Résumé des Caractéristiques du Produit

Nabumétone ....................................................................................................................... 500 mg

Comprimé pelliculé blanc en forme de gélule marqué « HP » sur une face et « 370 » sur l’autre face.

o de certaines arthroses invalidantes et douloureuses notamment coxarthroses et gonarthroses.

Ce médicament est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de plus de 15 ans.

La posologie quotidienne est de 1 g (en 1 à 2 prises) à 2 g (en 2 prises) par jour, en fonction de la réponse clinique.

En raison d'une possible augmentation des taux sériques chez ces sujets, il est recommandé de ne pas dépasser la dose de 1 gramme par jour.

En cas de clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (insuffisance rénale sévère), ce médicament ne doit pas être utilisé (voir rubrique 4.3).

En cas de clairance de la créatinine > 30 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie, il est néanmoins recommandé de débuter le traitement par la posologie la plus faible et de l'augmenter progressivement en fonction de la réponse individuelle du patient en surveillant plus particulièrement les sujets âgés.

En l'absence de données suffisantes, ce médicament ne doit pas être administré chez l'enfant de moins de 15 ans.

Comprimés pelliculés : à avaler entiers, sans être croqués ni mâchés, avec un peu d’eau.

La prise de nabumétone peut avoir lieu indifféremment avec de la nourriture ou à distance d'un repas.

· au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) et chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.6),

· hypersensibilité à la nabumétone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· antécédent d'urticaire, réactions allergiques ou asthme déclenchés après la prise d’autres AINS ou acide acétylsalicylique. Des réactions anaphylactiques graves, rarement fatales ont été rapportées en cas de traitement par AINS chez des patients présentant de tels antécédents,

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrents (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) (voir rubrique 4.2),

· insuffisance cardiaque sévère, accident vasculaire cérébral ou hémorragie,

· en l'absence de données suffisantes, la nabumétone ne doit pas être administrée chez l'enfant de moins de 15 ans.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas d'association avec (voir rubrique 4.5) :

L'utilisation concomitante de NABUMETONE TILLOMED 500 mg, comprimé pelliculé avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes "Effets gastro-intestinaux" et "Effets cardiovasculaires et cérébro-vasculaires" ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'acide acétylsalicylique et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme parfois fatale notamment chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou à un AINS (voir rubrique 4.3).

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforation pouvant être fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous). Il est conseillé de ne pas dépasser la dose de 1 g par jour.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'acide acétylsalicylique ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel prédictif d’une ulcération (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les AINS, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique et le clopidogrel (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant de la nabumétone, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

D’après l’analyse des données issues des études cliniques réalisées avec la nabumétone avant ou après l’autorisation de mise sur le marché, la fréquence moyenne cumulative de perforations gastro-intestinales, ulcérations ou hémorragies chez des patients traités pendant 3 à 6 mois, 1 an et 2 ans a été respectivement de 0,3%, 0,5% et 0,8%. Bien que ces fréquences semblent faibles, il faut noter que ces effets indésirables peuvent apparaître même en l’absence d’antécédents de pathologies gastro-intestinales.

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour la nabumétone.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités par la nabumétone qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d’un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. La nabumétone devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voir rubrique 4.5),

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

Les AINS peuvent masquer les signes ou symptômes d’une infection (fièvre, douleur et œdèmes).

Des cas de vision trouble ou d’activité visuelle réduite ont été rapportés lors de traitement par AINS, dont la nabumétone. Les patients présentant de tels troubles visuels doivent effectuer un examen ophtalmologique.

En cas de lupus érythémateux disséminé et collagénose mixte, le risque de méningite aseptique peut être accru (voir rubrique 4.8).

Comme avec les autres AINS, des anomalies de la fonction hépatique, de rares cas d’ictères et d’insuffisances hépatiques (dont certaines d’évolution fatale) ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou symptômes d’une anomalie hépatique ou ayant des antécédents de fonction hépatique anormale au cours du traitement par la nabumétone doivent être examinés pour écarter toute atteinte hépatique plus grave. Le traitement par la nabumétone doit être interrompu en cas de survenue de telles anomalies.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée de nabumétone avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du patient :

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate (utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir notamment avec des doses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque d’insuffisance rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

+ Anti-agrégants plaquettaires et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

+ Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaires et apparentés (doses préventives)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

+ Molécules qui ont une forte liaison aux protéines plasmatiques, comme les sulfamides, sulfonylurées ou dérivés de l'hydantoïne

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

La nabumétone ne doit pas être utilisée durant les 8-12 jours qui suivent l’administration de mifépristone.

Réduction du métabolisme de la nabumétone et réduction de l’élimination de la nabumétone et de ses métabolites.

Possible majoration du risque de convulsions lié aux quinolones en cas d’association avec les AINS.

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la nabumétone chez la femme enceinte.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou sur le développement embryo-fœtal. Des données issues d’études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques, de gastroschisis après l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires était augmenté de moins de 1% jusqu’à environ 1,5%. Le risque est vraisemblablement augmenté avec la dose utilisée et la durée du traitement.

En conséquence, la prescription d'AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse. Si la nabumétone est utilisée chez une femme qui souhaite concevoir un enfant, ou pendant les 5 premiers mois de la grossesse, la dose utilisée doit être la plus faible possible, pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Au cours du 3ème trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

o une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel),

o un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligohydramnios.

· la mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement et un possible effet anti-agrégant, même en cas d’utilisation de très faibles doses,

· une inhibition des contractions utérines pouvant différer ou prolonger l’accouchement.

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la nabumétone pendant l’allaitement. On ne sait pas si la nabumétone est excrétée dans le lait maternel.

Compte tenu du risque éventuel d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par la nabumétone en prenant en compte l’importance du traitement pour la mère.

La nabumétone, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir un enfant. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour procréer ou chez lesquelles des examens sur la fonction de reproduction sont en cours, l’arrêt du traitement par la nabumétone doit être envisagé.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4). (*)

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées. (#)

Les événements indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence des événements indésirables
Classes de systèmes d’organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique					thrombopénie	anémie (y compris anémie aplastique et anémie hémolytique), leucopénie
Affections du système immunitaire					anaphylaxie, réaction anaphylactoïde
Affections psychiatriques			confusion, nervosité, insomnie			hallucinations
Affections du système nerveux			somnolence, vertiges, céphalées, paresthésies			méningite aseptique (en particulier chez les patients ayant une maladie auto-immune préexistante telle que lupus érythémateux disséminé et collagénose mixte, avec des symptômes tels que raideur de la nuque, céphalées, nausées, vomissements, fièvre ou désorientation (voir rubrique 4.4))
Affections oculaires			troubles visuels, troubles oculaires
Affections de l'oreille et du labyrinthe		acouphènes, troubles auditifs
Affections cardio-vasculaires ()		élévation de la pression artérielle				une insuffisance cardiaque a été rapportée en association au traitement par AINS
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			dyspnée, troubles respiratoires, épistaxis		pneumonie interstitielle
Affections gastro-intestinales (#)		diarrhées, constipation, dyspepsie, gastrite, nausées, douleur abdominale, flatulences	ulcération duodénale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères peptiques, troubles gastro-intestinaux, melæna, vomissements, stomatite, xérostomie
Affections hépatobiliaires			élévations des enzymes hépatiques		insuffisance hépatique, hépatite, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		rash, prurit	photosensibilité, urticaire, sudation		réactions bulleuses comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell, érythème polymorphe, angio-œdème, pseudo-porphyrie, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques			myopathie
Affections du rein et des voies urinaires			uropathie		insuffisance rénale, syndrome néphrotique
Affections des organes de reproduction et du sein					ménorragies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		œdèmes	fatigue, asthénie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .

Traitement à prévoir en cas de surdosage : lavage gastrique suivi de charbon activé avec traitement symptomatique approprié.

La nabumétone est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe de naphtylalkalones, de l'ensemble des dérivés de l'acide arylcarboxylique.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Sa biodisponibilité est de l'ordre de 80 %. Après absorption, elle subit un effet de premier passage hépatique et se transforme rapidement et quasi totalement en acide 6-méthoxy-2-naphtylacétique (6 MNA), principal métabolite actif, dont la concentration maximum est atteinte en 6 heures en moyenne.

La résorption digestive de la nabumétone n'est influencée ni par la prise de nourriture, ni par celle d'hydroxyde d'aluminium, de salicylés, de cimétidine et de paracétamol. Elle est augmentée avec la prise concomitante de lait. Des taux sanguins soutenus du principal métabolite actif, le 6 MNA, ont été observés avec une seule prise quotidienne de 1 g de nabumétone. Le plateau d'équilibre, selon le rythme de prise (1 ou 2 prises) est atteint en 4 à 7 jours.

La demi-vie d'élimination du 6 MNA, principal métabolite actif, se situe entre 20 et 24 heures. Elle n'est en principe pas modifiée chez le sujet âgé ni chez l'insuffisant rénal même atteint sévèrement (CI 9-63 ml/min).

Le 6 MNA se distribue dans le liquide synovial avec une Cmax qui survient environ 4 heures après le pic sérique. Chez l'animal, il passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Après absorption sous forme inchangée, la nabumétone se métabolise rapidement et quasi totalement (effet de premier passage hépatique) en acide 6-méthoxy-2-naphtylacétique (6 MNA), principal métabolie actif ; la molécule mère n'apparaît pas dans le plasma. D'autres métabolites sont également présents mais en quantité minime.

Aucun phénomène d'auto-induction ni d'auto-inhibition enzymatique n'a été mis en évidence.

Chez l'insuffisant hépatique, le pic plasmatique de 6 MNA est observé plus tardivement.

L'excrétion des métabolites se fait sous forme conjuguée principalement par voie urinaire (80 %).

Seulement 2 % du métabolite principal, le 6 MNA, sont excrétés sous forme inchangée.

Chez le singe, aucune lésion rénale n'a été observée après un an d'administration de doses 10 fois supérieures aux doses usuelles recommandées.

Les études expérimentales n'ont pas montré de pouvoir mutagène, ni carcinogène.

Les études réalisées chez l’animal avec des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines ont mis en évidence une augmentation des pertes pré et post implantatoires et une toxicité embryo-fœtale. Une augmentation du risque de malformations, notamment cardiovasculaires a également été rapportée chez l’animal après administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines pendant la période d'organogenèse.

Pelliculage : Opadry blanc 03F180011 (hypromellose, dioxyde de titane, macrogol).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.