RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/10/2018
RELENZA 5 mg/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque récipient unidose de poudre pour inhalation (une alvéole) contient 5 mg de zanamivir. Zanamivir
La quantité de principe actif délivrée par l’embout buccal est de 4 mg.
Excipient à effet notoire : Lactose monohydraté (environ 20 mg, contenant des protéines de lait).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour inhalation en récipient unidose.
Poudre de couleur blanc à blanc cassé.
4.1. Indications thérapeutiques
RELENZA est indiqué dans le traitement de la grippe A et B chez l’adulte et l’enfant (≥ 5 ans) présentant les symptômes grippaux typiques, en période de circulation du virus.
Prévention de la grippe
RELENZA est indiqué dans la prophylaxie post exposition de la grippe A et B chez l’adulte et l’enfant (≥ 5 ans) après contact avec un cas cliniquement diagnostiqué dans l’entourage familial (voir rubrique 5.1 pour les enfants âgés de 5 à 11 ans). Dans des situations exceptionnelles, RELENZA peut être envisagé dans la prophylaxie saisonnière de la grippe A et B pendant une période épidémique (par exemple dans le cas d’une inadéquation entre les souches virales circulantes et vaccinales et en situation pandémique).
RELENZA n’est pas une alternative à la vaccination antigrippale. L’utilisation appropriée de RELENZA dans la prévention grippale doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger.
L’utilisation d’antiviraux pour le traitement et la prévention de la grippe doit prendre en considération les recommandations officielles, l’épidémiologie et l’impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients.
4.2. Posologie et mode d'administration
Traitement de la grippe
Le traitement doit débuter dès que possible, dans les 48 heures après l’apparition des symptômes chez l’adulte, et dans les 36 heures après l’apparition des symptômes chez l’enfant.
RELENZA doit être administré, uniquement par inhalation orale, à l’aide du système Diskhaler. Un récipient unidose doit être utilisé pour chaque inhalation.
La posologie recommandée de RELENZA pour le traitement de la grippe chez l’adulte et l’enfant à partir de l’âge de 5 ans est de deux inhalations (2 x 5 mg) deux fois par jour pendant 5 jours, soit une dose quotidienne totale inhalée de 20 mg.
Prévention de la grippe
Prophylaxie post - exposition
La posologie recommandée de RELENZA pour la prévention de la grippe, après un contact étroit avec une personne infectée, est de deux inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pendant 10 jours. Le traitement doit débuter dès que possible et dans les 36 heures suivant le contact avec un sujet infecté.
Prophylaxie saisonnière
La posologie recommandée de RELENZA pour la prévention de la grippe, pendant une période épidémique est de 2 inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pour une durée allant jusqu’à 28 jours.
Insuffisance rénale ou hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Sujet âgé : aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Contre-indiqué chez les patients présentant une allergie aux protéines de lait.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
De très rares cas de bronchospasme et/ou d’altération des fonctions respiratoires parfois brutales et/ou graves ont été rapportés après utilisation de RELENZA. Certains de ces patients ne présentaient aucun antécédent de maladie respiratoire.
Tout patient présentant de telles réactions, doit arrêter le traitement par RELENZA et demander immédiatement un avis médical.
En raison d’une expérience limitée chez les patients présentant un asthme sévère, une évaluation du risque par rapport au bénéfice attendu est nécessaire. RELENZA ne devra être administré que si une surveillance médicale et des moyens médicaux sont disponibles en cas de bronchoconstriction. La prise en charge de la pathologie sous-jacente doit être optimisée lors du traitement par RELENZA chez les patients présentant un asthme persistant ou une Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) sévère.
Si un traitement par RELENZA est jugé nécessaire pour les patients présentant un asthme ou une bronchopneumopathie chronique obstructive, ceux-ci devront être informés du risque potentiel de bronchospasme lors de l’utilisation de RELENZA et de la nécessité de disposer d’un bronchodilatateur d’action rapide. Les patients traités par bronchodilatateur au long cours, doivent prendre le traitement bronchodilatateur avant RELENZA (voir rubrique 4.2).
La poudre pour inhalation de zanamivir ne doit pas être utilisée pour préparer extemporanément une solution pour administration par nébulisation ou ventilation mécanique. Des cas d’administration, par nébulisation ou ventilation mécanique, d’une solution préparée avec de la poudre pour inhalation de zanamivir, ont été rapportés chez des patients hospitalisés, infectés par le virus de la grippe, dont un cas d’évolution fatale, pour lequel un dysfonctionnement de l'équipement dû à une obstruction par le lactose présent dans la formulation a été rapporté. La poudre pour inhalation de zanamivir doit uniquement être administrée à l’aide du dispositif fourni (voir rubrique 4.2).
Ce médicament contient du lactose. Les patients avec des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
RELENZA n’est pas une alternative à la vaccination antigrippale et l’utilisation de RELENZA ne doit pas influer sur la décision de vaccination annuelle contre la grippe. La protection contre la grippe ne dure que pendant la période de traitement par RELENZA.
RELENZA doit être utilisé pour le traitement et la prévention de la grippe seulement si des données épidémiologiques fiables indiquent que la grippe est en circulation.
RELENZA est efficace uniquement dans les maladies causées par les virus grippaux. Il n’existe pas de preuve de l’efficacité de RELENZA dans des maladies provoquées par d’autres agents que les virus grippaux.
Des effets neuropsychiatriques ont été rapportés pendant l’administration de RELENZA chez des patients atteints de grippe, en particulier chez des enfants et adolescents. Par conséquent, les patients doivent être suivis étroitement afin de détecter des modifications comportementales, et les bénéfices et risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués pour chaque patient (voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet potentiel d’autres médicaments sur zanamivir
Le zanamivir est éliminé par filtration rénale. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables.
Effet potentiel du zanamivir sur d’autres médicaments
Le zanamivir n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Le zanamivir n’affecte pas non plus les transporteurs rénaux OAT1, 2, 3 et 4, OCT1 et 2, OCT2-A, OCT3 et le transporteur urate hURAT1.L’utilisation du zanamivir pour une durée de 28 jours ne modifie pas la réponse immunitaire du vaccin contre la grippe.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'exposition systémique au zanamivir est faible après administration par inhalation; cependant, aucune information n’existe sur le transfert placentaire du zanamivir chez l'Homme. Il y a une quantité limitée de données (moins de 300 issues de grossesse) concernant l'utilisation du zanamivir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect par rapport à la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de RELENZA pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme soit tel que le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte largement sur le risque possible pour le fœtus.
L'exposition systémique au zanamivir est faible après administration par inhalation ; cependant, aucune information n’existe sur le passage du zanamivir dans le lait maternel humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Un choix doit être fait entre l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption/abstention du traitement par RELENZA, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études chez l‘animal ne montrent aucun effet cliniquement significatif sur la fertilité chez les hommes ou les femmes (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
De rares cas de bronchospasme aigu et/ou de diminution grave de la fonction respiratoire ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents de maladie respiratoire (asthme, BPCO) après utilisation de RELENZA. De très rares cas ont été également observés chez des patients n’ayant aucun antécédent de maladie respiratoire (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables pouvant être liés au traitement sont listés ci-dessous par système organe et fréquence absolue.
Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent : Réactions de type allergique dont œdème oropharyngé.
Rare : Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, œdème facial.
Affections du système nerveux :
Peu fréquent : des réactions de type vaso-vagal ont été rapportées chez des patients ayant des symptômes grippaux, tels que fièvre et déshydratation, peu après l'inhalation de zanamivir.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : bronchospasme, dyspnée, sensation d’oppression ou constriction au niveau de la gorge.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : éruptions cutanées.
Peu fréquent : urticaire.
Rare : réactions cutanées sévères incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Affections psychiatriques et du système nerveux :
Des convulsions et des effets psychiatriques tels qu’une diminution du niveau de conscience, un comportement anormal, des hallucinations et délire ont été rapportés pendant l’administration de RELENZA chez des patients atteints de grippe. Les symptômes ont été rapportés principalement chez des enfants et adolescents.
Des convulsions et des symptômes psychiatriques ont été également rapportés chez des patients atteints de grippe et ne prenant pas RELENZA.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr
Symptômes
Les signes cliniques et symptômes rapportés lors de surdosages de zanamivir inhalé sont similaires à ceux rapportés aux doses thérapeutiques de zanamivir inhalé et / ou ceux de la maladie sous-jacente. Prise en charge
Le zanamivir ayant un faible poids moléculaire, une faible liaison aux protéines et un faible volume de distribution, il devrait être éliminé par hémodialyse. La prise en charge doit être conforme aux indications cliniques ou aux recommandations du centre antipoison national.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral, inhibiteur de la neuraminidase. Code ATC : J05AH01.
Mécanisme d’action
Zanamivir est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase, une des enzymes de surface du virus de la grippe. In vitro, de très faibles concentrations de zanamivir permettent l'inhibition de la neuraminidase (concentration inhibitrice 50 % (CI50) des souches A et B du virus de la grippe : 0,64 nM - 7,9 nM).
La neuraminidase virale permet la libération des particules virales nouvellement formées à partir de cellules infectées. Cette enzyme virale peut faciliter l'infection des autres cellules en permettant au virus de se propager à travers le mucus jusqu'à leur surface épithéliale. L'inhibition de cette enzyme se traduit par une activité tant in vitro qu'in vivo sur la réplication des virus de la grippe A (incluant tous les sous types connus) et de la grippe B.
Zanamivir est actif au niveau extracellulaire. Il réduit la propagation des virus de la grippe A et B en inhibant la libération des virions grippaux infectieux par les cellules épithéliales des voies respiratoires. La réplication du virus grippal est limitée à l'épithélium de surface des voies respiratoires. L'efficacité d'une administration locale de zanamivir au niveau des voies respiratoires a été confirmée lors des études cliniques.
Résistance
La sélection de virus résistants au cours du traitement par zanamivir est rare. Une sensibilité réduite au zanamivir est associée à des mutations entraînant des modifications des acides aminés de la neuraminidase ou de l'hémagglutinine virale ou des deux. Des substitutions dans la neuraminidase conférant une sensibilité réduite au zanamivir ont été observées au cours du traitement par le zanamivir chez les virus humains et ceux présentant un potentiel zoonotique : E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A / H1N1) ; N294S, T325I (A / H3N2) ; R150K (B) ; R292K (A / H7N9). La substitution Q136K (A / H1N1 et A / H3N2) dans la neuraminidase confère une résistance élevée au zanamivir mais elle est sélectionnée durant l'adaptation de ce virus aux cultures cellulaires et non pendant le traitement.
L'impact clinique de la sensibilité réduite de ces virus n’est pas connu et les effets des substitutions spécifiques sur la sensibilité du virus au zanamivir peuvent être souche dépendante.
Résistance croisée
Une résistance croisée entre le zanamivir et l'oseltamivir ou le peramivir a été observée dans les tests d'inhibition de la neuraminidase. Un certain nombre de substitutions d'acides aminés au niveau de la neuraminidase surviennent au cours d’un traitement par l'oseltamivir ou le peramivir entraînant une sensibilité réduite au zanamivir. L'impact clinique des substitutions associées à une sensibilité réduite au zanamivir et à d'autres inhibiteurs de la neuraminidase est variable et peut être souche dépendante.
La substitution H275Y est la résistance à la neuraminidase la plus fréquente et est associée à une sensibilité réduite au peramivir et à l'oseltamivir. Cette substitution n'a aucun effet sur le zanamivir ; par conséquent, les virus avec la substitution H275Y conservent toute leur sensibilité au zanamivir.
Expérience clinique
Traitement de la grippe
RELENZA améliore les symptômes grippaux et diminue leur durée médiane de 1,5 jours (extrêmes : 1,0 à 2,5 jours) chez les adultes comme le montre le tableau ci-après. Le délai médian d’amélioration des symptômes grippaux chez des patients âgés (≥ 65 ans) et chez les enfants âgés de 5 à 6 ans, n’était pas significativement réduit.
L'efficacité de RELENZA a été démontrée chez des adultes par ailleurs sains, lorsque le traitement est débuté dans les 48 heures et chez les enfants par ailleurs sains, lorsque le traitement est débuté dans les 36 heures suivant l'apparition des symptômes. Aucun bénéfice thérapeutique n'a été documenté chez les patients apyrétiques (< 37,8°C).
Six études multicentriques pivots de phase III, randomisées, versus placebo, en groupes parallèles (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 et NAI30009) ont été réalisées avec zanamivir dans le traitement de la grippe A et B. L’étude NAI30008 a inclus uniquement des patients asthmatiques (n=399), atteints de BPCO (n=87) ou asthmatiques et atteints de BPCO (n=32), l’étude NAI30012 a inclus uniquement des patients âgés de plus de 65 ans (n=358) et l’étude NAI30009 (n=471) a inclus des enfants âgés de 5 à 12 ans. La population en intention de traiter de ces six études comprenait 2942 patients, parmi lesquels 1490 ont reçu 10 mg de zanamivir deux fois par jour par inhalation orale.
Le critère principal d’efficacité de ces six études de phase III était le délai nécessaire pour observer une amélioration cliniquement significative des signes et symptômes grippaux. Pour toutes ces six études de phase III, l’amélioration était définie par l’absence de fièvre (c’est-à-dire température < 37,8°C), ou de sensation fébrile (considérée comme normale / absente dans l’étude NAI30012), et céphalées, myalgies, toux, maux de gorge absents (considéré comme normal / absent dans l’étude NAI30012) ou d’intensité légère pendant plus de 24 heures.
Comparaison du délai médian d'amélioration des symptômes grippaux (jours) :
Population avec infection grippale confirmée
|
Etude |
Placebo |
Zanamivir 10mg inhalés 2 fois par jour |
Différence en Jours |
(IC 95 %) p |
|
NAIB3001 |
6,0 n = 160 |
4,5 n = 161 |
1,5 |
(0,5 – 2,5) 0,004 |
|
NAIA3002 |
6,0 n = 257 |
5,0 n = 312 |
1,0 |
(0,0 – 1,5) 0,078 |
|
NAIB3002 |
7,5 n = 141 |
5,0 n = 136 |
2,5 |
(1,0 – 4,0) < 0,001 |
|
Analyse combinée : Études NAIB3001, NAIA3002 et NAIB3002 |
6,5 n = 558 |
5,0 n = 609 |
1,5 |
(1,0 – 2,0) < 0,001 |
|
Etude Asthme/BPCO |
|
|||
|
NAI30008 |
7,0 n = 153 |
5,5 n = 160 |
1,5 |
(0,5 – 3,25) 0,009 |
|
Etude sujets âgés |
|
|||
|
NAI30012 |
7,5 n = 114 |
7,25 n = 120 |
0,25 |
(-2,0 – 3,25) 0,609 |
|
Etude enfants |
|
|||
|
NAI30009 |
5,0 n = 182 |
4,0 n = 164 |
1,0 |
(0,5 - 2,0) < 0,001 |
Dans la population en intention de traiter, la différence, en termes de délai d’amélioration des symptômes, était de 1 jour (IC95% [0,5 à 1,5 j]) dans l’analyse globale des études NAIB3001, NAIA3002 et NAIB3002, de 1 jour (IC95% [0 à 2 j]) dans l’étude NAI30008, de 1 jour (IC95% [-1 à 3 j]) dans l’étude NAI30012 et de 0,5 jour (IC95% [0 à 1,5 j]) dans l’étude NAI30009. Les données chez les enfants à haut risque sont limitées.
L’analyse combinée, chez les patients infectés par le virus de la grippe B, (n = 163, dont 79 traités par zanamivir) montre un bénéfice thérapeutique de 2 jours (IC95% [0,50 à 3,50 j]).
Dans l’analyse combinée des 3 études de phase III effectuées principalement chez l’adulte sain, l’incidence des complications chez les patients avec grippe confirmée était de 152/558 (27%) dans le groupe placebo et de 119/609 (20%) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,73 ; IC95% [0,59 à 0,90] ; p=0,004).
Dans l’étude NAI30008 effectuée chez le patient asthmatique et/ou atteint de BPCO, l’incidence des complications, chez le patient ayant une grippe confirmée, était de 56/153 (37%) dans le groupe placebo et de 52/160 (33%) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,89 ; IC95% [0,65 à 1,21] ; p=0,520).
Dans l’étude NAI30012 effectuée chez les sujets âgés, l’incidence des complications, chez le patient ayant une grippe confirmée, était de 46/114 (40 %) dans le groupe placebo et de 39/120 (33 %) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,80 ; IC95% [0,57 à 1,13] ; p=0,256).
Dans l’étude NAI30009 chez l’enfant, l’incidence des complications, chez le patient ayant une grippe confirmée, était de 41/182 (23%) dans le groupe placebo et de 26/164 (16%) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,70 ; IC95% [0,45 à 1,10] ; p=0,151).
Lors d’une étude contrôlée zanamivir versus placebo chez des patients présentant pour la plupart un asthme léger à modéré et/ou une BPCO, aucune différence cliniquement significative du Volume Expiratoire Maximal par Seconde (VEMS) ou du Débit Expiratoire de Pointe (DEP) n’a été observée entre les deux groupes au cours et en fin de traitement.
Prévention de la grippe
L’efficacité de RELENZA dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans deux études de prophylaxie post exposition en milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière en période épidémique. Le critère principal d’efficacité pour ces études était l’incidence de la grippe symptomatique, confirmée par le laboratoire, définie par la présence de deux ou plus des symptômes suivants : température buccale de 37,8°C ou sensation fébrile, toux, céphalées, maux de gorge et myalgies ; et confirmation de la grippe par le laboratoire par culture, PCR, ou séroconversion (définie par un taux d’anticorps 4 fois supérieur en période de convalescence par rapport aux valeurs de base).
Prophylaxie post - exposition
Deux études ont évalué la prophylaxie post-exposition chez des sujets de l’entourage familial (cas contacts) d’un cas index. Dans un délai de 1,5 jours à partir du début des symptômes chez un cas index, chaque membre de la famille (à partir de 5 ans) était randomisé soit dans le bras RELENZA 10 mg soit dans le bras placebo, inhalés une fois par jour pendant 10 jours.
Dans la première étude seulement, chaque cas index était randomisé dans le même bras de traitement (RELENZA ou placebo) que les autres membres de la famille. Dans cette étude, le pourcentage de famille avec au moins un nouveau cas de grippe symptomatique était réduit de 19 % (32 des 168 familles) sous placebo à 4 % (7 des 169 familles) sous RELENZA (79 % de protection efficace ; IC95% [57 à 89 %] ; p < 0,001). Dans la seconde étude, les cas index n’étaient pas traités et l’incidence de la grippe symptomatique était réduite de 19 % (46 des 242 familles) sous placebo à 4 % (10 des 245 familles) sous RELENZA (81% de protection efficace ; IC95% [64 à 90 %] ; p < 0,001). Les résultats étaient similaires dans les deux sous-groupes A ou B de la grippe. Dans ces études, qui incluaient un total de 2 128 cas contact, 553 enfants étaient âgés de 5 à 11 ans, dont 123 enfants de 5 à 6 ans. L’incidence de la grippe symptomatique confirmée par le laboratoire dans le groupe âgé de 5 à 6 ans était de 4/33 (12 %) avec le placebo versus 1/28 (4 %) avec le zanamivir dans la première étude et de 4/26 (15 %) avec le placebo versus 1/36 (3 %) avec le zanamivir dans la deuxième étude, ce qui est cohérent avec les catégories plus âgées. Cependant, comme les études n’ont pas établi l’efficacité de la protection chez les catégories individuelles d’âge, une analyse formelle en sous-groupes n’a pas été réalisée.
Prophylaxie saisonnière
Deux études de prophylaxie saisonnière ont évalué RELENZA 10 mg versus placebo, inhalés une fois par jour pendant 28 jours en période épidémique. Dans la première étude qui impliquait des adultes par ailleurs sains âgés de 18 ans et plus, non vaccinés, l’incidence de la grippe symptomatique était réduite de 6,1 % (34 des 554) sous placebo à 2 % (11 des 553) sous RELENZA (67% de protection efficace ; IC95% [39 à 83 %] ; p < 0,001). La seconde étude impliquait des sujets de la population générale, âgés de 12 ans et plus, à haut risque de complications de la grippe, dans laquelle 67 % des participants avaient été vaccinés au cours de la saison de l’étude.
Un haut risque était défini comme des sujets âgés de 65 ans et plus et des sujets présentant des maladies chroniques pulmonaires ou cardiovasculaires ou avec un diabète sucré.
Dans cette étude, l’incidence de la grippe symptomatique était réduite de 1,4 % (23 sur 1 685) sous placebo à 0,2 % (4 sur 1 678) sous RELENZA (83 % de protection efficace ; IC95% [56 à 93 %] ; p < 0,001).
En raison de données limitées et non concluantes, l’efficacité de RELENZA dans la prévention de la grippe dans le cadre d’une résidence pour les personnes âgées n’a pas été établie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les études pharmacocinétiques réalisées chez l'Homme ont mis en évidence une faible biodisponibilité orale absolue du produit (moyenne [extrêmes] = 2% [1 – 5%]). Des études similaires avec zanamivir inhalé par voie orale indiquent qu'environ à 17% de la dose sont absorbés par voie générale. Les pics des concentrations plasmatiques sont atteints généralement en 1 à 2 heures.
La faible absorption du produit se traduit par de faibles concentrations dans la circulation générale. Par conséquent, il n'existe pas d'exposition systémique significative au zanamivir après inhalation orale. Aucune modification de la cinétique du produit après administrations répétées par inhalation orale n'a été observée.
Distribution
Le zanamivir n’est pas lié aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du zanamivir chez l’adulte est approximativement de 16 L, ce qui correspond au volume d’eau extracellulaire. Après inhalation orale, zanamivir se dépose de manière importante, à des concentrations élevées dans l’ensemble des voies respiratoires, libérant ainsi le produit au site de l’infection grippale..
Biotransformation
Zanamivir est éliminé par voie rénale sous forme inchangée et n’induit pas de métabolisme.
Élimination
La demi-vie plasmatique du zanamivir après inhalation orale est comprise entre 2,6 et 5,05 heures. Zanamivir est entièrement éliminé par filtration rénale. Sa clairance totale (comprise entre 2,5 et 10,91/h), est approximativement égale à la clairance rénale. L'élimination rénale est complète en 24 heures.
Insuffisant rénal
La quantité de zanamivir absorbée correspond à environ 4 à 17% de la dose administrée par inhalation orale. Lors d'une étude réalisée chez un groupe de patients insuffisants rénaux sévères, traités par une dose unique de 2 mg en IV, l'imprégnation plasmatique en zanamivir a été 3 à 4 fois supérieure à celle obtenue après inhalation.
Pour la posologie normalement utilisée (10 mg x 2/jour), l'exposition attendue après 5 jours de traitement est 40 fois plus faible que celle tolérée chez les volontaires sains après administration intraveineuse répétée. Étant donné l'importance des concentrations locales, la faible exposition systémique et la tolérance préalablement décrite après expositions élevées, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisant hépatique
Zanamivir n’est pas métabolisé au niveau hépatique. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Patient âgé
A la dose thérapeutique quotidienne de 20 mg, la biodisponibilité est faible (4 à 17%). Par conséquent, il n’y a pas d’exposition systémique significative des patients sous zanamivir. Il est peu probable qu’une altération quelconque de la pharmacocinétique due à l’âge, ait des conséquences cliniques. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Enfant
Dans le cadre d’une étude en ouvert, de prise unique, les paramètres pharmacocinétiques du zanamivir utilisé sous forme inhalée de poudre sèche (10 mg) (système Diskhaler) ont été évalués chez 16 enfants, âgés de 6 à 12 ans. L’exposition systémique était similaire à celle observée chez l’adulte avec 10 mg de poudre inhalée, mais la variabilité était grande dans tous les groupes d’âge et plus marquée chez les enfants les plus jeunes. Cinq patients ont été exclus à cause de concentrations sériques indétectables à chaque point ou 1,5 heures après la dose, suggérant une délivrance du médicament inadéquate.
5.3. Données de sécurité préclinique
Suite à l’administration intraveineuse de zanamivir à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour, aucune malformation, toxicité maternelle ou embryotoxicité liée au produit n’a été observée chez les rates ou lapines gestantes ou leurs fœtus. Après l’administration sous-cutanée du zanamivir dans une étude supplémentaire sur le développement embryo-fœtal chez le rat, une augmentation de l’incidence de plusieurs modifications ou altérations squelettiques et viscérales mineures, a été identifiée chez les descendants des rats exposées à la plus forte dose de 80 mg/kg, trois fois par jour (240 mg/kg/jour, dose journalière totale), dont la plupart sont restées dans les taux historiques de l’occurrence dans la souche étudiée. D’après les mesures de l’ASC, une dose de 80 mg/kg (240 mg/kg/jour) a produit une exposition approximativement 1000 fois plus importante que l’exposition humaine à la dose clinique inhalée. Dans l’étude de développement péri et post natale conduite chez des rats, il n’y a pas eu d’impact cliniquement significatif sur le développement de la descendance.
Des doses intraveineuses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour de zanamivir ne produisent aucun effet sur la fertilité et sur la fonction reproductive des rats mâles et femelles traités et de leurs descendances.
Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).
10 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
RELENZA poudre pour inhalation, est conditionné sous forme de disque (Rotadisk) comprenant 4 récipients unidoses régulièrement espacés recouverts d’un feuillet circulaire en aluminium. Un système en plastique permettant l’inhalation du produit par inspiration, encore appelé Diskhaler, est également fourni afin de permettre l’administration des doses de produit à partir du disque (le contenu de 2 récipients unidoses constituent une dose).
La boîte contient 1 ou 5 Rotadisks et un Diskhaler.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Le système d’inhalation (Diskhaler) doit être chargé avec un disque contenant la poudre pour inhalation conditionnée à l’intérieur de récipients unidoses individuels. Chaque récipient unidose doit être percé lors de l’utilisation de l’appareil. C’est avec une profonde inhalation que la poudre peut être inhalée par l’embout buccal jusqu’au tractus respiratoire.
Le détail des instructions d’utilisation est fourni dans la boîte.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE
23 RUE FRANCOIS JACOB
92500 RUEIL MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 351 974 8 1 : 20 (5 x 4) récipients unidoses sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC - Aluminium-Polyamide), avec système pour inhalation (DISKHALER).
· 34009 351 975 4 2 : 4 récipients unidoses sous plaquette thermoformée (Aluminium/PVC - Aluminium-Polyamide), avec système pour inhalation (DISKHALER).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
à compléter ultérieurement par le titulaire
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
à compléter ultérieurement par le titulaire
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.