Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2018

SYNTOCINON 5 U.I. /1 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxytocine............................................................................................................................... 5 U.I.

Pour 1 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Insuffisance des contractions utérines, en début ou en cours de travail.

· Chirurgie obstétricale (césarienne, interruption de grossesse ...) : obtention d’une bonne rétraction utérine.

· Atonie utérine consécutive à une hémorragie de la délivrance.

4.2. Posologie et mode d'administration

Insuffisance des contractions utérines au début ou au cours du travail :

5 U.I. en perfusion I.V. (5 U.I. dilués dans 500 ml de sérum glucosé isotonique en perfusion I.V. continue, ou de préférence par le biais d’une pompe à perfusion à vitesse variable pendant plus de 5 minutes).

La vitesse de perfusion doit être strictement contrôlée et adaptée à la réponse utérine, en commençant par 2 à 8 gouttes par minute (correspondant à 1 à 4 mU.I. ou 0,1 à 0,4 ml par minute) avec un maximum de 40 gouttes/minute (soit 20 mU.I. ou 2 ml par minute).

La vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement, à des intervalles minimums de 20 minutes et ne devra pas dépassée 1-2 mU.I. par minute jusqu'à ce qu’une contraction similaire à celle obtenue dans le cadre du travail normale soit établie.

A chaque fois que cela sera possible, le rythme de la perfusion sera contrôlé par une pompe de haute précision. Si les contractions régulières ne sont pas établies après perfusion de 500 ml (soit 5 U.I.), la perfusion sera interrompue et pourra être rétablie le jour suivant.

Chirurgie obstétricale (césarienne, interruption de grossesse…) : obtention d’une bonne rétraction utérine : immédiatement après l’accouchement, 5 à 10 U.I. en perfusion I.V. lente (5 U.I. dilués dans 500 ml de sérum glucosé isotonique à 10 U.I. dilués dans 1000 ml de sérum glucosé isotonique en perfusion I.V. continue, ou de préférence par le biais d’une pompe à perfusion à vitesse variable pendant plus de 5 minutes).

Rarement, en cas de césarienne, la voie intra-murale peut être utilisée à la dose de 10 à 15 U.I.

Atonie utérine consécutive à une hémorragie de la délivrance :

5 à 10 U.I. par voie I.M. ou 5 U.I en perfusion I.V. lente (5 U.I. dilués dans 500 ml de sérum glucosé isotonique en perfusion I.V. continue, ou de préférence par le biais d’une pompe à perfusion à vitesse variable pendant plus de 5 minutes).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Compte tenu de ses propriétés antidiurétiques pouvant entraîner une rétention hydrique avec hyponatrémie, l’administration d’oxytocine n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère. La prise hydrique par voie orale doit être limitée et l’équilibre hydrique surveillé. Les électrolytes sériques doivent être mesurés lorsqu’un déséquilibre est suspecté.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Enfants

Aucune étude pédiatrique n'a été réalisée.

Personnes âgées

Aucune étude n'a été réalisée chez les personnes âgés (65 ans et plus).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Dystocies ;

· Fragilité ou distension excessive de l’utérus ;

· Hypertonie utérine ou souffrance fœtale quand l’accouchement n’est pas imminent ;

· Troubles cardiovasculaires et toxémie gravidique sévères ;

· Prédisposition à l’embolie amniotique (mort fœtale in utero, hématome rétroplacentaire) ;

· Placenta prævia.

· SYNTOCINON ne doit pas être administré dans les 6 heures après administration par voie vaginale de prostaglandines (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

En cas de surdosage, risque d’hypertonie utérine et de souffrance fœtale réversibles (voir Précautions d’emploi).

Précautions d’emploi

SYNTOCINON ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide en raison du risque d’hypotension immédiate transitoire avec flush et tachycardie réflexe.

Afin d’éviter des changements significatifs au niveau de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, SYNTOCINON doit être utilisé avec prudence chez les patients prédisposés à une ischémie myocardique due à une maladie cardiovasculaire préexistante (telle qu’une cardiomyopathie hypertrophique, maladie valvulaire et/ou maladie ischémique du cœur incluant les vasospasmes des artères coronaires).

SYNTOCINON doit être administré avec prudence aux patients présentant un « syndrome QT long » ou des symptômes apparentés.

En cas d’accouchement dirigé, l’injection directe I.M., I.V. est formellement déconseillée.

Ce médicament doit être administré par perfusion I.V. et sous contrôle médical très strict. Il est indispensable de monitorer l’activité de l’utérus et l’état du fœtus du début à la fin de l’accouchement, pour prévenir une souffrance fœtale ou une hypertonie utérine réversible à l’arrêt du traitement.

En cas d’hémorragie de la délivrance et atonie du post-partum, il est nécessaire de s’assurer de la vacuité utérine avant d’administrer le médicament.

Les prostaglandines peuvent potentialiser l’effet de l’oxytocine et réciproquement. En conséquence, si après avoir administré des prostaglandines, l’utilisation de l’oxytocine s’avère nécessaire, l’administration séquentielle doit être réalisée avec prudence. SYNTOCINON ne doit pas être administré dans les 6 heures après administration par voie vaginale de prostaglandines (voir rubrique 4.3).

L’induction pharmacologique du travail par dinoprostone ou oxytocine augmente le risque de coagulation disséminée (CIVD) en post-partum, dans de très rares circonstances.

Le risque est augmenté d’autant plus que la femme présente d’autres facteurs de risque de CIVD tels que : 35 ans ou plus, complications pendant la grossesse et âge gestationnel supérieur à 40 semaines.

Chez ces femmes, l’oxytocine ou autre alternative thérapeutique, doit être utilisée avec prudence et le praticien doit être alerté par les signes de CIVD (fibrinolyse).

Compte-tenu de ses propriétés antidiurétiques pouvant entraîner une rétention hydrique avec hyponatrémie l’administration d’oxytocine n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (voir également rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interaction résultant d’une utilisation concomitante contre-indiquée

Prostaglandines et leurs analogues

Les prostaglandines et leurs analogues peuvent potentialiser l’effet de l’oxytocine et réciproquement. En conséquence, l’utilisation successive des deux produits doit être faite avec prudence : SYNTOCINON ne doit pas être administré dans les 6 heures après administration par voie vaginale de prostaglandines.

Autres interactions

Anesthésiques volatils halogénés

Les anesthésiques volatils, tels que le cyclopropane ou l’halothane, peuvent aggraver l’effet hypotenseur de l’oxytocine et réduire son action utérotonique. En cas d’administration concomitante, des troubles du rythme ont aussi été rapportés.

Sympathomimétiques

Pendant ou après une anesthésie péridurale, l'oxytocine peut potentialiser l'effet vasoconstricteur des sympathomimétiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données précliniques de l’oxytocine ne révèlent aucun risque particulier sur la base des études conventionnelles de toxicité aiguë à dose unique, de génotoxicité et de mutagénicité. Aucune étude sur l’effet tératogène standard et sur la capacité de reproduction avec l’oxytocine n’est disponible. Basé sur la large expérience de ce médicament, de sa structure chimique et de ses propriétés pharmacologiques, un risque d’anomalies fœtales n’est pas attendu lorsqu’il est utilisé comme indiqué.

Allaitement

L'oxytocine peut être trouvée en petite quantité dans le lait maternel. Toutefois, l'oxytocine n'est pas susceptible de provoquer des effets nocifs chez le nouveau-né, car il passe dans le tube digestif où il subit une inactivation rapide.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Après injection intraveineuse rapide d’oxytocine :

- Une hypotension immédiate transitoire avec flush et tachycardie réflexe peut être observée. Ce changement hémodynamique rapide peut provoquer une ischémie myocardique en particulier chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire préexistante.

Après une injection IV rapide et à doses élevées d’oxytocine :

- allongement de l’intervalle QTc.

Après une perfusion trop prolongée :

- Très rarement, un effet anti-diurétique qui se manifeste par une intoxication par l’eau transitoire avec céphalées et nausées. Une hyponatrémie est également possible chez le nouveau-né.

Dans de rares circonstances, l’induction pharmacologique du travail par des agents utérotoniques, y compris l’oxytocine, augmente le risque de coagulation intravasculaire disséminée du post-partum (voir rubrique 4.4).

Exceptionnellement, possibilité de rash, réaction anaphylactoïde, voire de choc anaphylactique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’utilisation de SYNTOCINON :

Les effets indésirables (Tableaux 1 et 2) sont classés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1 / 10) ; fréquent (≥ 1 / 100 - <1 / 10) ; peu fréquent (≥ 1 / 1000 - <1 / 100) ; rare (≥ 1 / 10 000 - <1 / 1 000) très rare (<1 / 10000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables rapportés dans les tableaux ci-dessous sont extraits des résultats d’essais cliniques ainsi que des rapports de pharmacovigilance. Les effets indésirables issus des rapports de pharmacovigilance relatifs à SYNTOCINON ont été établis par le biais des rapports de cas spontanés et des cas de la littérature. Du fait que ces réactions ont été volontairement signalées par une population de taille incertaine, il est difficile d'estimer avec fiabilité leur fréquence ainsi elles sont donc classées comme « Fréquence indéterminée ». Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes selon MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1- Les effets indésirables chez la mère

Classe de système-organe	Très fréquent ≥1/10	Fréquent ≥1/100, <1/10	Peu fréquent ≥1/1000, <1/100	Rare ≥1/10 000, <1/1000	Très rare <1/1000	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire					Réaction anaphylactoïde, choc anaphylactique associé à une dyspnée, une hypotension ou à un choc
Affections du système nerveux central		Céphalées
Affections cardiaques et vasculaires		Tachycardie, Bradycardie	Arythmie			Ischémie myocardique, Allongement du QTc Hypotension
Affections gastro-intestinales		Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Rash
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales						Hypertonie utérine, contractions tétaniques, rupture de l’utérus
Troubles du métabolisme et la nutrition						Intoxication par l’eau, hyponatrémie maternelle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales						Œdème pulmonaire aigu
Troubles généraux et anomalies au site d’administration						Flushing
Troubles du système sanguin et lymphatique						Coagulation intravasculaire disséminée

Tableau 2 – Les effets indésirables chez le fœtus/nouveau-né

Classe de système-organe	Très fréquent ≥1/10	Fréquent ≥1/100, <1/10	Peu fréquent ≥1/1000, <1/100	Rare ≥1/10 000, <1/1000	Très rare <1/1000	Fréquence indéterminée
Affections gravidiques, puerpérales er périnatales						Stress fœtal (incluant asphyxie et décès)
Troubles du métabolisme et de la nutrition						Hyponatrémie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, possibilité de :

- souffrance fœtale (ralentissement du rythme cardiaque, hypoxie, présence de méconium dans le liquide amniotique) ;

- hypertonie utérine (risque de contracture, rupture utérine, et exceptionnellement rupture placentaire et embolie amniotique).

Les symptômes et les conséquences d'un surdosage sont ceux qui sont mentionnés dans les rubriques 4.4 et 4.8. En outre, des cas de décollement placentaire et/ou d’embolie amniotique à la suite de la sur-stimulation utérine ont été rapportés.

Le traitement d'un surdosage nécessite l'arrêt immédiat de la perfusion de SYNTOCINON et la mise en place d'une oxygénothérapie chez la mère.

En cas d'intoxication par l'eau, le traitement est symptomatique ; en particulier, il est essentiel de réduire les apports liquidiens et de corriger les troubles électrolytiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : HORMONE POST-HYPOPHYSAIRE (H : Hormones systémiques, Hormones sexuelles exclues), Code ATC : H01BB02.

SYNTOCINON est un ocytocique de synthèse, de constitution et de propriétés pharmacologiques identiques à celles de l'hormone ocytocique post-hypophysaire naturelle. Il augmente la fréquence et l'intensité des contractions utérines.

Basé sur des études in vitro, il a été signalé que l’exposition prolongée à l’oxytocine peut provoquer une désensibilisation des récepteurs à l’oxytocine ceci étant probablement dû à une dérégulation au niveau des sites de liaison de l’oxytocine, à la déstabilisation des récepteurs ARNm et à l’internalisation des récepteurs de l’oxytocine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration IV ou IM, l'oxytocine agit rapidement avec une latence d'action inférieure à 1 minute pour la voie IV et de 2 à 4 minutes pour la voie IM. La réponse utérine dure de 30 à 40 minutes après injection IM et peut être plus courte après administration IV.

En perfusion intraveineuse continue, aux doses appropriées, la réponse utérine est progressive et atteint un plateau en 20 à 40 minutes. Les concentrations plasmatiques d'oxytocine après la perfusion intraveineuse à 4 mU.I. par minute chez les femmes enceintes à terme étaient de 2 à 5 mU.I./ml.

Les taux plasmatiques d'oxytocine sont comparables à ceux observés au cours de la 1ère période du travail spontané.

Après arrêt ou diminution sensible de la vitesse de perfusion (en cas de stimulation excessive), l'activité utérine décroît rapidement, mais peut être facilement maintenue à un niveau inférieur acceptable.

L'oxytocine possède une demi-vie courte (de 3 à 17 minutes) ce qui permet le contrôle aisé de l'effet utérotonique par perfusion IV. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. L'élimination est essentiellement hépatique et rénale.

Moins de 1 % de la dose administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. Le volume de distribution apparent est d'environ 0,3 l/kg dans l'espèce humaine et la clairance métabolique est de l'ordre de 20 ml/kg/min, y compris chez la femme enceinte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium, chlorure de sodium, chlorobutanol hémihydraté, alcool, acide acétique glacial, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur