Résumé des Caractéristiques du Produit

Acide zolédronique (sous forme de monohydrate).................................................................... 5 mg

Chaque ml de la solution contient 0,05 mg d'acide zolédronique anhydre, correspondant à 0,0533 mg d'acide zolédronique monohydraté.

Chaque flacon de 100 mL de solution contient 23 mg de sodium (sous la forme de citrate de sodium).

Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA. C'est particulièrement important pour les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients sous traitement diurétique.

Un apport approprié en calcium et en vitamine D est recommandé en association avec l'administration d'acide zolédronique anhydre.

Pour le traitement de la maladie de Paget des os, ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique de 5 mg d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA. Chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer une supplémentation appropriée en calcium qui correspond à un apport en calcium élément d'au moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins 10 jours après l'administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA (voir rubrique 4.4).

Répétition du traitement dans la maladie de Paget : après le traitement initial de la maladie de Paget par ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA, une période de rémission prolongée est observée chez les patients répondant au traitement. La répétition du traitement consiste en une perfusion intraveineuse supplémentaire de 5 mg d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA, au moins un an après le traitement initial chez les patients ayant rechuté. Les données disponibles sur la répétition du traitement dans la maladie de Paget sont limitées (voir rubrique 5.1).

ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 35 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 35 ml/min.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l'élimination ont été similaires chez les patients âgés et les patients plus jeunes.

La sécurité et l'efficacité de l'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA (5 mg dans 100 ml de solution prête à l'emploi) est administré lentement par voie de perfusion à un taux de perfusion constant. Le temps de la perfusion ne doit pas être inférieur à 15 minutes. Pour des informations sur la perfusion d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA, voir rubrique 6.6.

Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA doivent recevoir la notice et la carte patient.

· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique 4.4).

L'utilisation d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA est contre-indiquée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min), en raison d'un risque plus élevé d'insuffisance rénale dans cette population.

Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique (voir rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d'autres facteurs de risque comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques, un traitement concomitant par diurétiques (voir rubrique 4.5) ou en cas de déshydratation survenant après l'administration d'acide zolédronique. Une insuffisance rénale a été observée chez des patients après une administration unique. Dans de rares cas, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou ayant une issue fatale est survenue chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ou l'un des facteurs de risque décrits ci-dessus.

Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiser le risque d'effets indésirables rénaux :

· La clairance de la créatinine doit être calculée sur la base du poids corporel réel au moyen de la formule de Cockcroft-Gault avant chaque administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA.

· L'élévation transitoire de la créatinine sérique peut être plus importante chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente.

· La surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.

· ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec d'autres médicaments pouvant avoir un impact sur la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

· Les patients, en particulier les patients âgés et ceux sous traitement diurétique, doivent être correctement hydratés avant l'administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA.

· Une dose unique d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (voir rubrique 4.2).

Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés en calcium et en vitamine D avant l'instauration du traitement par acide zolédronique (voir rubrique 4.3). Les autres troubles du métabolisme des minéraux doivent aussi être efficacement traités (par ex. hypoparathyroïdie, malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique doit être envisagée par les médecins chez ces patients.

La maladie de Paget des os est notamment caractérisée par un renouvellement osseux important. En raison du délai d'action rapide de l'acide zolédronique sur le renouvellement osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut survenir. Elle atteint généralement son pic dans les 10 premiers jours suivant l'administration d'acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Un apport approprié en calcium et en vitamine D est recommandé en association avec l'administration d'acide zolédronique. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer une supplémentation appropriée en calcium correspondant à un apport en calcium-élément d'au moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins 10 jours après l'administration d'acide zolédronique (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés au sujet des symptômes de l'hypocalcémie et faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée pendant la période à risque. Chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est recommandé de mesurer le taux de calcium sérique avant la perfusion d'acide zolédronique.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rarement rapportées chez des patients sous biphosphonates, y compris sous acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patients traités pour ostéoporose avec l'acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Il convient de reporter l'instauration du traitement ou un nouveau cycle de traitement chez les patients qui présentent des lésions des tissus mous ouvertes non guéries dans la bouche. Chez les patients qui présentent des facteurs de risque concomitants, il est recommandé de procéder à un examen dentaire avec des soins préventifs et à une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque avant le traitement avec l'acide zolédronique.

Prendre en compte les points suivants pour l'évaluation du risque du patient de développer une ONM :

· Puissance du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé avec les médicaments puissants), voie d'administration (risque plus élevé par administration parentérale) et dose cumulée du traitement de la résorption osseuse.

· Cancer, comorbidités (par ex. anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

· Traitements concomitants : corticostéroïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

· Mauvaise hygiène buccale, parodontopathie, prothèse dentaire mal ajustée, antécédents d'affection dentaire, procédures dentaires invasives, par ex. extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à se soumettre à des contrôles dentaires de routine, et à signaler immédiatement tout symptôme buccal comme une mobilité dentaire, une douleur ou un gonflement, des aphtes réfractaires ou un écoulement pendant le traitement par acide zolédronique. Pendant le traitement, il convient de faire preuve de prudence et d'éviter les interventions dentaires invasives trop rapprochées du traitement par l'acide zolédronique.

Le programme de prise en charge des patients qui développent une ONM doit être établi en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un stomatologue expérimenté dans la prise en charge de l'ONM. Une interruption temporaire du traitement par acide zolédronique doit être envisagée jusqu'à disparition de l'affection et atténuation des facteurs de risque si possible.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d'ostéonécrose du conduit auditif externe sont l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux comme une infection ou un traumatisme. Il faut envisager la possibilité d'une ostéonécrose du conduit auditif externe chez les patients traités par bisphosphonates qui présentent des symptômes de l'oreille, notamment des infections chroniques de l'oreille.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous biphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l'ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur, en commençant juste en dessous du petit trochanter pour finir juste au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l'absence de traumatisme. Certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou dans l'aine souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale complète. Les fractures étant souvent bilatérales, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients sous biphosphonates ayant subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise guérison de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par biphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l'évaluation du patient, sur la base du rapport bénéfice/risque.

Pendant le traitement par biphosphonates, il doit être conseillé aux patients de rapporter toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.

L'incidence des symptômes post-administration survenant au cours des trois premiers jours suivant l'administration d'acide zolédronique peut être réduite par l'administration de paracétamol ou d'ibuprofène peu de temps après l'administration de l'acide zolédronique.

D'autres médicaments contenant de l'acide zolédronique comme substance active sont disponibles pour des indications oncologiques. Les patients traités par acide zolédronique ne doivent pas recevoir simultanément ces médicaments ou d'autres biphosphonates, les effets combinés de ces agents étant inconnus.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 100 ml d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA ; il est donc pratiquement « sans sodium ».

L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. Il convient d'être prudent en cas d'administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA en association avec des médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par ex. des aminosides ou des diurétiques pouvant provoquer une déshydratation) (voir rubrique 4.4).

Chez les patients insuffisants rénaux, l'exposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée.

ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées sur l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.

ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). On ignore si l'acide zolédronique est excrété dans le lait maternel.

L'acide zolédronique a été étudié chez les rats pour observer les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Des effets pharmacologiques exacerbés ont été observés. Ils ont été considérés comme associés à l'inhibition, par le composé, de la mobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie périnatale, un effet de classe des biphosphonates, une dystocie et l'interruption précoce de l'étude. Ces résultats ont par conséquent empêché la détermination d'un effet définitif de l'acide zolédronique sur la fertilité chez l'être humain.

Le pourcentage global de patients ayant présenté des effets indésirables était respectivement de 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % après la première, la deuxième et la troisième perfusion. L'incidence des divers effets indésirables après la première administration était la suivante : pyrexie (17,1 %), myalgie (7,8 %), affection de type grippal (6,7 %), arthralgie (4,8 %) et céphalées (5,1 %). L'incidence de ces effets a nettement diminué avec les doses annuelles ultérieures d'acide zolédronique. La plupart de ces effets ont été observés dans les trois premiers jours suivant l'administration d'acide zolédronique. La plupart de ces réactions ont été légères à modérées et ont disparu dans les trois jours suivant leur survenue. Le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables était inférieur dans une étude plus petite (respectivement de 19,5 %, 10,4 % et 10,7 % après la première, la deuxième et la troisième perfusion), dans laquelle un traitement préventif contre la survenue des effets indésirables avait été utilisé.

Les effets indésirables du Tableau 1 sont énumérés conformément à la base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations	Peu fréquent	Grippe, rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Anémie
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée**	Réactions d'hypersensibilité incluant de rares cas de bronchospasme, d'urticaire et d'angio-œdème, et de très rares cas de réaction/choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Hypocalcémie*
	Peu fréquent	Diminution de l'appétit
	Rare	Hypophosphatémie
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Insomnie
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées, vertiges
	Peu fréquent	Léthargie, paresthésies, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie
Affections oculaires	Fréquent	Hyperémie oculaire
	Peu fréquent	Conjonctivite, douleur oculaire
	Rare	Uvéite, épisclérite, iritis
	Fréquence indéterminée**	Sclérite, parophtalmie et inflammation orbitaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent	Vertiges
Affections cardiaques	Fréquent	Fibrillation auriculaire
	Peu fréquent	Palpitations
Affections vasculaires	Peu fréquent	Hypertension, bouffées vasomotrices
	Fréquence indéterminée**	Hypotension (certains des patients présentaient des facteurs de risque sous-jacents)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Toux, dyspnée
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Nausées, vomissements, diarrhée
	Peu fréquent	Dyspepsie, douleur abdominale haute, douleur abdominale, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse buccale, œsophagite, douleur dentaire, gastrite#
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Éruption cutanée, hyperhidrose, prurit, érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Myalgie, arthralgie, douleur osseuse, dorsalgie, douleur au niveau des extrémités
	Peu fréquent	Cervicalgie, raideur musculo-squelettique, gonflement des articulations, spasmes musculaires, douleurs à l'épaule, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire
	Rare	Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires† (effet indésirable associé aux biphosphonates)
	Très rare	Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates)
	Fréquence indéterminée**	Ostéonécroses de la mâchoire (voir rubriques 4.4 et 4.8 Effets de classe)
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	Augmentation de la créatininémie, pollakiurie, protéinurie
	Fréquence indéterminée**	Insuffisance rénale. De rares cas d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse et de rares cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d'autres facteurs de risque tels qu'un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques, d'un traitement diurétique ou en cas de déshydratation à la suite de la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8 Effets de classe)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Pyrexie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Affection de type grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleurs, malaise, réaction au site de perfusion
	Peu fréquent	Œdème périphérique, soif, réaction en phase aiguë, douleur thoracique non cardiaque
	Fréquence indéterminée**	Déshydratation secondaire à des symptômes post-administration tels que pyrexie, vomissements et diarrhée
Investigations	Fréquent	Augmentation de la protéine C réactive
	Peu fréquent	Hypocalcémie
# Observé chez des patients prenant un traitement concomitant par glucocorticoïdes. * Fréquent dans la maladie de Paget uniquement. ** Basé sur des données de pharmacovigilance. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles. † Identifié en pharmacovigilance.

Dans l'étude HORIZON-PFT (Pivotal Fracture Trial), l'incidence globale de la fibrillation atriale était respectivement de 2,5 % (96 sur 3 862) et de 1,9 % (75 sur 3 852) chez les patients sous acide zolédronique et les patients sous placebo. Le taux des événements indésirables graves de fibrillation atriale était plus élevé chez les patients sous acide zolédronique (1,3 %) (51 sur 3 862) par rapport aux patients sous placebo (0,6 %) (22 sur 3 852). Le mécanisme à l'origine de l'augmentation de l'incidence de la fibrillation atriale n'est pas connu. Dans les études sur l'ostéoporose (PFT, HORIZON ‑ Recurrent Fracture Trial [RFT]), les incidences groupées de fibrillation atriale étaient comparables entre le groupe sous acide zolédronique (2,6 %) et le groupe sous placebo (2,1 %). Pour les événements indésirables graves de fibrillation atriale, les incidences groupées étaient de 1,3 % pour le groupe sous acide zolédronique et de 0,8 % pour le groupe sous placebo.

L'acide zolédronique a été associé à une insuffisance rénale se manifestant par une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire une augmentation de la créatinine sérique) et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë. L'insuffisance rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par ex. âge avancé, cancer traité par chimiothérapie, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère). Bien que la majorité de ces patients aient reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, l'insuffisance rénale a également été observée chez certains patients après une seule administration.

Dans les essais cliniques sur l'ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée annuellement avant l'administration) et l'incidence de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement, à savoir acide zolédronique et placebo, sur une période de 3 ans. Une augmentation transitoire de la créatinine sérique a été observée sur 10 jours chez 1,8 % des patients sous acide zolédronique contre 0,8 % des patients sous placebo.

Dans les essais cliniques sur l'ostéoporose, environ 0,2 % des patients ont présenté des diminutions notables des taux de calcium sérique (moins de 1,87 mmol/l), suite à l'administration d'acide zolédronique. Aucun cas symptomatique d'hypocalcémie n'a été observé.

Dans les essais sur la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % des patients ; elle s'est avérée résolutive chez l'ensemble des patients.

D'après l'évaluation biologique, des taux de calcium transitoires et asymptomatiques inférieurs aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) ont été observés chez 2,3 % des patients sous acide zolédronique dans un vaste essai clinique, par rapport à 21 % des patients sous acide zolédronique dans les essais sur la maladie de Paget. La fréquence des hypocalcémies était nettement inférieure avec les perfusions suivantes.

Dans l'essai sur l'ostéoporose post-ménopausique, dans l'essai sur la prévention des fractures cliniques après une fracture de la hanche, ainsi que dans les essais sur la maladie de Paget, tous les patients ont reçu une supplémentation appropriée en vitamine D et en calcium (voir également rubrique 4.2). Dans l'essai sur la prévention des fractures cliniques après une fracture de la hanche récente, bien que les taux de vitamine D n'aient pas été mesurés dans les tests de routine, la plupart des patients ont reçu une dose de charge de vitamine D avant l'administration d'acide zolédronique (voir rubrique 4.2).

Dans un vaste essai clinique, des réactions locales au site de perfusion telles qu'une rougeur, un gonflement et/ou une douleur, ont été rapportées (0,7 %) après l'administration d'acide zolédronique.

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, notamment par acide zolédronique (voir rubrique 4.4). Dans un vaste essai clinique sur 7 736 patients, une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez un patient sous acide zolédronique et un patient sous placebo. Des cas d'ONM ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance de l'acide zolédronique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

L'expérience clinique du surdosage aigu est limitée. Les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage entraînant une hypocalcémie cliniquement significative, la réversion est possible grâce à l'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusion intraveineuse de gluconate de calcium.

L'acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et il agit principalement sur l'os. C'est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

L'action sélective des biphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.

La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésyl-pyrophosphate synthétase. La longue durée d'action de l'acide zolédronique s'explique par son importante affinité de liaison pour le site actif de la farnésyl-pyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour l'os minéral.

L'acide zolédronique a été étudié chez des hommes et des femmes de plus de 30 ans atteints de la maladie de Paget des os principalement légère à modérée (taux médian de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 fois la limite supérieure des valeurs normales de référence spécifique à l'âge lors de l'inclusion dans l'étude) et confirmée par radiographie.

L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique contre des doses quotidiennes de risédronate de 30 mg pendant 2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois. Après 6 mois, l'acide zolédronique a permis d'obtenir des taux de réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de respectivement 96 % (169/176) et 89 % (156/176) contre 74 % (127/171) et 58 % (99/171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).

Dans les résultats groupés, une diminution similaire des scores de sévérité de la douleur et du retentissement de la douleur a été observée sur 6 mois par rapport aux valeurs initiales avec l'acide zolédronique et le risédronate.

Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de 6 mois étaient autorisés à participer à une période de suivi prolongé. Sur les 153 patients sous acide zolédronique et les 115 patients sous risédronate inclus dans l'étude d'observation prolongée après une durée moyenne de suivi de 3,8 ans à partir de la première administration, la proportion de patients ayant interrompu la période d'observation prolongée en raison de la nécessité de suivre un nouveau traitement (d'après un jugement clinique) a été supérieure dans le groupe sous risédronate (48 patients ou 41,7 %) par rapport au groupe sous acide zolédronique (11 patients ou 7,2 %). Le délai moyen de sortie de la période d'observation prolongée en raison de la nécessité d'un nouveau traitement contre la maladie de Paget a été plus long pour l'acide zolédronique (7,7 ans) que pour le risédronate (5,1 ans).

Six patients ayant obtenu une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement par acide zolédronique puis présenté une rechute au cours de la période de suivi prolongée ont de nouveau été traités par acide zolédronique après une durée moyenne de 6,5 ans entre le traitement initial et le retraitement. Cinq des 6 patients présentaient un taux de PAS compris dans la fourchette normale à 6 mois (procédure Last Observation Carried Forward, LOCF).

L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique chez 7 patients atteints de la maladie de Paget. Les résultats de la biopsie osseuse ont révélé un os de qualité normale sans signe d'altération du renouvellement osseux ni signe de défaut de minéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du renouvellement osseux démontrée par les marqueurs biochimiques.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Paget des os (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après l'instauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'une diminution rapide < 10 % du pic après 4 heures et < 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1 % des concentrations maximales.

L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique : disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t½α de 0,24 heure et t½β de 1,87 heures, suivie d'une longue phase d'élimination avec une demi-vie d'élimination terminale t½ γ de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active n'a été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases d'élimination précoce (α et β, avec les valeurs t½ ci-dessus) représentent probablement une absorption rapide dans l'os et une excrétion par voie rénale.

L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont récupérés dans les urines, tandis que le reste se lie principalement au tissu osseux. Cette absorption dans l'os est commune aux biphosphonates et est probablement une conséquence de l'analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres biphosphonates, le temps de rétention de l'acide zolédronique dans les os est très long. Il est libéré très lentement du tissu osseux, réintègre la circulation systémique et est ensuite éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h. Elle est indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, le type ethnique ou le poids corporel. La variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique s'est avérée respectivement de 36 % et de 34 %. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.

Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée avec l'acide zolédronique. Dans la mesure où l'acide zolédronique n'est pas métabolisé chez l'être humain et que la substance a peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, soit une valeur moyenne de 84 ± 29 ml/min (fourchette de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Les légères augmentations de l'ASC(0-24 h) d'environ 30 à 40 % observées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, ainsi que l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administrations multiples indépendamment de la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 50 à 80 ml/min) et modérée jusqu'à une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L'utilisation d'ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA est contre-indiquée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min), en raison d'un risque plus élevé d'insuffisance rénale dans cette population.

La dose intraveineuse unique non létale la plus élevée a été de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg (6 fois l'exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie chez des rats ayant reçu des perfusions de 0,6 mg/kg en 15 minutes à 3 jours d'intervalle, six fois au total (pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique humaine), tandis que 5 perfusions de 15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à 2 à 3 semaines d'intervalle (pour une dose cumulée correspondant à 7 fois l'exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolus intraveineux, les doses ayant été bien tolérées ont diminué parallèlement à la prolongation de l'étude : des doses quotidiennes de 0,2 et de 0,02 mg/kg ont été bien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais seules des doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg ont bien été tolérées respectivement chez le rat et chez le chien lors d'une administration pendant 52 semaines.

L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement l'exposition maximale prévue chez l'homme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres organes, notamment des voies digestives et du foie, et au niveau du site d'administration. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue. Le résultat le plus fréquemment obtenu dans les études en administration répétée a consisté en une augmentation du tissu spongieux primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en phase de croissance à presque toutes les doses, résultat reflétant l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.

Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces ayant reçu le médicament par voie sous-cutanée. Une tératogénicité a été observée chez le rat à des doses ≥ 0,2 mg/kg. Elle s'est manifestée par des malformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible (0,01 mg/kg de poids corporel) étudiée chez le rat. Aucun effet tératologique ou embryo-fœtal n'a été observé chez le lapin, même si une toxicité maternelle prononcée a été observée à la dose de 0,1 mg/kg en raison de la diminution des taux de calcium sérique.

L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité réalisés et les études de carcinogenèse n'ont démontré aucun signe de potentiel carcinogène.

ACIDE ZOLEDRONIQUE CIPLA est disponible en conditionnements unitaires d'un flacon ou en conditionnements de 5 boîtes contenant 1 flacon chacune.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Seule une solution limpide exempte de particules visibles et de décoloration doit être utilisée.

Si la solution a été réfrigérée, attendre qu'elle revienne à température ambiante avant de l'administrer. Des techniques d'asepsie doivent être utilisées lors de la préparation de la perfusion.