RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 15/10/2018
ESOMEPRAZOLE MYLAN PHARMA 40 mg, gélule gastro-résistante
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour chaque gélule
Excipients à effet notoire : chaque gélule contient jusqu’à 91,16 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Microgranules de couleur blanche à crème contenues dans des gélules de gélatine dure d’une longueur de 19,3 mm ±0,4 mm et d’une largeur de 6,93 mm ±0,03 (environ) avec une tête et un corps marron, portant la mention « Mylan » au-dessus de « EM 40 » à l’encre noire, sur tête et corps.
4.1. Indications thérapeutiques
ESOMEPRAZOLE MYLAN PHARMA est indiqué dans :
Adultes
Reflux gastro-oesophagien (RGO) :
o traitement de l'œsophagite érosive par reflux,
o traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une œsophagite,
o traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) ;
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour :
o cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori,
o prévention de la récidive de l'ulcère gastroduodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori ;
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi :
o cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS,
o prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d'AINS, chez les patients à risque ;
Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastroduodénal.
Traitement du syndrome de Zollinger Ellison.
Adolescents à partir de l'âge de 12 ans
reflux gastro-œsophagien (RGO) :
o traitement de l’œsophagite érosive par reflux,
o traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une œsophagite,
o traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) ;
En association à une antibiothérapie appropriée, dans le traitement de l'ulcère duodénal causé par Helicobacter pylori.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux
40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une œsophagite
20 mg une fois par jour
· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)
20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite.
Si les symptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour administrés à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastroduodénal, l'administration à la demande n'est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.
En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour :
· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori
et
· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori.
20 mg d’ESOMEPRAZOLE MYLAN PHARMA associés à amoxicilline 1 g et à clarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.
Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi
· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS :
La dose recommandée est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à 8 semaines.
· Prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d'AINS chez les patients à risque :
20 mg une fois par jour.
Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastroduodénal :
40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voie intraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastroduodénal.
Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison
La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE MYLAN PHARMA deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'utilisation devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE MYLAN PHARMA chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.
Population pédiatrique
Adolescents à partir de 12 ans :
Reflux gastro-œsophagien (RGO)
· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux
40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une œsophagite
20 mg une fois par jour
· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)
20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour administrés à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques.
Traitement de l’ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacter pylori
Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir compte des recommandations officielles nationales, régionales et locales concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquate de ces antibiotiques. Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.
La posologie recommandée est la suivante :
|
Poids |
Posologie |
|
30 - 40 kg |
Association avec deux antibiotiques : Esoméprazole 20 mg, amoxicilline 750 mg et clarithromycine 7,5 mg/kg de poids corporel sont tous administrés simultanément deux fois par jour pendant 1 semaine. |
|
>40 kg |
Association avec deux antibiotiques : Esoméprazole 20 mg, amoxicilline 1 g et clarithromycine 500 mg sont tous administrés simultanément deux fois par jour pendant 1 semaine. |
Enfants de moins de 12 ans
D'autres formes pharmaceutiques de ce médicament peuvent être plus appropriées pour des enfants de moins de 12 ans.
Mode d’administration
Voie orale
Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles ne doivent pas être mâchées ni croquées.
Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuvent aussi être ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entérique peut être dissous. Remuer et boire le liquide avec les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchées ni croquées.
Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent aussi être ouvertes et leur contenu dispersé dans de l'eau non gazeuse et administré par sonde gastrique. Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que la sonde et la seringue choisies sont appropriées. Pour la préparation et l'administration, se reporter à la rubrique 6.6.
L'ésoméprazole ne doit pas être administré de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traitement d’entretien
Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d'un an) doivent être suivis régulièrement.
Traitement à la demande
Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie.
Éradication de Helicobacter pylori
En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication d’Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants de la trithérapie doivent être prises en considération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu’une trithérapie est prise concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tels que le cisapride.
Infections gastro-intestinales
Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).
Absorption de la vitamine B12
L’ésoméprazole, comme tous médicaments anti-acides, peut diminuer l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une hypo- ou achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients ayant de faibles réserves ou un facteur de risque d’absorption réduite en vitamine B12 lors de thérapies à long terme.
Hypomagnésémie
Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez les patients traités par des IPP (Inhibiteurs de la Pompe à Protons) comme l’ésoméprazole depuis au moins trois mois et, dans la plupart des cas, depuis un an. Des symptômes graves d’hypomagnésémie, tels que fatigue, tétanie, délires, convulsions, vertiges et trouble ventriculaire du rythme cardiaque, peuvent survenir mais leur survenue peut aussi être progressive et ils peuvent passer inaperçus. Chez la plupart des patients concernés, l’hypomagnésémie peut être améliorée par une supplémentation en magnésium et l’arrêt de l’IPP.
Pour les patients nécessitant un traitement prolongé avec un IPP ou prenant un IPP et de la digoxine ou un d’autre médicament pouvant provoquer une hypomagnésémie (par exemple, un diurétique), le professionnel de santé doit prévoir de doser le magnésium avant d’initier le traitement par IPP et ensuite de façon régulière pendant toute la durée du traitement.
Risque de fracture
Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu'il sont administrés à des doses élevées et sur une longue période (>1 an), peuvent augmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et du rachis, principalement chez les personnes âgées ou chez les personnes présentant des facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent une augmentation du risque global de fracture de 10 à 40 % en lien avec les IPP. D'autres facteurs de risque pourraient toutefois intervenir dans cette augmentation. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être traités selon les recommandations officielles en vigueur et doivent recevoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.
Association avec d’autres médicaments
L’administration concomitante d’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; la dose de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.
L'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d'un traitement avec l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l'oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l'utilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.
En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande, l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole (voir rubrique 4.5).
Saccharose
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies métaboliques rares).
Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter ésoméprazole. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Interférence avec les tests de laboratoire :
L’augmentation du taux Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les investigations sur les tumeurs neuro-endocrines. Afin d’éviter cette interférence, le traitement par ésoméprazole doit être arrêté 5 jours au moins avant le dosage de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Inhibiteurs de protéases
Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui se font via l'inhibition du CYP 2C19.
Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ; l'administration concomitante n'est donc pas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l'atazanavir.
L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg /ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison à l'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration sérique (80-100 %) a été rapportée en association avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé au ritonavir) ni celle à l'amprénavir (associé au ritonavir).
Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition à l'amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l'oméprazole 40 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).
Méthotrexate
Une augmentation du méthotrexate a été rapportée chez certains patients quand il est administré en même temps que des IPP. Dans les cas d’administration de haute dose de méthotrexate, un arrêt temporaire d’ésoméprazole doit être pris en considération.
Tacrolimus
Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observée lors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Une surveillance renforcée des concentrations du tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée et la posologie du tacrolimus doit être adaptée si besoin.
Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH
La suppression de l’acide gastrique pendant le traitement par l’ésoméprazole ou d’autres IPP peut diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments dont l’absorption est dépendante du pH gastrique.
Comme lors de l’administration d’autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole et l’erlotinib peut être diminuée au cours du traitement avec l'ésoméprazole, et l’absorption de la digoxine peut être augmentée. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez le sujet sain augmente la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux sujets sur 10). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Néanmoins, des précautions doivent être prises lors de l’administration à dose élevée d’ésoméprazole chez les patients âgés. Le dosage de la digoxine devra alors être renforcé.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.
Diazépam
Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.
Phénytoïne
L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou de l'arrêt du traitement avec l'ésoméprazole.
Voriconazole
L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a augmenté la Cmax et l’ASC du voriconazole (un substrat du CYP2C19) respectivement de 15 % et 41 %.
Cilostazol
L’oméprazole, de la même manière que l’ésoméprazole, agit comme un inhibiteur du CYP2C19. L’oméprazole, administré à une dose de 40 mg à des volontaires sains dans une étude en cross-over, augmente la Cmax et l’ASC du cilostazol respectivement de 18 % et 26 %., et celles de l’un de ses métabolites respectivement de 29 % et 69 %.
Cisapride
Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observée après administration du cisapride seul n'est pas majorée lors de l'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voir rubrique 4.4).
Warfarine
Un essai clinique a montré que, lors de l'administration de 40 mg d'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.
Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg / suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) et l’ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40 % en moyenne et une diminution de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l'ADP) de 14 % environ.
Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’exposition d’environ 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de la prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acide acétylsalicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaient identiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + association fixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'une interaction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à la fois dans les études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante de clopidogrel doit être déconseillée.
Médicaments étudiés n’entraînant pas d’interactions cliniquement significatives
Amoxicilline et quinidine
L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.
Naproxène et rofécoxib
Des études à court terme évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole
Médicaments inhibiteurs du CYP2C19 et/ou CYP3A4
L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l’exposition de à l’ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %. Un ajustement systématique de la dose d'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère et si un traitement au long cours est indiqué.
Médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou CYP3A4
Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine ou le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des taux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l’ésoméprazole.
Population pédiatrique
Les études d’interactions ont été réalisées chez l’adulte uniquement.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données cliniques concernant les grossesses exposées à l’ésoméprazole sont insuffisantes. Avec le mélange racémique, l’oméprazole, les données sur un grand nombre de grossesses exposées tirées d’études épidémiologiques n’ont mis en évidence aucun effet malformatif ou fœtotoxique. Les études effectuées chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement embryonnaire/fœtal. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, la parturition ou le développement post-natal. La prudence s'impose lors de la prescription chez la femme enceinte.
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300-1 000 résultats de grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né avec l’ésoméprazole.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chez les nouveau-nés/nourrissons. En conséquence, ESOMEPRAZOLE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal avec le mélange racémique d’oméprazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Maux de tête, douleur abdominale, diarrhée et nausées font partie des effets indésirables qui ont été le plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques (et également lors de l’utilisation après commercialisation). De plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire pour les différentes formulations, les indications de traitement, les groupes d'âge et les populations de patients. Aucun effet indésirable lié à la dose n’a été identifié.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n'a été dose-dépendant.
Les effets indésirables sont classés par fréquence :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10),
Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100),
Rare (≥1/10 000 à <1/1000),
Très rare (<1/10 000).
Fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant pas être évaluée à partir des données disponibles.
|
|
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Fréquence indéterminée |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
|
|
Leucopénie, thrombocytopénie |
Agranulocytose, pancytopénie |
|
|
Affections du système immunitaire |
|
|
Réactions d'hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème, réaction/choc anaphylactique |
|
|
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
Œdème périphérique |
Hyponatrémie |
|
Hypomagnésémie (voir rubrique 4.4.). Une hypomagnésémie aiguë peut être associée à une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut également être associée à une hypokaliémie. |
|
Affections psychiatriques |
|
Insomnie |
Agitation, confusion, dépression |
Agressivité, hallucinations |
|
|
Affections du système nerveux
|
Céphalées |
Étourdissements, paresthésie, somnolence |
Troubles du goût |
|
|
|
Affections oculaires |
|
|
Vision trouble |
|
|
|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
|
Vertiges |
|
|
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
|
Bronchospasme |
|
|
|
Affections gastro-intestinales
|
Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées/vomissements, polypes de glandes fundiques (bénins) |
Sécheresse buccale
|
Stomatite et candidose gastro-intestinale
|
|
Colite microscopique |
|
Affections hépatobiliaires |
|
Augmentation des enzymes hépatiques |
Hépatite avec ou sans ictère
|
Insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique préexistante |
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Dermatite, prurit, rash, urticaire
|
Alopécie, photosensibilisation |
Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell) |
Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4) |
|
Affections musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif
|
|
Fracture de la hanche, du poignet et du rachis (voir rubrique 4.4) |
Arthralgies, myalgies
|
Faiblesses musculaires
|
|
|
Affections du rein et des voies urinaires |
|
|
|
Néphrite interstitielle ; chez quelques patients, une insuffisance rénale a été rapportée de façon concomitante. |
|
|
Affections des fonctions reproductives et du sein |
|
|
|
Gynécomastie |
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
|
|
Malaise, augmentation de la sudation
|
|
|
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.
Des doses uniques de 80 mg par jour d’ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.
Mécanisme d'action
L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+K+-ATPase (la pompe à acide), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.
Effets pharmacodynamiques
Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5e jour, 6 à 7 heures après la prise.
Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est >4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.
En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.
La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.
Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour, associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d’Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.
Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par antisécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients avec une hémorragie d’un ulcère gastroduodénal confirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb pour respectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoir une solution d’ésoméprazole en perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d'ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient de l'ésoméprazole 40 mg per os en ouvert pendant 27 jours pour supprimer la sécrétion acide. La survenue d'une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité par l’ésoméprazole, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d'une récidive hémorragique dans le groupe traité par l’ésoméprazole était de 7,7 % versus 13,6 % dans le groupe placebo.
Au cours du traitement par les antisécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. La CgA peut aussi augmenter en raison de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation de la concentration de CgA peut interférer lors d’investigations réalisées pour les tumeurs neuro-endocrines.
D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP. Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez les enfants et les adultes traités au long cours avec l'ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme étant non cliniquement significatifs.
Lors d'un traitement au long cours par les antisécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et apparaissent réversibles.
La diminution de la sécrétion d’acide gastrique, quelle qu'en soit la cause notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter et possiblement dues à Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.
Efficacité clinique
Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge >60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Population pédiatrique
Dans une étude sur des patients pédiatriques avec RGO (âgés de moins d’1 an à 17 ans) recevant un traitement à long-terme d’IPP, 61 % des enfants ont développé une légère diminution de l’hyperplasie des cellules ECL avec une signification clinique inconnue et aucun développement d’atrophie gastrique ou de tumeur carcinoïde.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistantes. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l’effet de l’ésoméprazole sur l’acidité intragastrique.
Distribution
Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.
Biotransformation
L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’une autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.
Élimination
Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseurs rapides.
La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.
Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.
Populations spécifiques de patients
Métaboliseurs lents
Environ 2,9 ±1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.
Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.
Sexe
Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées d’une prise par jour d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.
Insuffisance hépatique
Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'aire sous la courbe concentration plasmatique / temps de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.
Personnes âgées (≥65 ans)
Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).
Population pédiatrique
Adolescents 12 - 18 ans
Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d'ésoméprazole
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique :
Les études de carcinogenèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.
Sphères de sucre (contenant du saccharose et de l’amidon de maïs)
Crospovidone
Hydroxypropylcellulose
Hydroxyde de sodium
Sous-couche :
Mannitol
Saccharose
Enrobage entérique :
Dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1)
Citrate de triéthyle
Monostéarate de glycérol
Polysorbate 80
Lubrification :
Talc
Tête et corps de la gélule
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine
Eau purifiée
Laurilsulfate de sodium
Encre d’impression
Gomme laque
Propylène glycol
Solution d'ammoniaque concentrée
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium
Flacons : 18 mois. À utiliser dans les 3 mois après la première ouverture.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Flacon :
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium) : 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélules
Flacons (PEHD) avec bouchons opaques (PP) blancs : 7, 14, 28, 30, 56, 98 et 100 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Administration par sonde gastrique :
1. Ouvrir la gélule et vider les granules dans une seringue adéquate, puis remplir la seringue avec environ 25 ml d’eau et environ 5 ml d’air. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperser les granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde.
2. Remuer immédiatement la seringue pour distribuer de façon égale les granules dans la suspension.
3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pas obstrué.
4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décrite ci-dessus.
5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecter immédiatement 5-10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue embout vers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout vers le haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).
6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement à nouveau 5-10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que la seringue soit vide.
7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air et répéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans la seringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 419 059-8 ou 34009 419 059 8 8 : 7 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 419 060-6 ou 34009 419 060 6 0 : 14 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 419 061-2 ou 34009 419 061 2 1 : 15 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 419 062-9 ou 34009 419 062 9 9 : 28 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 419 063-5 ou 34009 419 063 5 0 : 30 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 419 066-4 ou 34009 419 066 4 0 : 7 gélules en flacon (PEHD)
· 419 067-0 ou 34009 419 067 0 1 : 14 gélules en flacon (PEHD)
· 419 068-7 ou 34009 419 068 7 9 : 28 gélules en flacon (PEHD)
· 419 069-3 ou 34009 419 069 3 0 : 30 gélules en flacon (PEHD)
· 580 314-6 ou 34009 580 314 6 5 : 50 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 580 315-2 ou 34009 580 315 2 6 : 56 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 580 316-9 ou 34009 580 316 9 4 : 60 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 580 317-5 ou 34009 580 317 5 5 : 90 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 580 318-1 ou 34009 580 318 1 6 : 98 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 580 319-8 ou 34009 580 319 8 4 : 100 gélules sous plaquettes (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium)
· 580 320-6 ou 34009 580 320 6 6 : 56 gélules en flacon (PEHD)
· 580 321-2 ou 34009 580 321 2 7 : 98 gélules en flacon (PEHD)
· 580 322-9 ou 34009 580 322 9 5 : 100 gélules en flacon (PEHD)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste II