partir de la sensibilité à l’érythromycine.

C. La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori (CMI ≤ 0,25 mg/L pour les souches sauvages isolées).

D. La corrélation entre le CMI des macrolides pour le H. influenzae et les données cliniques est faible. C’est ainsi que H. influenzae (souche sauvage) a été classé comme intermédiaire concernant les seuils de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés.

DI : Données insuffisante pour établir que l’espèce en question est une bonne cible pour un traitement avec ce médicament.

La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori lorsque les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ≤ 0,25 µg/ml ont été établies comme seuils de sensibilité par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Sensibilité :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour espèces considérées; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

# La prévalence de résistance est ≥10% dans au moins l’un des Etats Membres de l’Europe.

* Espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques (si sensible).

+ Indique les espèces où une haute prévalence de résistance (plus de 50%) a été observée dans un ou plusieurs secteur/pays/région d’Europe.

$ Le seuil de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés place la souche sauvage H. influenzae comme une espèce à sensibilité intermédiaire.

Autres informations

La sensibilité et la résistance des Streptococcus pneumoniae et des Streptococcus spp. à la clarithromycine peuvent être prévues en évaluant leur sensibilité à l’érythromycine. La plupart des essais cliniques, contrôlés et randomisés, montrent que la combinaison de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec un autre antibiotique tel que l’amoxicilline ou le métronidazole et par exemple l’oméprazole (pour des doses thérapeutiques connues) permet un taux d’éradication de H. pylori de 80% chez les patients présentant des ulcères gastro-duodénaux. Comme attendu, un taux d’éradication plus faible est observé chez les patients présentant un taux minimal d’isolats d’H. pylori résistants au métronidazole.

Il est donc prudent de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance et les recommandations thérapeutiques locales afin de faire le choix d’un traitement combiné et approprié pour une thérapie d’éradication du H. pylori. De plus, il est possible de développer une résistance secondaire envers des agents antimicrobiens chez les patients souffrant d’une infection persistante (c'est-à-dire chez des patients avec des souches primaires sensibles). Il faut en tenir en compte afin d’établir un nouveau schéma de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La clarithromycine est rapidement et bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, principalement par le jéjunum. Il subit un important métabolisme de premier passage après administration orale. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 250 mg de clarithromycine est d'environ de 50 %. L'alimentation retarde légèrement l'absorption de la clarithromycine, mais n'affecte pas son degré de biodisponibilité. Il est donc possible de prendre des comprimés de clarithromycine indépendamment des repas. En raison de sa structure chimique (6-O-méthyl-érythromycine), la clarithromycine est plutôt résistant à la dégradation par l'acide gastrique. Après une administration orale de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, des pics de concentrations plasmatiques de 1 - 2 µg/ml ont été observées. Des concentrations de 2,8 µg/ml sont atteintes après une prise de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour.

Après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, les pics de concentrations plasmatiques de 0,6 µg/ml du métabolite 14-hydroxylé microbiologiquement actif sont atteints. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours après la prise.

Distribution

La diffusion de clarithromycine se fait dans plusieurs compartiments de l'organisme avec un volume de distribution estimé à 200 - 400 L. La clarithromycine se concentre dans quelques tissus du corps avec des concentrations plusieurs fois plus élevées que celles de clarithromycine en circulation. Des taux élevés ont été trouvés dans les amygdales et les tissus pulmonaires. La clarithromycine pénètre aussi le mucus gastrique.

Aux concentrations thérapeutiques, le taux de fixation de clarithromycine aux protéines plasmatiques est de 70 % environ.

Biotransformation et élimination

La clarithromycine est rapidement et largement métabolisée dans le foie. Le métabolisme hépatique implique le système du cytochrome P-450. La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la N-déméthyl-clarithromycine, la descladinosyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé de la clarithromycine.

La pharmacocinétique de clarithromycine est non-linéaire, provoquée par la saturation du métabolisme hépatique à doses élevées. La demi-vie d'élimination augmente de 2 - 4 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour à 5 heures après une administration de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour. La demi-vie du métabolite 14-hydroxylé actif s'étend de 5 à 6 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour.

Après une administration de clarithromycine radioactive, 70-80 % de la radioactivité a été retrouvé dans les selles. Approximativement 20-30% de la clarithromycine est récupérée sous forme active inchangée dans les urines. La proportion est augmentée quand la dose est augmentée. L’insuffisance rénale augmente les concentrations de clarithromycine dans le plasma, si la dose n’est pas diminuée.

La clairance plasmatique totale a été évaluée à approximativement 700 ml/min (11,7 ml/s) et une clairance rénale à 170 ml/min (2,8 ml/s).

Population particulières

Insuffisance rénale: Une insuffisance rénale expose au risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et du métabolite actif.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études cliniques d'une durée de 4 semaines ont montré que la toxicité de clarithromycine est dépendante de la dose et de la durée de traitement. Les premiers signes de toxicité se sont manifestés principalement dans le foie chez toutes les espèces où des lésions sont apparues chez les chiens et les singes dans les 14 jours.

Les niveaux d'exposition systémique pour laquelle la toxicité est apparue ne sont pas connus en détail. En effet, les doses toxiques (300 mg/kg/jour) sont clairement plus élevées que les doses thérapeutiques recommandées chez l'homme. D'autres tissus affectés incluent l'estomac, le thymus et les tissus lymphoïdes aussi bien que les reins. A des doses thérapeutiques proches, des injections conjonctivales et des larmoiements ont été observés chez le chien.

Chez quelques chiens et singes, des doses de 400 mg/kg/jour ont entraîné une opacité cornéenne et/ou des œdèmes.

La clarithromycine ne s'est pas avérée d'une potentialité génotoxique dans la batterie de tests in vitro et in vivo.

Les études de toxicité reproductive comprenant l'administration d'une dose deux fois plus élevée que la dose thérapeutique chez le lapin (i.v.) et dix fois plus que chez le singe (p.o.) ont révélé une augmentation de l'incidence d'avortements spontanés. Ces doses sont associées à la toxicité maternelle.

Des études menées chez le rat n'ont pas démontré d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes. Cependant, des malformations cardiovasculaires ont été observées dans deux études chez le rat traité par une dose de 150 mg/kg/jour. Des fissures palatines d'une incidence variable (3-30 %) se sont montrées chez la souris à des doses 70 fois plus élevées que la dose thérapeutique.

La clarithromycine a été trouvée dans le lait des animaux qui allaitent.

Chez des rats et des souris de 3 jours, les valeurs de DL₅₀ étaient d'environ la moitié de celles des animaux adultes. Les animaux jeunes ont montré des profils de toxicité similaires à ceux des animaux adultes bien que dans quelques études une néphrotoxicité augmentée a été rapportée chez les rats nouveau-nés.

Une légère réduction des taux d'érythrocytes, des plaquettes sanguines et des leucocytes a été observée chez les animaux jeunes.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la clarithromycine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, croscamellose sodique, povidone K29/32, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 6, 10, 12, 14, 15, 16, 20 ou 24 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HEC PHARMA GMBH

GABRIELE-TERGIT-PROMENADE 17

10963 BERLIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 582 5 8 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 6.

· 34009 301 582 6 5 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 10.

· 34009 301 582 7 2 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 12.

· 34009 301 582 8 9 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 14.

· 34009 301 583 0 2 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 15.

· 34009 301 583 1 9 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 16.

· 34009 301 583 2 6 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 20.

· 34009 301 583 3 3 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I