Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 10 mg de bromure de rocuronium. Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de bromure de rocuronium.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon contient 8,18 mg (0,35 mmol) de sodium (sous forme de chlorure de sodium et d'acétate de sodium trihydraté).

Comme avec tous les autres curarisants, la posologie du bromure de rocuronium doit être adaptée à chaque patient. La méthode d’anesthésie et la durée présumée de l’intervention, la méthode de sédation et la durée présumée de la ventilation mécanique, les interactions éventuelles avec d’autres médicaments administrés de façon concomitante et l’état général du patient doivent être pris en compte pour déterminer la dose. L’utilisation d’un monitorage instrumental approprié de la curarisation est recommandée lors du blocage neuromusculaire et de la phase de décurarisation.

Les anesthésiques volatils potentialisent l’action des myorelaxants non dépolarisants tels que le bromure de rocuronium. Cette potentialisation ne devient cliniquement significative au cours de l’anesthésie que lorsque les anesthésiques volatils ont atteint une certaine concentration tissulaire.

Il est donc conseillé d’ajuster les doses de bromure de rocuronium en diminuant les doses d’entretien, en espaçant les intervalles d’administration ou en diminuant la vitesse de perfusion au cours des interventions chirurgicales longues (supérieures à 1 heure) où de tels anesthésiques sont utilisés.

Chez l'adulte, les posologies suivantes sont proposées à titre indicatif pour l’intubation trachéale et la relaxation musculaire au cours des interventions chirurgicales de courte ou de longue durée et pour une utilisation dans les unités de soins intensifs.

Lors d’une intubation, la dose standard de bromure de rocuronium nécessaire à une induction de routine pour l'anesthésie est de 0,6 mg/kg, après quoi les conditions d'intubation suffisantes sont établies dans les 60 secondes chez presque tous les patients. Une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium est recommandée pour faciliter les conditions d'intubation trachéale lors d'une anesthésie par induction rapide, après quoi les conditions d'intubation adéquates sont établies dans les 60 secondes chez presque tous les patients. Lorsqu’une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium est utilisée pour une anesthésie par induction rapide, il est recommandé d'intuber le patient 90 secondes après l'administration de bromure de rocuronium.

La dose d'entretien recommandée est de 0,15 mg/kg de bromure de rocuronium. Lors de l'utilisation au long cours d'anesthésiques volatils, la dose est ramenée à 0,075 - 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium. Il est préférable d'administrer ces doses d'entretien lorsque la réponse musculaire à une stimulation-test unique (« single twitch ») est revenue à 25 % de la réponse de contrôle (« twitch de contrôle ») ou lorsqu'apparaissent 2 ou 3 réponses au train de quatre.

Si ROCURONIUM MYLAN est administré par perfusion continue, il est recommandé de donner une dose de charge de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium et, lorsque le bloc neuromusculaire commence à régresser.

Le débit de la perfusion doit être ajusté de façon à maintenir une réponse au « single twitch » à 10 % par rapport au « twitch de contrôle » ou 1 ou 2 réponses au train de quatre.

Chez l'adulte, le débit de la perfusion est de 0,3-0,6 mg/kg/h sous anesthésie intraveineuse et de 0,3-0,4 mg/kg/h sous halogénés pour maintenir ce niveau de blocage neuromusculaire.

Il est essentiel de surveiller en permanence le blocage neuromusculaire du fait de la variabilité des posologies d'un patient à un autre et selon la méthode d'anesthésie utilisée.

Chez les patientes devant subir une césarienne, il est recommandé d’administrer une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium, car la dose de 1,0 mg/kg n’a pas été étudiée dans cette population de patients.

Si pour une raison le choix est fait d’administrer une dose plus élevée chez un patient, les études cliniques ne montrent pas que l’utilisation de doses initiales jusqu’à 2 mg/kg de bromure de rocuronium est associée à l’augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets cardiovasculaires. L’utilisation de doses plus élevées de bromure de rocuronium diminue le temps de survenue des effets et augmente leur durée (voir rubrique 5.1).

Chez le nouveau-né (0 jour - 27 jours), le nourrisson (28 jours - 2 mois), le bébé (3 mois – 23 mois), l'enfant (2 - 11 ans) et l'adolescent (12 - 17 ans) la dose d'intubation recommandée au cours d'une anesthésie de routine et la dose d'entretien sont similaires à celles recommandées chez l'adulte.

Toutefois, la durée d'action d’une dose unique lors de l’'intubation sera plus longue chez les nouveaux nés et les nourrissons que chez les enfants (voir rubrique 5.1).

En perfusion continue, les vitesses de perfusion sont les mêmes que chez l'adulte, sauf pour l'enfant. Chez l'enfant, des vitesses de perfusion plus élevées peuvent être nécessaires.

Chez l'enfant, les mêmes vitesses de perfusion initiales que chez l'adulte sont donc recommandées, mais elles doivent être ajustées pour maintenir une réponse au twitch à 10 % du twitch de contrôle ou pour maintenir 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre pendant l'acte.

Les données disponibles sont insuffisantes durant l’induction rapide chez la population pédiatrique. L'utilisation de bromure de rocuronium n’est donc pas recommandée pour faciliter l’intubation trachéale dans la population pédiatrique.

Patients âgés et patients insuffisants hépatique et/ou souffrant d’une maladie du canal biliaire et/ou d’une insuffisance rénale

La dose standard d'intubation pour les patients âgés et les patients insuffisants hépatique et/ou souffrant d’une maladie du canal biliaire et/ou d’une insuffisance rénale lors d’une anesthésie par induction de routine est de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Une dose de 0,6 mg / kg doit être envisagée pour une anesthésie par induction rapide chez les patients pour lesquels on s'attend à une durée d'action prolongée, cependant les conditions d'intubation adéquates peuvent ne pas être établies dans les 90 secondes après l’administration de bromure de rocuronium.

Indépendamment de la technique d’anesthésie, la dose d'entretien recommandée pour ces patients est de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium, et la vitesse de perfusion recommandée est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h (voir « perfusion continue » et la rubrique 4.4).

Chez le patient en surcharge pondérale ou chez le patient obèse (définis comme ayant un poids corporel supérieur ou égal à 30 % du poids idéal) les doses doivent être réduites en tenant compte du poids idéal.

Pour l'intubation trachéale, les doses utilisées doivent être les mêmes que celles décrites ci-dessus pour les interventions chirurgicales.

L'utilisation d'une dose de charge initiale de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium est recommandée, suivie d'une perfusion continue dès que la réponse au twitch a atteint 10% ou qu’il existe 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre.

Le dosage doit toujours être mesuré pour chaque patient. La vitesse de perfusion initiale recommandée pour le maintien d'un bloc neuromusculaire de 80-90% (1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre) est de 0,3 à 0,6 mg/kg/h pendant la première heure de l’administration, ce débit devra être diminué au cours des 6 à 12 heures suivantes, en fonction de la réponse individuelle.

Une grande variabilité des vitesses de perfusion ont été observées lors des essais cliniques. Les vitesses de perfusion moyennes allant de 0,2 à 0,5 mg/kg/h, en fonction de la nature et l'étendue de la défaillance d'un (des) organe(s), de l'administration concomitante de médicaments, et des caractéristiques individuelles de chaque patient. Pour obtenir un contrôle individuel et optimal du patient, la surveillance de la transmission neuromusculaire est fortement recommandée.

Le bromure de rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter la ventilation mécanique dans la population pédiatrique et gériatrique en raison d'un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Le bromure de rocuronium doit être administré par voie intraveineuse (i.v), en bolus ou en perfusion continue (pour plus d’information voir aussi rubrique 6.6).

Comme avec tous les curarisants, une curarisation résiduelle a été rapportée avec le bromure de rocuronium. Afin de prévenir les complications liées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder à l'extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré du bloc neuromusculaire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent avoir un risque de curarisation résiduelle plus élevée. Les autres facteurs pouvant être à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubation post-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état du patient) doivent aussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pas utilisés en pratique clinique courante, l'utilisation d'antidotes doit être envisagée (comme sugammadex ou un inhibiteur de l’acétylcholinestérase), en particulier dans les cas où la survenue d'une curarisation résiduelle est plus probable.

Il est essentiel de s'assurer que le patient respire spontanément, profondément et régulièrement avant de quitter la salle d’opération après une anesthésie.

Des réactions anaphylactiques peuvent apparaître suite à l’administration de curarisants. Des précautions doivent toujours être prises pour pallier à la survenue de telles réactions. Il convient de prendre des précautions particulières en cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curarisants, une réaction d’allergie croisée pouvant se produire avec ces agents. Comme les curarisants sont connus pour entrainer une libération d'histamine, à la fois localement au site d'injection et systémique, il faut faire attention à l'apparition de démangeaisons et d'érythème au site d'injection et/ou de réactions histaminoides systémiques (anaphylactoïdes) lors de l'administration de ces médicaments. Lors d’études cliniques, seule une légère augmentation des taux moyens d’histamine plasmatique a été observée à la suite de l'administration rapide d'une dose de bolus de 0,3 à 0,9 mg/kg de bromure de rocuronium.

Les doses supérieures à 0,9 mg/kg de bromure de rocuronium peuvent augmenter la fréquence cardiaque ; cet effet peut contrecarrer la bradycardie produite par d'autres agents anesthésiques ou par stimulation vagale.

Généralement, après utilisation de curarisants sur une longue durée en unité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse des muscles striés ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possible du bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé d'utiliser un monitorage instrumental de la curarisation tout au long de l'utilisation des curarisants. De plus, les patients doivent recevoir une analgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose de curarisants doit être ajustée individuellement pour chaque patient par ou sous le contrôle d’un praticien expérimenté familiarisé avec leur action et avec les techniques appropriées de monitorage du bloc neuromusculaire.

Étant donné que le bromure de rocuronium est toujours utilisé avec d'autres agents et en raison de la possibilité d'une hyperthermie maligne pendant l'anesthésie, même en l'absence d'agents déclenchants connus, les cliniciens doivent être familiarisés avec les premiers signes, diagnostic et traitement de confirmation de l'hyperthermie maligne avant le début de toute anesthésie. Dans les études sur les animaux, il a été démontré que le bromure de rocuronium n'est pas un facteur déclenchant pour l'hyperthermie maligne.

Des myopathies ont été fréquemment rapportées après l'administration au long cours, de curares non dépolarisants associés à une corticothérapie. Par conséquent, chez les patients recevant à la fois des curarisants et des corticoïdes, la durée d'utilisation du curarisant doit être la plus limitée possible.

En cas d'utilisation de suxaméthonium pour l'intubation, il est recommandé d’attendre la décurarisation clinique du bloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium avant l'administration de bromure de rocuronium.

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiques pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium:

Le bromure de rocuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affection hépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquement significative. Chez ces patients, on a observé une prolongation de la durée d'action avec des doses de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Lorsqu'il existe un allongement du temps de circulation tel que les maladies cardiovasculaires, la sénescence, les œdèmes avec augmentation du volume de distribution, il peut y avoir une augmentation du délai d'action. La durée d'action peut également être prolongée du fait de la réduction de la clairance plasmatique.

Comme tous les autres curarisants, le bromure de rocuronium doit être utilisé avec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affections neuromusculaires ou après une poliomyélite puisque la réponse aux curares peut être considérablement modifiée dans de tels cas. L'importance et le type de l’action curarisante peuvent varier considérablement. Chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), de faibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir des effets marqués et il convient d'ajuster la posologie de bromure de rocuronium en fonction de la réponse.

Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet curarisant de bromure de rocuronium est à la fois prolongé et plus intense.

Comme avec les autres agents curarisants, un allongement des durées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation du bromure de rocuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculée sur le poids réel.

L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agents curarisants peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels de magnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels de magnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Chez ces patientes, la dose de bromure de rocuronium doit être réduite et ajustée en fonction de la réponse au twitch.

Ces patients développent généralement une résistance aux curares non dépolarisants. Il convient donc d'ajuster la posologie du bromure de rocuronium en fonction de la réponse.

Hypokaliémie (par exemple après vomissements importants, diarrhées, traitement diurétique), hypomagnésémie, hypocalcémie (par exemple après transfusions massives), hypoprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnie et cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ou une déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure du possible.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) par dose administrée, c’est à dire « sans sodium ».

· Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le bloc neuromusculaire induit par le bromure de rocuronium. Cet effet ne se manifeste qu'avec les doses d'entretien (voir rubrique 4.2). L'inversion du bloc neuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également être inhibée.

· Fortes doses de thiopental, méthohexital, kétamine, fentanyl, gamma-hydroxybutyrate,
étomidate, propofol.

· La co-administration prolongée de corticoïdes et du bromure de rocuronium en unité de soins intensifs peut provoquer une prolongation du bloc neuromusculaire ou une myopathie (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

· antibiotiques: aminosides, lincosamides (par exemple lincomycine and clindamycine), antibiotiques polypeptidiques, pénicillines, tétracyclines, fortes doses de métronidazole.

· diurétiques, quinidine et son isomère la quinine, sels de magnésium, inhibiteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne IV, bupivacaïne en épidurale) et doses de charge de phénytoïne ou de β-bloquants.

Une recurarisation a été observée après l'administration post-opératoire de: aminosides, lincosamides, antibiotiques polypeptidiques, pénicillines, quinidine, quinine et sels de magnésium (voir rubrique 4.4).

· Administration chronique préalable de corticoïdes, de phénytoïne ou de carbamazépine

· Noradrénaline, azathioprine (effet transitoire et limité seulement), théophylline, chlorure de calcium, chlorure de potassium

· L’administration d'autres curares non dépolarisants avec du bromure de rocuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du bloc neuromusculaire, en fonction de l'ordre d'administration et du curare utilisé.

· Suxaméthonium administré après du bromure de rocuronium peut potentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure de rocuronium.

La co-administration avec la lidocaïne peut réduire le délai d'action de la lidocaïne.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions mentionnées ci-dessus pour les adultes ainsi que les mises en garde spéciales et précautions d'emploi (voir rubrique 4.4) doivent également être prises en compte pour la population pédiatrique.

Pour le bromure de rocuronium, aucune donnée clinique sur des grossesses exposées n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le bromure de rocuronium doit être donné aux femmes enceintes quand il est strictement nécessaire et que le médecin estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques.

Chez les patientes subissant une césarienne, le bromure de rocuronium peut être utilisé dans le cadre d'une technique d'induction rapide, lorsqu’aucune difficulté d'intubation n’est à prévoir et qu’une dose suffisante d'agent anesthésique est administrée ou suite à une intubation facilitée par suxaméthonium. La sécurité de bromure de rocuronium, administré à des doses de 0,6 mg/kg-1, a été démontrée chez les parturientes qui subissent une césarienne. Le bromure de rocuronium n'affecte pas le score d'Apgar, le tonus musculaire du fœtus ou l'adaptation cardio-respiratoire.

Il apparaît qu’à partir des prélèvements de sang de cordon ombilical, le transfert placentaire de bromure de rocuronium est limité et qu’il ne conduit pas à l'observation d’effets indésirables chez le nouveau-né.

Note 1 – Des doses de 1,0 mg/kg ont été étudiées au cours de l'anesthésie par induction rapide, mais pas chez les patientes subissant une césarienne. Par conséquent, seule une dose de 0,6 mg/kg est recommandée dans ce groupe de patientes.

Note 2 – L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agents curarisants peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels de magnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels de magnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez ces patientes, la dose de bromure de rocuronium doit être réduite et ajustée en fonction de la réponse au twitch.

Il n’existe pas de données sur le passage de bromure de rocuronium dans le lait maternel. D’autres médicaments de cette classe thérapeutique montrent une légère excrétion dans le lait maternel faible résorption par l'enfant qui tête. Les études sur les animaux ont montré des niveaux insignifiants de bromure de rocuronium dans le lait maternel. Une décision peut être prise de cesser d'allaiter ou d'interrompre le traitement au bromure de rocuronium en tenant compte des bénéfices de l'allaitement maternel et pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la femme.

Il n'existe pas de données concernant les effets du bromure de rocuronium sur la fertilité.

La fréquence des effets indésirables est définie selon les catégories suivantes.

Les réactions indésirables les plus fréquentes comprennent une douleur / réaction au site d’injection, des modifications des signes vitaux et un bloc neuromusculaire prolongé.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation sont les « réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes » ainsi que les symptômes associés.

Système Classe-organe MedDRA	Peu fréquent / rare² (< 1/100, >1/10 000)	Très rare (< 1/10 000)	Indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles)
Affection du système immunitaire		Hypersensibilité Réaction anaphylactique Réaction anaphylactoïde Choc anaphylactique Choc anaphylactoïde
Affections du système nerveux		Paralysie flasque
Affection cardiaque	Tachycardie
Affection vasculaire	Hypotension	Choc et collapsus cardio-vasculaire Bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Bronchospasme	Apnée Insuffisance respiratoire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Œdème angioneurotique Urticaire Rash Rash érythémateux Démangeaisons exanthème
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Faiblesse musculaire³, Myopathie stéroïdienne ³
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Inefficacité médicamenteuse Effet du médicament / réponse thérapeutique diminuée Effet du médicament / réponse thérapeutique augmentée Réaction au site d'injection Douleur au site d'injection	Œdème de la face Hyperthermie maligne
Investigations		Augmentation du taux d’histamine
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Bloc neuromusculaire prolongé Récupération tardive après anesthésie	Complication respiratoire de l'anesthésie

1 Les fréquences sont estimées sur la base des rapports de la surveillance post-marketing et des données de la littérature générale.

²La fréquence exacte ne peut être obtenue des données de la surveillance post-marketing. Pour cette raison, la fréquence de notification est divisée en 2 et non 5 catégories.

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves ont été décrites pour l'ensemble des curarisants y compris le bromure de rocuronium. Ces réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont : bronchospasme, modifications cardiovasculaires (par exemple, hypotension, tachycardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (par exemple, angiœdème, urticaire). Ces réactions ont été, dans certains cas, mortelles. A cause de leur sévérité potentielle, il est nécessaire de toujours prendre les précautions adéquates.

Les curarisants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois au niveau local et systémique. De ce fait, il est possible qu'un prurit et des réactions érythémateuses apparaissent au site d'injection et/ou que des réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques telles que des bronchospasmes et des troubles cardio-vasculaires, par exemple hypotension ou tachycardie, se produisent après l'administration de ces médicaments.

Éruption cutanée, exanthème, urticaire, bronchospasme et hypotension ont été très rarement rapportés chez des patients recevant du bromure de rocuronium.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiques moyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide en bolus de bromure de rocuronium à des doses de 0,3 - 0,9 mg/kg.

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe des curarisants non dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut aller d'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond et prolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Quelques cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation de divers curarisants en unité de soins intensifs en association avec des corticoïdes (voir rubrique 4.4).

Au cours de l'induction rapide de l'anesthésie, des douleurs au site d'injection ont été rapportées,
surtout lorsque le patient n'avait pas encore complètement perdu conscience et en particulier lorsque
le propofol est utilisé comme agent d'induction. Dans les essais cliniques, des douleurs à l'injection ont été observées chez 16% des patients ayant subi une anesthésie par induction en séquence rapide avec du propofol et chez moins de 0,5% des patients ayant subi une anesthésie par induction rapide avec du fentanyl et du thiopental.

Une méta-analyse de 11 études cliniques chez la population pédiatrique (n = 704) avec du bromure de rocuronium (jusqu'à 1 mg / kg) a identifié la tachycardie comme effet indésirable avec une fréquence de 1,4%.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doit être maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il y a deux options pour la décurarisation :

(1) Chez les adultes, sugammadex peut être utilisé pour l'inversion du bloc intense (profond) et grave. Une dose de 16 mg/kg est recommandée. Après l’administration de sugammadex, le patient doit être attentivement surveillé pour un retour continu de la fonction neuromusculaire.

(2) Un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (par exemple néostigmine, édrophonium, pyridostigmine) peut être utilisé dès l’amorce de la décurarisation spontanée et doit être administré à des doses appropriées. Si l'administration d'un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase ne parvient pas à inverser l’effet neuromusculaire de bromure de rocuronium, la ventilation doit être poursuivie jusqu'à la respiration spontanée soit rétablie. L'administration répétée d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase peut être dangereuse.

Lors d’études animales, la dépression sévère de la fonction cardio-vasculaire, conduisant finalement au collapsus cardiaque ne s'est pas produit avant qu’une dose cumulative de 750 x DE90 (135 mg/kg de bromure de rocuronium) ne soit administrée.

Le bromure de rocuronium est un curarisant non dépolarisant d'action rapide et de durée d'action intermédiaire. Il possède toutes les propriétés pharmacologiques propres à cette classe thérapeutique (curares). Il agit en se fixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est antagonisée par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels que la néostigmine, l’édrophonium ou la pyridostigmine.

La DE₉₀ (dose nécessaire pour supprimer 90 % de la réponse au « twitch », mesurée au niveau du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au cours d'une anesthésie intraveineuse est d'environ 0,3 mg/kg de bromure de rocuronium. Chez le nourrisson, la DE₉₅ est plus faible que chez l'adulte et l'enfant (respectivement 0,25 ; 0,35 et 0,40 mg/kg).

La durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenir une récupération à hauteur de 25 % du « twitch de contrôle ») est de 30 à 40 minutes après administration de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium. La durée d'action totale (temps nécessaire pour une récupération à hauteur de 90 % du « twitch de contrôle ») est de 50 minutes. Après administration d'un bolus de 0,6 mg de bromure de rocuronium, le délai moyen pour que la récupération spontanée passe de 25 à 75 % du « twitch » est de 14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, comprises entre 0,3 et 0,45 mg/kg (1 à 1,5 x DE₉₀), le bloc survient moins rapidement et sa durée est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, la durée d'action clinique est de 110 minutes.

L'injection intraveineuse d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium (2 x DE₉₀ sous anesthésie intraveineuse) permet d'obtenir des conditions d'intubation trachéale correctes en 60 secondes chez pratiquement tous les patients ; ces conditions sont excellentes chez 80 % des patients. Une curarisation compatible avec n'importe quel type de chirurgie est obtenue en 2 minutes.

L'administration de 0,45 mg/kg de bromure de rocuronium permet d'obtenir des conditions d'intubation acceptables en 90 secondes.

Au cours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol ou fentanyl / thiopental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les 60 secondes chez respectivement 93% et 96% des patients, après l'administration d'une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium.

Au sein de ces groupes, 70% des cas ont été jugés excellents. La durée de l’effet clinique avec cette dose est proche de 1 heure, à partir de ce moment le blocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité. Au cours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol ou fentanyl / thiopental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les 60 secondes chez respectivement 81% et 75% des patients, après l'administration d'une dose de 0,6 mg / kg de bromure de rocuronium.

Des doses supérieures à 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium n'amélioreront pas les conditions d’intubation ; Cependant, la durée de l'effet sera prolongée. Des doses supérieures à 2 x DE₉₀ n'ont pas été étudiées.

Le délai d'action moyen chez le nourrisson, le bébé et l'enfant après une dose d'intubation de 0,6 mg/kg est légèrement plus court que chez l'adulte.

La comparaison entre les différents groupes pédiatriques a montré que le délai d'action moyen chez les nouveau-nés et les adolescents (1,0 minute) est légèrement plus long que chez les nourrissons, les bébés et les enfants (respectivement 0,4 ; 0,6 et 0,8 minutes).

La durée d'action et le temps de récupération sont généralement plus courts chez les enfants que chez les nourrissons et les adultes. La comparaison entre les différents groupes pédiatriques a montré que le temps moyen de retour au T₃ est prolongé chez les nouveau-nés et les nourrissons (56,7 et 60,7 minutes respectivement) par rapport aux bébés, enfants et adolescents (respectivement 45,5 ; 37,6 et 42,9 minutes).

Temps moyen (+/- écart type) du délai d'apparition et de la durée de l’effet clinique après une dose d’intubation initiale de 0,6 mg/kg de rocuronium* au cours d’une anesthésie (maintenance) (chez les patients pédiatriques) par sévoflurane/protoxyde d’azote et isoflurane/protoxyde d'azote

** Calculé à partir de la fin de l'administration de la dose d'intubation de rocuronium.

La durée de l'effet des doses d'entretien de 0,15 mg/kg de bromure de rocuronium peut être un peu plus longue sous enflurane et isoflurane chez les patients âgés et chez les patients atteints d’une maladie hépatique ou rénale (environ 20 minutes) que chez les patients sans altération des fonctions des organes excréteurs sous anesthésie intraveineuse (environ 13 minutes) (voir rubrique 4.2). Aucun effet cumulé (augmentation progressive de la durée d'action) avec des doses d'entretien répétées au niveau recommandé n’a été observé.

L'utilisation de rocuronium dans l'unité de soins intensifs a été étudiée dans deux essais ouverts. Un total de 95 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium, suivie d'une perfusion continue de 0,2-0,5 mg/kg/h pendant la première heure de l'administration dès que la hauteur de secousse récupère à 10% ou sur réapparition de 1 à 2 secousses à stimulation du train de quatre (TOF). Les dosages ont été titrés individuellement. Dans les heures suivantes, les doses ont été diminuées sous la surveillance régulière de la stimulation du train de quatre. L'administration pour une période allant jusqu'à 7 jours a été étudiée.

· Un blocus neuromusculaire adéquat a été atteint, mais une forte variabilité des taux de perfusion horaire entre les patients et une récupération prolongée du blocus neuromusculaire a été observée.

· Le temps de récupération du rapport train de quatre à 0,7 n'est pas significativement corrélé à la durée totale de la perfusion de rocuronium. Après une perfusion continue pendant 20 heures ou plus, le temps médian (intervalle) entre le retour de T2 à la stimulation du train-de-quatre et le rétablissement du rapport train de quatre à 0,7 variait entre 0,8 et 12,5 heures chez les patients sans défaillance multiple d'organe et de 1,2 à 25,5 heures dans patients souffrant de multiples défaillances d'organes.

Chez les patients devant subir une intervention cardiovasculaire, les modifications cardiovasculaires les plus couramment observées lors de l'installation du bloc maximal, après administration de 0,6 à 0,9 mg/kg de bromure de rocuronium, sont une légère accélération, cliniquement non significative, de la fréquence cardiaque atteignant au maximum 9% et une élévation, atteignant au maximum 16%, de la pression artérielle moyenne.

L'action de rocuronium peut être inversée soit par sugammadex soit par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (néostigmine, pyridostigmine ou édrophonium). Sugammadex peut être donné pour l’inversion de routine (à 1-2 comptes post-tétanique (PTC) pour le retour au T2), ou pour une réversion immédiate (3 minutes après l'administration de bromure de rocuronium). Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase peuvent être administrés à la réapparition du T2 ou lors des premiers signes de récupération clinique.

Après l’administration intraveineuse en bolus unique d'une dose de bromure de rocuronium, la concentration plasmatique se déroule en trois phases exponentielles. Chez les adultes sains la demi-vie moyenne (intervalle de confiance à 95 %) d'élimination est de 73 (66 - 80) minutes, le volume apparent de distribution à l'équilibre est de 203 (193-214) ml/kg et la clairance plasmatique de 3,7 (3,5 - 3,9) ml/kg/min.

Chez le nourrisson (de 3 mois à 1 an), le volume de distribution apparent est augmenté par rapport à l'enfant de 1 à 8 ans et l'adulte. Chez l'enfant de 3 à 8 ans, il y a une augmentation de la clairance et la demi-vie d'élimination est environ 20 minutes plus courte quelle celle de l’ adulte et de l'enfant de moins de 3 ans.

Le bromure de rocuronium est excrété dans la bile et les urines. 40 % de l'excrétion urinaire se fait dans les 12 à 24 premières heures. Après injection d'une dose de bromure de rocuronium radiomarqué, l'excrétion est en moyenne à 47 % urinaire et 43 % dans les fèces après 9 jours. Environ 50 % est retrouvé sous forme inchangée.

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez les patients pédiatriques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée en utilisant une analyse de la population des ensembles de données pharmacocinétiques regroupées provenant de deux essais cliniques sous sévoflurane (anesthésie d’induction) et l'isoflurane / protoxyde d'azote (anesthésie de maintenance). Tous les paramètres pharmacocinétiques ont été jugés linéairement proportionnels au poids corporel illustré par une clairance similaire (l/h/kg). Le volume de distribution (l/kg) et la demi-vie d’élimination (h) diminue avec l'âge (en années). Les paramètres pharmacocinétiques des populations pédiatriques typiques selon chaque groupe d'âge sont résumés ci-dessous:

Caractéristiques des paramètres pharmacocinétiques (PK) du bromure de rocuronium dans la population pédiatrique sous sévoflurane et protoxyde d'azote (anesthésie d’induction) et isoflurane / protoxyde d'azote (anesthésie de maintenance).

Population âgée ou population avec atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et/ou insuffisance rénale

Au cours d'études contrôlées, la clairance plasmatique chez les patients âgés ou insuffisants rénaux était réduite, sans toutefois atteindre une différence significative. Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairance plasmatique est réduite de 1 ml/kg/min (voir rubrique 4.2).

Lorsqu'elle est administrée en perfusion continue pour faciliter la ventilation mécanique pendant une période de 20 heures ou plus, la demi-vie moyenne d'élimination et le volume moyen (apparent) de distribution à l'état stationnaire sont augmentés. Une forte variabilité entre les patients a été observée dans des études cliniques contrôlées, liées à la nature et à l'étendue de la défaillance (multiple) des organes et aux caractéristiques individuelles des patients. Chez les patients ayant une insuffisance d'organes multiples, une demi-vie moyenne (± SD) d'élimination de 21,5 (± 3,3) heures, on a trouvé un volume (apparent) de distribution à l'état stationnaire de 1,5 (± 0,8) l/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (± 0,8) ml/kg/min.

Il n'y a pas de modèle animal approprié pour imiter la situation clinique extrêmement complexe des patients en unités de soins intensifs. Par conséquent, la sécurité de bromure de rocuronium lorsqu'il est utilisé pour faciliter la ventilation mécanique dans les unités de soins intensifs est principalement basée sur les résultats obtenus dans les études cliniques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation de la solution reconstituée avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions aseptiques dûment validées.

Le bromure de rocuronium peut être stocké à l'extérieur du réfrigérateur à une température allant jusque 30°C pendant un maximum de 12 semaines. Le produit ne doit pas être replacé dans le réfrigérateur une fois la chaîne du froid rompue. La durée de stockage ne doit pas dépasser la date de péremption.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires et exemptes de particules doivent être utilisées.

Si la solution de bromure de rocuronium pour injection est administrée via la même ligne d'infusion avec d'autres médicaments, il est important que la ligne d'infusion soit suffisamment rincée (par exemple avec du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) de solution pour perfusion) entre administration de la solution de bromure de rocuronium pour l'injection et les médicaments pour lesquels l'incompatibilité avec le bromure de rocuronium a été démontrée ou pour laquelle la compatibilité avec le bromure de rocuronium n'a pas été établie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de santé publique).

Paramètre pharmacocinétiques	Age des patients
Paramètre pharmacocinétiques	Nouveau-nés (0-27 jours)	Nourrissons (28 jours – 2 mois)	Bébés (3 mois – 23 mois)	Enfants (2 -11 ans)	Adolescents (12 - 17 ans)
Cl (l/kg/hr)	0,31 (0,07)	0,30 (0,08)	0,33 (0,10)	0,35 (0,09)	0,29 (0,14)
Volume de distribution (l/kg)	0,42 (0,06)	0,31 (0,03)	0,23 (0,03)	0.18 (0,02)	0,18 (0,01)
t½β (h)	1,1 (0,2)	0,9 (0,3)	0,8 (0,2)	0,7 (0,2)	0,8 (0,3)