Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DELPRIM 300 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triméthoprime…………………………………………………………………………………..300,0 mg

Pour un comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DELPRIM 300 mg comprimé est indiqué chez la femme adulte et l’adolescente dans le traitement d’infections urinaires.

Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles sur la sensibilité microbiologique aux antibiotiques des bactéries impliquées dans l’infection et sur la sécurité d’emploi du triméthoprime (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Population pédiatrique

Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.

Chez la femme adulte et l’adolescente :

Indications

Posologie

Cystites aigues non compliquées

300 mg par jour, en une prise quotidienne, pendant 3 jours

Le schéma d’administration optimal chez le sujet normo-rénal et chez le sujet insuffisant rénal n’est pas établi.

Mode d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Déficit en glucose-6-phosphate-deshydrogénase (G6PD) : risque de déclenchement d’hémolyse.

· Pendant l’allaitement dans le cas où la mère ou l’enfant présente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d’hémolyse.

· Anémie macrocytaire.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 15mL/mn).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec le methotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Limites du cadre d’utilisation de cette spécialité

Il est attendu qu’une monothérapie antibiotique soit privilégiée à une association d’antibiotiques chaque fois que possible.

L’utilisation du triméthoprime seul est envisagée dans des recommandations thérapeutiques dans le traitement prophylactique des cystites récidivantes, dans le traitement curatif des cystites à risque de complication dont les cystites gravidiques, les bactériuries asymptomatiques gravidiques, selon une dose unitaire et/ou une durée de traitement différentes de celles du traitement curatif des cystites aiguës non compliquées.

Population pédiatrique

Les données sont limitées chez l’adolescente.

Surveillance biologique particulière

Le triméthoprime sera utilisé avec précaution chez les sujets présentant une dyscrasie sanguine, une insuffisance hépatique ou rénale. Une surveillance biologique devra être effectuée.

Affections hématologiques

Le triméthoprime peut induire la survenue de troubles hématologiques notamment une leucopénie, une thrombocytopénie ou encore une anémie mégaloblastique (voir rubrique 4.8). Le triméthoprime interfère dans le métabolisme de l’acide folique, ce qui peut provoquer une altération de l’hématopoïèse, en particulier lors de traitement prolongé ou à forte dose. Les accidents hématologiques sont plus fréquents chez les sujets ayant une carence préexistante en folates : sujet âgé, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique, grossesse. Un contrôle hématologique est nécessaire en cas de :

· Traitement itératif

· Chez le sujet âgé de plus de 65 ans

· Et chez les sujets carencés en folates.

Les manifestations hématologiques sévères imposent l’arrêt immédiat et définitif du traitement. Les modifications hématologiques mineures sont généralement réversibles après traitement par l’acide folinique. L’utilisation du triméthoprime est contre-indiqué en association avec le méthotrexate (voir rubriques 4.3 et 4.5) et est contre-indiquée en cas d’anémie macrocytaire (voir rubrique 4.3).

Kaliémie

Une surveillance de la kaliémie est nécessaire chez certains patients à risque notamment les sujets insuffisants rénaux et les sujets âgés, ce d’autant qu’ils peuvent recevoir d’autres médicaments hypokaliémiants (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Réactions de photosensibilité

Les patients devront être informés du risque potentiel de réactions de photosensibilité. L’exposition au soleil ou aux rayonnements UV devra être évitée et le port de vêtement pour se protéger de toute exposition directe importante au soleil est recommandé pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 2 jours suivant l’arrêt.

Interférences biologique

Le triméthoprime peut interférer avec le dosage de la clairance à la créatinine plasmatique quand la réaction à l’acide picrique est utilisée. Il en résulte une surestimation de l’ordre de 10 %.

.Le triméthoprime peut interférer avec le dosage du méthotrexate, qui utilise la méthode compétitive de liaison protéique, lorsque la dihydrofolate réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison. Cependant il n’y a pas d’interférence si le méthotrexate est dosé par une méthode radio-immunologique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Méthotrexate

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par l’inhibition additive de la dihydrofolate réductase et par la diminution de son excrétion rénale

Associations déconseillées

.+ Répaglinide

Augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide pouvant être responsable d’une augmentation ou d’une prolongation de l’effet hypoglycémiant. Si une utilisation concomitante est nécessaire un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Pyriméthamine

Anémie mégaloblastique, plus particulièrement à fortes doses des deux produits (déficit en acide folique par administration de deux 2-4 diaminopyrimidines). Contrôle régulier de l’hémogramme et association d’un traitement par l’acide folinique (injections IM régulières)

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie avec diminution possible des concentrations plasmatiques de ciclosporine.

+ Autres Hyperkaliémiants (voir rubrique 4.4)

Risque de majoration de l’hyperkaliémie potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les inhibiteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs co-associés. Le triméthoprime peut agir comme facteur favorisant lorsqu’il est associé à d’autres médicaments tels que suscités.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser le triméthoprime au cours du premier trimestre de grossesse.

Aux 2^ème et 3^ème trimestres, l’utilisation peut être envisagée si besoin.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène.

Le recul clinique et les données publiées sur un effectif encore limité de patientes ne mettent en évidence aucune augmentation de fréquence globale des malformations ou de troubles néonataux.

Deux études récentes évoquent cependant une possibilité d’atteintes spécifiques touchant le tube neural et le cœur, en cas d’exposition au cours des trois mois suivant les dernières règles. Le mécanisme d’action incriminé serait celui d’une interférence avec les folates. Ces résultats doivent être confirmés et ne justifient pas à eux seuls de conseiller une interruption de grossesse. Néanmoins, si le triméthoprime est utilisé en début de grossesse, une supplémentation en acide folique peut être proposée pendant la durée du traitement, sans évaluation à ce jour de son efficacité dans la prévention des anomalies évoquées.

En cas de déficit congénital en G6PD, la survenue d’une hémolyse néonatale est possible. Aucun ictère néonatal n’a été rapporté à ce jour lors de l’administration à proximité de l’accouchement.

Allaitement

En raison du passage dans le lait du triméthoprime, l’allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l’enfant présente un déficit en G6PD afin de prévenir la survenue d’hémolyses.

Fertilité

Sans objet

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

DELPRIM n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude de conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système-organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique					Leucopénie, neutropénie Thrombocytopénie, anémie mégaloblastique, méthémoglobinémie (voir rubrique 4.4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition					Hyperkaliémie (voir rubrique 4.4)
Affections oculaires					Cas exceptionnels d’uvéite rapidement réversibles après traitement local et arrêt du triméthoprime.
Affections gastro - intestinales		Nausées, vomissements, gastralgies
Affections hépatobiliaires					Augmentation des transaminases, ictère cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané					Démangeaisons, prurit, urticaire, érythème, réactions de photosensibilité

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirables décrits précédemment. Dans le cas d’un surdosage aigu ou chronique, une dépression médullaire peut survenir se manifestant par une thrombopénie, leucopénie ou une anémie mégaloblastique qui serait liée à la carence en acide folique. Des cas d’hyperkaliémie ont été rapportés à des posologies élevées avec des augmentations de la kaliémie progressive et une réversibilité à l’arrêt du traitement.

Traitement

En fonction des symptômes, les mesures thérapeutiques suivantes peuvent être envisagées : lavage gastrique, induction de l’excrétion rénale par acidification des urines, hémodialyse (la dialyse péritonéale n’est pas efficace) et surveillance hématologique et électrolytique. Si une dyscrasie sanguine significative survient, des injections d’acide folinique peuvent être indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : TRIMETHOPRIME et dérivés Code ATC : J01EA01

Le triméthoprime est un antibiotique de la famille des diaminopyrimidines.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Recommandations EUCAST (v.5.0..2015.01.01)

Enterobacteriaceae	S ≤ 2 mg/l et R > 4 mg/l
Staphylococcus spp	S ≤ 2 mg/l et R > 4 mg/l
Enterococcus spp	S ≤ 0.03(1) mg/l et R > 1 mg/l
Streptococcus des groupes A,B,C et G	S ≤ 2 (2) mg/l et R > 2 (2) mg/l

(1) L’activité du triméthoprime est incertaine vis-à-vis des entérocoques

(2) Concentrations critiques définies pour S. agalactiae (streptocoques du Groupe B)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram positif

Corynebactéries

Staphylococcus aureus

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%)

Aérobie à Gram positif

Enterococcus sp

Staphylococcus coagulase négative

Streptococcus sp

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes (+)

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella sp

Morganella morganii

Proteus sp

Serratia sp

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Aérobie à gram négatif

Acinetobacter sp

Pseudomonas aeruginosa

Autres

Chlamydia sp

Mycoplasma sp

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ≥ 50 % en France

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration per os, le triméthoprime est rapidement et presque totalement absorbé. La présence du bol alimentaire ne semble pas retarder l’absorption.

Distribution

· Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 4 heures et sont fonction de la dose administrée ; après une prise unique par voie orale de 300 mg, elles sont comprises entre 3 et 3,60 µg/mL.

· La demi-vie plasmatique est comprise entre 9 et 17h. Par rapport à l’adulte, la demi-vie est plus courte chez l’enfant.

· Diffusion tissulaire et humorale :

o Les concentrations tissulaires en triméthoprime sont généralement supérieures aux concentrations plasmatiques correspondantes, notamment, dans les poumons, reins et tissus prostatiques.

o Les concentrations en triméthoprime sont également supérieures aux concentrations plasmatiques dans la bile, la salive, les expectorations, le liquide prostatique, l’urine et les sécrétions vaginales. Le triméthoprime diffuse, également, dans le liquide céphalorachidien et le placenta.

· Liaison aux protéines plasmatiques : environ 45-50 pour cent.

Biotransformation

Les voies métaboliques consistent en une O-déméthylation, une N-oxydation, une alpha-hydroxylation. Cette biotransformation ne concerne que 10 pour cent à 20 pour cent du trimethoprime absorbé. Certains dérivés seraient biologiquement actifs.

Elimination

L’élimination du triméthoprime est principalement urinaire (60% de la dose administrée en 24h) et se fait surtout sous forme non métabolisée (80% de la dose éliminée).

Seule une faible fraction est éliminée dans les fécès.

La concentration urinaire en triméthoprime après une prise unique par voie orale de 300 mg se maintient pendant 24 heures au-dessus des C.M.I de la plupart des germes responsables d’infections urinaires (40,5 mcg/ml en moyenne entre la 16ème et la 24ème heure).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium, mannitol, polyvidone, stéarate de magnésium, carboxyméthylamidon sodique.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur