Résumé des Caractéristiques du Produit

ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Chaque flacon contient 3,75 mg d’acétate de leuproréline (équivalent à 3,57 mg de leuproréline sous forme de base libre).

1 mL de suspension reconstituée contient 1,875 mg d’acétate de leuproréline.

Chaque flacon contient entre 1,3 et 2,2 mg (<1 mmol) de sodium (sous forme de carmellose sodique).

Solvant : solution limpide, incolore, exempt de particules visibles (pH 5,0 – 7,0).

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg présentés en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois.

ZEULIDE 22,5 mg doit être administré sous la surveillance d’un médecin ou d’un professionnel de santé qui dispose de l'expertise appropriée de la surveillance de la réponse au traitement.

La dose de ZEULIDE 3,75 mg permettant la libération continue d'acétate de leuproréline pendant un mois est incorporée dans une formulation à effet retard.

La poudre lyophilisée doit être reconstituée et administrée en une unique injection intramusculaire chaque mois. L’administration par voie intra-artérielle ou intraveineuse doit être évitée. Le flacon de poudre de microsphères de ZEULIDE 3,75 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par injection intramusculaire. Comme pour tout autre médicament administré par injection, il est nécessaire de changer régulièrement le point d'injection.

Le traitement par ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être interrompu même en cas de rémission ou d’amélioration.

La réponse au traitement par ZEULIDE 3,75 mg doit être contrôlée en mesurant régulièrement les taux sériques de testostérone et d’antigène prostatique spécifique (PSA). Des études cliniques ont montré que les taux de testostérone augmentent pendant les 4 premiers jours de traitement chez la majorité des patients non orchidectomisés. Ils diminuent ensuite atteignant des taux de castration au bout de 3 à 4 semaines. Une fois atteints, ces taux de castration (définis par un taux de testostérone inférieur ou égal à 0,5 ng/mL) se maintiennent tout au long du traitement.

Chez les patients ayant une réponse sous-optimale, il est conseillé de confirmer que les taux sériques de testostérone ont atteint ou se maintiennent aux taux de castration. Des augmentations transitoires des taux de phosphatase acide surviennent parfois en début de traitement mais reviennent généralement à des valeurs normales ou proches de la normale dès la 4^e semaine de traitement.

ZEULIDE 3,75 mg est administré sous forme d’injections intramusculaires mensuelles.

En règle générale, le traitement du cancer avancé de la prostate avec ZEULIDE 3,75 mg est un traitement à long terme ; le traitement ne doit pas être arrêté en cas de rémission ou d'amélioration.

La sécurité et l’efficacité de ZEULIDE 3,75 mg dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Par conséquent, ZEULIDE 3,75 mg n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents tant que des données de sécurité et d’efficacité ne sont pas disponibles.

La pharmacocinétique de ZEULIDE 3,75 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été déterminée.

Dans l’essai clinique portant sur ZEULIDE 3,75 mg, l’âge moyen des sujets étudiés était de 71,0 ±9,02 ans. Par conséquent, les données figurant sur l’étiquetage concernant la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité de ZEULIDE 3,75 mg se réfèrent à cette population.

ZEULIDE 3,75 mg doit être administré uniquement par voie intramusculaire. Ne pas administrer par une autre voie. En cas d’administration sous-cutanée accidentelle, le patient doit être étroitement surveillé car aucune donnée n’est disponible concernant l’administration ZEULIDE 3,75 mg par d’autres voies que l’injection intramusculaire. Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé seul chez les patients ayant un cancer de la prostate et présentant des signes de compression de la moelle épinière ou de métastases spinales.

Lors des premières phases du traitement par ZEULIDE 3,75 mg, comme lors des traitements avec d’autres agonistes de la GnRH, une augmentation transitoire des taux de testostérone peut se produire. Dans certains cas, ceci peut être associé à une « poussée » ou à une exacerbation de la croissance tumorale qui se traduit par une aggravation temporaire des symptômes du cancer de la prostate. Ces symptômes se dissipent généralement en poursuivant de traitement (voir rubrique 4.8). La « poussée » peut parfois se manifester par des symptômes systémiques ou neurologiques (par ex. douleurs osseuses, etc.). De plus, des cas d’atrophie testiculaire et de gynécomastie ont été également décrits avec d’autres agonistes de la GnRH.

Le traitement doit être immédiatement interrompu si le patient présente un quelconque signe ou symptôme indiquant une anaphylaxie/une réaction anaphylactique (dyspnée, asthme, rhinite, œdème angioneurotique ou de la glotte, hypotension, urticaire, éruption cutanée, prurit ou pneumonie interstitielle). Les patients doivent être informés avant l’instauration du traitement, qu’en cas d’apparition de l’un des symptômes mentionnés précédemment, ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin. Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la leuproréline doivent être étroitement surveillés et ne doivent pas reprendre ZEULIDE 3,75 mg.

Chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline, des cas isolés d’obstruction urétérale (avec ou sans hématurie) et de compression de la moelle épinière ou de lésions métastatiques vertébrales ont été observés, pouvant entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales. Les patients risquant de présenter une obstruction urétérale, une compression de la moelle épinière ou des lésions métastatiques vertébrales doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés durant les premières semaines du traitement. Un traitement prophylactique avec des antiandrogènes doit être envisagé pour ces patients.

Des complications urologiques ou neurologiques peuvent survenir, celles-ci doivent être traitées par des mesures spécifiques appropriées.

Il existe un risque accru d’épisode de dépression (pouvant être sévère) chez les patients sous traitement par agonistes de la GnRH, tels que l’acétate de leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et convenablement traités si des symptômes apparaissent.

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. L’ajout d’un antiandrogène au traitement peut réduire la perte osseuse mais augmente le risque d’autres effets indésirables tels que des problèmes de coagulation et des œdèmes. Lorsqu’un antiandrogène est utilisé sur une longue période, il convient d’apporter une attention particulière aux contre-indications et aux précautions associées à son utilisation prolongée. Les patients à risque ou avec des antécédents d’ostéoporose doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline (voir rubrique 4.8).

Des cas de dysfonctionnement hépatique et de jaunisse accompagnés d’un taux élevé d’enzymes hépatiques ont été rapportés avec l’utilisation de l’acétate de leuproréline. Par conséquent, une surveillance étroite et les mesures nécessaires doivent être mises en place si nécessaire.

La réponse au traitement par ZEULIDE 3,75 mg doit être surveillée en procédant à des examens cliniques et à l’analyse régulière des taux sériques de testostérone et du PSA.

Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d’un diabète existant), une hypertension, des changements de poids et des troubles cardiovasculaires. Comme attendu avec ce type de médicament, un développement ou une aggravation du diabète peut survenir et par conséquent, les patients diabétiques peuvent nécessiter d’une surveillance de la glycémie plus fréquente pendant le traitement par ZEULIDE 3,75 mg. Les patients à haut risque de présenter des maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent être soigneusement évalués avant de commencer le traitement et les patients correctement surveillés pendant le traitement par privation androgénique. Le traitement par acétate de leuproréline entraîne une suppression du système hypophyso-gonadique. Les résultats des tests diagnostiques des fonctions de la gonadostimuline hypophysaire et des gonades effectués pendant et après le traitement par acétate de leuproréline peuvent être altérés.

Une augmentation du temps de prothrombine a été rapportée chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline.

Des convulsions ont été rapportées suite à l’administration d’acétate de leuproréline. Ces cas ont été observés chez des patients ayant des antécédents de crises de convulsions, d’épilepsie, de troubles cérébrovasculaires, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central et chez les patients prenant des traitements concomitants ayant été associés aux crises tels que le bupropion et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Des convulsions ont également été rapportées chez des patients en cas d’absence d'une quelconque maladie mentionnée ci-dessus.

L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution en cas de maladie cardiovasculaire (y compris l’insuffisance cardiaque congestive), de thromboembolie, d'œdème, de dépression et d’apoplexie hypophysaire.

L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles sanguins, une thrombocytopénie ou prenant un traitement anticoagulant.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, de même que chez les patients traités en concomitance avec des substances connues pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris la possibilité de torsades de pointe, avant d’instaurer un traitement par ZEULIDE 3,75 mg.

Étant donné qu’une thérapie par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de ZEULIDE 3,75 mg avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des produits capables d’induire une torsade de pointe, tels que les antiarythmiques de classe IA (ex : quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc. devra être soigneusement évaluée (voir rubrique 4.4).

L'injection d’acétate de leuproréline peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

Par conséquent, un avortement spontané peut se produire si le médicament est administré pendant la grossesse.

Les études sur l'animal ont mis en évidence une reprotoxicité (voir rubrique 5.3).

Sauf indication contraire, le profil de sécurité suivant de ZEULIDE 3,75 mg est basé sur les résultats d’un essai clinique de phase III dans lequel des patients atteints d’un cancer de la prostate ont été traités avec six doses intramusculaires de ZEULIDE 3,75 mg, une fois par mois, et suivis pendant une période de 26 semaines. La plupart des effets indésirables rapportés liés au traitement étaient ceux généralement associés aux traitements de suppression de la testostérone.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à ZEULIDE 3,75 mg incluent des bouffées de chaleur, une douleur au point d'injection, une irritation au point d'injection, des sueurs nocturnes et des céphalées.

Les effets indésirables suivants, rapportés lors d’études cliniques, ont été classés par système d’organes et par ordre décroissant de fréquence (très fréquents : ≥1/10 ; fréquents : ≥1/100 à <1/10 ; peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rares : < 1/10 000).

Tableau 1. Nombre et fréquence des effets indésirables pendant le traitement par ZEULIDE 3,75 mg.

Classe des systèmes d’organes	Fréquence	Effet indésirable
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Augmentation de l’appétit
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent	Anorexie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Troubles du sommeil, insomnie, baisse de la libido, sautes d'humeur et dépression*
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalée
Affections du système nerveux	Peu fréquent	Somnolence
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent	Vertiges
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	Douleur dans le bas-ventre, diarrhées, nausées, vomissements
Affections hépatobiliaires	Peu fréquent	Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Hyperhidrose, sueurs nocturnes, sueurs froides
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Œdème périorbital, urticaire, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Douleur dorsale
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Arthralgie, spasmes musculaires, douleur dans les extrémités
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	Rétention urinaire, incontinence urinaire, pollakiurie
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Dysfonctionnement érectile
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent	Gonflement de la poitrine, poitrine sensible, absence d’éjaculation
Affections cardiovasculaires	Fréquence indéterminée	Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Troubles généraux et anomalies au point d'administration	Fréquent	Fatigue, asthénie, pyrexie, effets indésirables locaux (voir tableau 2)
Troubles généraux et anomalies au point d'administration	Peu fréquent	Faiblesse, sensation de chaud et froid, sensation de nervosité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée	Pneumopathie interstitielle
Investigations	Peu fréquent	Augmentation de l’aspartate amino transférase, augmentation de l’alanine amino transférase, augmentation de la bilirubine, augmentation de la gamma glutamyl transférase

*Lors d’une étude post-commercialisation, les sautes d’humeur et la dépression étaient des réactions fréquentes chez les utilisateurs à long terme du médicament.

En termes de gravité, 98 % de l’ensemble des effets indésirables liés au traitement étaient légers ou modérés. Quatre-vingt-neuf pour cent (89 %) des bouffées de chaleur rapportées étaient légères et neuf pour cent (9 %) étaient modérées. Deux cas de bouffées de chaleur (0,2 %) rapportées étaient graves.

Un total de 35 effets indésirables locaux au point d’injection ont été signalés chez 29 patients (18,1 %) au cours de l’étude.

Les effets indésirables locaux suite à l’administration de ZEULIDE 3,75 mg sont ceux généralement rapportés avec d'autres médicaments similaires administrés par injection intramusculaire. Les douleurs, irritations, gênes, contusions et érythèmes au point d'injection sont les effets indésirables qui ont été rapportés le plus fréquemment. Des effets peu fréquents étaient une réaction au point d’injection, un gonflement, une lésion et une hémorragie (Tableau 2).

Tableau 2. Fréquence des patients présentant des effets indésirables locaux pendant le traitement par ZEULIDE 3,75 mg

CSO primaire* Terme préférentiel : Troubles généraux et anomalies au point d'administration	Patients avec des effets indésirables locaux associés
	%
Fréquent
Douleur au point d’injection	8,1
Irritation au point d’injection	4,4
Gêne au point d’injection	1,9
Érythème au point d’injection	1,3
Contusions au point d’injection	1,3

Peu fréquents
Réaction au point d’injection	0,6
Gonflement au point d’injection	0,6
Lésion au point d’injection	0,6
Hémorragie au point d’injection	0,6

*Les sujets peuvent entrer dans plusieurs catégories ; EIL : effets indésirables locaux ; CSO : classe des systèmes d’organes.

En cas d’administrations répétées de ZEULIDE 3.75 mg, des gonflements (0,6 %), douleurs (0,6 %), contusions (0,6 %) et irritations (0,6 %) ont été rapportés comme étant des effets indésirables locaux récurrents. Ces évènements ont tous été rapportés comme non graves et légers. Aucun patient n’a arrêté le traitement à cause d’évènements indésirables locaux.

Dans un essai clinique de phase I (CRO-02-43) mené chez des sujets sains recevant une dose unique de Leuprolide Depot GP-Pharm 7,5 mg, un seul cas d’induration au point d’injection a été rapporté.

D’autres évènements indésirables ayant été rapportés avec le traitement par acétate de leuproréline incluent l’impuissance, une diminution de la libido (deux conséquences pharmacologiques de la privation de testostérone), un œdème périphérique, une embolie pulmonaire, des palpitations, une myalgie, une faiblesse musculaire, des frissons, une dyspnée, des vertiges périphériques, une éruption cutanée, l’amnésie, des troubles de la vision et une sensibilité cutanée. L’infarctus d’un adénome hypophysaire existant a rarement été rapporté suite à l’administration des agonistes de la GnRH à action de longue durée et de courte durée. De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés. Des variations de la tolérance au glucose ont été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Il n’y a aucune expérience clinique des effets d’un surdosage significatif de ZEULIDE 3,75 mg ou d’acétate de leuproréline. Lors d’essais cliniques dans lesquels de l’acétate de leuproréline était administré quotidiennement en injection sous-cutanée chez des patients atteints d’un cancer de la prostate, des doses atteignant 20 mg/jour pendant deux ans n’ont causé aucun effet indésirable en dehors de ceux observés avec une dose de 1 mg/jour.

Dans des études menées sur des animaux, des doses allant jusqu’à 500 fois la dose humaine recommandée ont provoqué une dyspnée, une baisse de l’activité et une irritation locale au point d’injection. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et sera traité de façon symptomatique.

L’acétate de leuproréline est inactif lorsqu’il est administré par voie orale en raison de sa faible perméabilité membranaire et son inactivation presque complète par les enzymes protéolytiques de l’intestin.

L’acétate de leuproréline possède de puissantes propriétés d’agoniste de la GnRH lorsqu’il est administré sur une courte durée et de manière intermittente ; cependant, lorsqu’il est administré sur une longue durée en continu, les analogues de la GnRH, induisent l’inhibition de la sécrétion de gonadotrophine et la suppression de la stéroïdogenèse testiculaire.

Lorsqu’il se lie aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, l’acétate de leuproréline induit d’abord une augmentation des concentrations sériques de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), puis entraîne une augmentation significative des taux de testostérone et de dihydrotestostérone. Néanmoins, cinq à huit jours après leur administration, les analogues de la GnRH induisent une désensibilisation du complexe GnRH-récepteur et/ou une régulation négative de l'hypophyse antérieure. Étant donné qu’il y a moins de récepteurs sur la surface des cellules, la stimulation cellulaire diminue et une quantité inférieure de gonadotrophine est synthétisée et sécrétée. Après plusieurs semaines de traitement par l’agoniste de la GnRH, la sécrétion de LH et de FSH finit par être supprimée. Ainsi, les cellules de Leydig des testicules cessent de produire de la testostérone, et la concentration sérique de testostérone diminue jusqu'à atteindre un niveau correspondant au taux de castration (moins de 0,5 ng/mL) environ deux à quatre semaines après le début du traitement.

Lors d’une étude clinique ouverte, multicentrique, à dose multiple portant sur ZEULIDE 3,75 mg, 160 patients atteints d’un cancer de la prostate et n’ayant pas d’antécédents de traitement systémique ou d’hormonothérapie pour traiter le cancer de la prostate, de chirurgie de la prostate ou d’orchidectomie, ont été recrutés. Les objectifs étaient de déterminer l’efficacité et la sécurité de ZEULIDE 3,75 mg lorsqu’il est administré à des patients atteints d’un cancer de la prostate qui pourraient bénéficier d'un traitement par privation androgénique. ZEULIDE 3,75 mg a été administré par voie intramusculaire à raison d’une dose par mois pendant 6 mois.

Les taux de testostérone étaient surveillés à plusieurs intervalles pendant 168 jours. Comme attendu, après la première injection les taux moyens de testostérone ont rapidement augmenté par rapport aux taux de départ (4,119 ±1,341 ng/mL), et ont atteint des pics (Cmax) de 6,598 ±2,249 ng/mL dès le troisième jour. Après cette augmentation, les taux de testostérone ont chuté, et le 21e jour, 78,7 % des patients évaluables ont atteint la castration médicale (définie par un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL). Le 28e jour, 96,8 % des patients ont atteint des taux correspondant à la castration et 73,1 % ont atteint des taux ≤ 0,2 ng/mL (Figure 1).

Figure 1. Taux plasmatiques moyens de testostérone (±écart type) pendant le traitement administré à raison d’une injection IM par mois de ZEULIDE 3,75 mg 3,75 mg pendant six mois

Les critères d’efficacité secondaires incluaient la détermination des concentrations sériques de LH, FSH et de PSA. Le 14e jour et 4 jours après la première injection de ZEULIDE 3,75 mg, les concentrations sériques moyennes de LH et de FSH avaient atteint un niveau inférieur à celui des concentrations basales. Les concentrations étaient restées largement en dessous des valeurs de départ du 28^e jour jusqu’à la fin de l’étude. Pendant le traitement, les taux sériques moyens de PSA ont graduellement diminué (premier mois) puis sont restés constamment en dessous du taux de basal jusqu'à la fin de l'étude. Cependant, une variation importante entre les individus en termes de concentrations de PSA a été observée tout au long de l’étude.

La fréquence des réponses « acute-on-chronic » a été de 10,5 % et la fréquence de l’échappement testostérone a été de 11,8 %. Aucun événement indésirable lié au médicament indiquant une augmentation du taux de testostérone (rétention urinaire, compression de la moelle épinière ou exacerbation de la douleur osseuse) n’a été rapportée chez les patients présentant un échappement de testostérone.

Après trois injections de ZEULIDE 3,75 mg, à raison d’une injection par mois, sur un échantillon de patients atteints de cancer de la prostate (N=12), le pic de concentration plasmatique d’acétate de leuproréline était le même pour les trois cycles. Après la première administration (0 au 28e jour), la Cmax était de 13 145,6 ±3 070,6 pg/mL. Le délai médian pour atteindre la Cmax (Tmax) était de 0,04 jours, correspondant à 0,96 h (plage de 0,96 – 4,08 h).

Aucune étude de distribution du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg. Cependant, chez des volontaires sains de sexe masculin, le volume moyen de distribution de l’acétate de leuproréline à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse en bolus de 1,0 mg était de

27 L. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines varie entre 43 % et 49 %.

Aucune étude du métabolisme du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg. Cependant, chez des volontaires de sexe masculin sains, l'administration intraveineuse en bolus de 1 mg d’acétate de leuproréline a entraîné une clairance systémique moyenne de 7,6 L/h, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.

La leuproréline devrait être métabolisée en peptides inactifs plus petits pouvant être excrétés ou catabolisés ultérieurement.

Aucune étude d’excrétion du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg. Cependant, suite à l’administration d’acétate de leuproréline chez 3 patients, moins de 5 % de la dose a été récupérée sous forme de substance mère et de métabolite M-I dans l’urine.

La pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale n’a pas été déterminée.

Comme attendu aux vues des propriétés pharmacologiques connues, les études non cliniques ont montré des effets réversibles sur le système de reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction, l'acétate de leuproréline n’a présenté aucune tératogénicité. Cependant, une embryotoxicité/létalité a été observée chez le lapin.

Des études de cancérogénicité réalisées chez le rat avec l’acétate de leuproréline administré par voie sous-cutanée (0,6 à 4 mg/kg/jour), ont montré une augmentation dose-dépendante des adénomes hypophysaires. De plus, une augmentation significative mais non dose-dépendante des adénomes langeaisiens du pancréas chez la femelle et des adénomes des cellules interstitielles testiculaires chez le mâle a été observée, en regardant l’incidence la plus élevée dans le groupe recevant de faibles doses. L’administration d’acétate de leuproréline a entraîné l’inhibition de la croissance de certaines tumeurs hormonodépendantes (tumeurs prostatiques chez des rats Noble et Dunning et tumeurs mammaires induites par le DMBA chez des rats femelles). Aucun effet semblable n’a été observé dans les études de cancérogénicité réalisées chez la souris. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg.

L'acétate de leuproréline ne s’est pas révélé mutagène lors de tests réalisés in vitro et in vivo. Aucune étude de mutagénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg.

Aucun solvant autre que le solvant stérile fourni pour ZEULIDE 3,75 mg ne peut être utilisé pour la reconstitution de la poudre de ZEULIDE 3,75 mg.

Une fois reconstitué avec le solvant, la suspension doit être administrée immédiatement.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

o Un (1) flacon en verre de type I contenant 3,75 mg d'acétate de leuproréline sous forme de poudre lyophilisée, scellé à l'aide d'une capsule en élastomère et d'un bouchon en aluminium muni d'un capuchon amovible en plastique

o Une (1) seringue préremplie en verre de type I contenant 2 mL de solvant, munie d’un capuchon en élastomère.

o Un (1) adaptateur en polycarbonate / PEHD et une (1) aiguille stérile de calibre 20 gauge.

Le flacon de poudre de microsphères de ZEULIDE 3,75 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par injection intramusculaire. Assurez-vous d'employer une technique aseptique.

Aucun autre solvant ne peut être utilisé pour la reconstitution de ZEULIDE 3,75 mg.

Une partie du produit peut former des agrégats ou s’agglomérer sur les parois du flacon. Ce phénomène est normal. Pendant la fabrication du médicament, le flacon est rempli avec un excès de produit afin d’assurer que la dose finale de 3,75 mg d’acétate de leuproréline soit administrée.

Ce médicament est destiné à une seule injection. Toute solution restante non utilisée doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 301 662 4 6 : poudre en flacon (verre) + 2 mL de solvant en seringue préremplie (verre), boîte de 1.

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Retirez le capuchon bleu du flacon.	Fixez le système d'adaptation (violet) sur le flacon jusqu'à ce qu'un « clic »se fasse entendre.	Fixez la gâchette blanche sur la seringue contenant le solvant. Retirez le capuchon en élastomère de la seringue et placez cette dernière sur le système d'adaptation.

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Tout en maintenant la seringue et le flacon solidement connectés, en position verticale, poussez lentement le piston afin de transférer tout le solvant dans le flacon.	La seringue toujours fixée sur le flacon, secouez doucement ce dernier pendant une minute environ, jusqu'à obtention d'une suspension blanche laiteuse homogène.	Retournez l'ensemble et tirez délicatement sur le piston afin d'aspirer le médicament remis en suspension du flacon dans la seringue.

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Détachez la seringue et l'aiguille du système d'adaptation en faisant pivoter la partie supérieure de l'adaptateur dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Le médicament est prêt à l'emploi.		Nettoyez le point d'injection à l'alcool et laissez la peau sécher. Injectez la suspension par voie intramusculaire dans le quart supérieur externe du muscle fessier.