RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/03/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERYNELLA 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 0,02 mg d'éthinylestradiol et 3 mg de drospirénone.

Excipients à effet connu : Lactose monohydraté 44 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose et rond de diamètre de 5,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire PERYNELLA doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à PERYNELLA en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer à prendre PERYNELLA pour la première fois vous devez parler avec votre médecin de la manière de prendre ce médicament durant les différentes phases.

Voie d'administration : voie orale.

Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près à la même heure, si besoin avec un peu de liquide. La prise des comprimés doit toujours se faire sans interruption pendant un minimum de 24 jours.

PERYNELLA peut être pris sans interruption pendant une période maximum de 120 jours, après laquelle une pause de 4 jours sans prise de comprimés doit être observée.

L’administration consiste en 2 phases :

Une phase obligatoire (jours 1 -24)

Au début du traitement, les comprimés de PERYNELLA doivent être pris sans interruption pendant un minimum de 24 jours, par la suite, la femme peut soit :

· Respecter une pause de 4 jours sans comprimés

· ou continuer à prendre les comprimés jusqu’à un maximum de 120 jours (voir phase flexible ci-dessous)

2. Une phase flexible (jours 25 - 120)

Au cours des jours 25 à 120, les comprimés peuvent être pris sans interruption pendant un maximum de 120 jours. Pendant cette période, la femme peut décider elle-même d’observer une pause de 4 jours sans comprimés (aux fins de prévoir ses règles). Cette pause de 4 jours sans comprimés ne peut être démarrée que si les comprimés ont été pris de façon ininterrompue pendant un minimum de 24 jours.

En cas de saignements continus (3 jours consécutifs) pendant la phase flexible (jours 25-120), il est recommandé d’observer une pause de 4 jours sans comprimés, ce qui induira l’apparition de règles. Ceci réduira le nombre de jours avec saignements.

Pause sans comprimés

Une pause sans comprimés ne doit jamais durer plus de 4 jours et ne peut être commencée que si les comprimés ont été pris de façon continue pendant un minimum de 24 jours.

Pendant la pause de 4 jours sans comprimés, des saignements apparaissent généralement et il se peut qu’ils ne soient pas terminés lorsque la femme recommence le prochain cycle de prise de comprimés.

Après chaque pause de 4 jours sans comprimés, un nouveau cycle de prise de comprimés de démarre. Ce cycle sera d’un minimum 24 jours pour un maximum de 120 jours. Après la phase obligatoire de 24 jours de prise ininterrompue de comprimés, la femme peut choisir d’observer ou non une pause de 4 jours sans comprimés, jusqu’à ce que le jour 120 de la phase flexible ait été atteint.

En cas d’absence de pause de 4 jours sans comprimés pendant la phase flexible

Une pause de 4 jours sans comprimés doit toujours être commencée au plus tard après 120 jours de prise ininterrompue de comprimés.

Administration pendant la phase obligatoire

Pour la phase obligatoire après une pause de 4 jours sans comprimés, il est recommandé de commencer une nouvelle plaquette, contenant 24 comprimés, afin d’aider la femme à suivre le nombre de jours corrects d’administration.

La prescription d’une nouvelle boîte de PERYNELLA doit être faite à temps, c’est-à-dire avant la fin de la dernière plaquette, et ce afin d’éviter que la femme ne soit à cours de comprimés.

Modalités d’instauration du traitement par PERYNELLA

· Absence de contraception hormonale antérieure (au cours du mois précédent).

La prise des comprimés doit commencer le 1^er jour du cycle (c'est-à-dire le premier jour des règles). Il est possible de commencer au cours des jours 2 à 5, mais pendant le premier cycle, il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

· Relais d’une méthode contraceptive estroprogestative (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique)

Prendre le 1^er comprimé de PERYNELLA de préférence le jour qui suit la prise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substances actives) du précédent COC, ou au plus tard le jour qui suit la période habituelle d’arrêt des comprimés du précédent COC, ou le jour suivant la prise du dernier comprimé placebo du précédent COC. En cas de relais d’un anneau vaginal ou d’un dispositif transdermique, prendre le 1^er comprimé de PERYNELLA de préférence le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception contenant uniquement un progestatif (pilule, forme injectable, implant) ou par un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif

Le relais peut se faire à tout moment du cycle s'il s'agit d'une pilule contenant uniquement un progestatif ; le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU ; ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une forme injectable. Dans tous les cas, il doit être recommandé à l’utilisatrice d’utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise de PERYNELLA.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre

Dans ce cas, il est possible de commencer une contraception immédiatement. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre

Dans ce cas, il sera conseillé aux femmes de commencer une contraception 21 à 28 jours après l’accouchement ou l’interruption de grossesse. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il leur sera recommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de la prise du COC ou d'attendre le retour des règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés

Un retard de moins de 24 heures dans la prise d'un comprimé ne réduit pas l'efficacité contraceptive. Il doit être conseillé à la femme de prendre le comprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des comprimés suivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 24 heures, l’effet contraceptif peut être diminué. En cas d'oubli de comprimés, la conduite à tenir est guidée par les deux règles de base suivantes :

1. La prise de comprimés ne doit jamais être interrompue plus de 4 jours ;

2. 7 jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afin d’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants peuvent donc être donnés dans la pratique quotidienne :

· Jour 1-7

Il devra être recommandé à la femme de prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire (par exemple : préservatifs) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important et que la date de l'oubli est proche de la période de pause sans prise de comprimés.

· Jour 8-14

Il devra être recommandé à la femme de prendre le dernier comprimé oublié dès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. En revanche, si ce n’est pas le cas ou en cas d'oubli de plusieurs comprimés, il devra être recommandé à la femme de prendre des précautions complémentaires jusqu’à ce qu’elle ait pris les comprimés sans interruption pendant au moins 7 jours.

· Jour 15-24

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est important en raison de la proximité d’une pause sans comprimés. Il est cependant possible d’éviter une diminution de l'effet contraceptif en ajustant le schéma de prise des comprimés. En observant l’une des deux options suivantes, il ne sera donc pas nécessaire d’utiliser des méthodes contraceptives complémentaires, à condition que tous les comprimés aient été pris correctement pendant les 7 jours précédant le premier comprimé oublié. Dans le cas contraire, il devra être recommandé à la femme de suivre la première de ces deux options et d'utiliser également une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.

1. La femme devra prendre le dernier comprimé oublié dès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle, jusqu’à avoir terminé une plaquette de 24 comprimés. La pause sans comprimés de 4 jours doit être évitée. La plaquette suivante doit être commencée immédiatement. Il est peu probable que l’utilisatrice ait une hémorragie de privation avant la fin des comprimés de la seconde plaquette, mais elle peut avoir des spottings ou des métrorragies durant les jours de prise des comprimés.

2. Il peut aussi être recommandé à la femme d'interrompre la prise des comprimés de la plaquette en cours. Elle devra alors respecter une pause de 4 jours sans comprimés, incluant le nombre de jours d'oubli de la prise des comprimés, et ensuite commencer la plaquette suivante.

· Jour 25 - 120

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est important en raison de la proximité éventuelle d’une pause sans comprimés. Cependant, en ajustant le calendrier des prises de comprimés, la diminution de l'activité contraceptive peut encore être évitée. En observant l'une des deux options suivantes, il ne sera donc pas nécessaire d’utiliser des méthodes contraceptives complémentaires, à condition que tous les comprimés aient été pris correctement pendant les 7 jours précédant le premier comprimé oublié. Dans le cas contraire, il devra être recommandé à la femme de suivre la première de ces deux options et d'utiliser également une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.

1. La femme devra prendre le dernier comprimé oublié dès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Elle doit alors continuer à prendre des comprimés au moment habituel jusqu’à ce qu’elle en ait pris 7 comprimés sans interruption.

2. La femme peut aussi décider d’observer une pause de 4 jours sans comprimés, incluant le nombre de jours d’oubli de la prise des comprimés, afin d’induire l’apparition d’hémorragie de privation et de commencer par la suite un nouveau cycle de PERYNELLA.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s) et pour laquelle aucune hémorragie de privation n’est constatée durant la pause sans prise de comprimés suivante, l’éventualité d’une grossesse doit être envisagée.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissements ou une diarrhée), l’absorption d’un comprimé peut ne pas être complète et des mesures contraceptives supplémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3 à 4 heures qui suivent la prise d’un comprimé, il faut prendre un nouveau comprimé (de remplacement) dès que possible. Le nouveau comprimé doit être pris, si possible, dans les 24 heures qui suivent l’heure normale de prise des comprimés. Si plus de 24 heures se sont écoulées, on appliquera les mêmes consignes que celles données dans le cas de comprimés oubliés (voir rubrique 4.2 « Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »). Si la femme ne veut pas modifier le schéma habituel de prise des comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) d’une autre plaquette.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Enfants et adolescents

PERYNELLA n’est indiqué qu’après la puberté.

Patientes âgées

Sans objet. PERYNELLA n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

PERYNELLA est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’affections hépatiques sévères. Voir aussi les rubriques 4.3 et 5.2.

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

PERYNELLA est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’insuffisance rénale sévère ou aiguë. Voir aussi les rubriques 4.3 et 5.2.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse - présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (par exemple thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutationdu facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle - présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (par exemple infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (par exemple angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire - présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par exemple accident ischémique transitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatique sévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;

· Insuffisance rénale sévère ou aiguë ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organes génitaux ou seins) ;

· Saignements vaginaux d’origine inconnue ;

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

PERYNELLA est contre-indiqué lors de l’utilisation concomitante de médicaments contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par PERYNELLA doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de PERYNELLA doit être discutée entre le médecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception orale doit être interrompue. En raison du potentiel risque tératogène d'un traitement anti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive appropriée doit être instaurée.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

L’utilisation de tout contraceptif hormonal combiné (CHC) augmente le risque de TEV par comparaison à une non utilisation. Les produits contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels que PERYNELLA, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à PERYNELLA, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime^[2] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de la drospirénone, 9 à 12 femmes développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 6^[3] chez les femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, par exemple les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

PERYNELLA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période post-partum, doit être prise en compte (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (par exemple : « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (par exemple : infections respiratoires »).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent comprendre : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (par exemple : accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). PERYNELLA est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs oraux pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés au long terme (> 5 ans), mais. Il n'est pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et d'autres facteurs comme le Papilloma virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'une contraception orale combinée.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de contraception orale combinée, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 µg éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plus faiblement dosés.

Autres affections

PERYNELLA contient un progestatif qui est un antagoniste de l'aldostérone ayant des propriétés épargneur potassique. Dans la plupart des cas, aucune augmentation de la kaliémie n'est attendue. Cependant, dans une étude clinique, une augmentation modérée non significative de la kaliémie a été observée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée lors de la prise concomitante de drospirénone et de médicaments épargneurs de potassium. De ce fait, il est recommandé de vérifier la kaliémie lors du premier cycle du traitement chez les patientes présentant une insuffisance rénale pour lesquelles la kaliémie est située dans la limite supérieure à la normale avant traitement, en particulier en cas de prise associée de médicaments épargneurs de potassium (voir également rubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, un risque accru de pancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'une contraception orale combinée.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarement cliniquement significative. Une interruption immédiate de la contraception orale n’est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femme hypertendue prenant une contraception orale doit faire interrompre celle-ci.

Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs oraux combinés, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiœdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l'arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les contraceptifs oraux.

Les contraceptifs oraux combinés peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant une contraception orale combinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'une contraception orale combinée.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifs oraux combinés.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous contraceptifs oraux combinés doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

Chaque comprimé de ce médicament contient 44 mg de lactose. En tenir compte chez les patientes atteintes d’une pathologie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou sous un régime dépourvu de lactose.

Consultation/Examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par PERYNELLA, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à PERYNELLA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Augmentations de l’ALAT

Au cours des études cliniques menées sur des patientes traitées pour des infections à virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, des augmentations de la transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure normale sont survenues plus fréquemment chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'une contraception orale combinée peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) durant la prise de comprimé actif ou de prise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (spottings ou métrorragies) peuvent survenir avec tous les contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours des premiers mois d’utilisation. C’est pourquoi l’évaluation des saignements irréguliers n’est pertinente qu’après une période d’adaptation d’environ trois mois.

Si les saignements irréguliers persistent ou ne se produisent qu’après des cycles jusque-là réguliers, des causes non hormonales doivent alors être envisagées et des examens diagnostiques appropriés sont indiqués afin d'exclure l’existence d’une tumeur ou d’une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir pendant la pause sans comprimés. Si le contraceptif oral combiné a été pris conformément aux instructions de la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si le contraceptif oral combiné n’a pas été pris conformément à ces instructions avant la première absence de l’hémorragie de privation ou si l’hémorragie de privation est absente à deux reprises successives, l’éventualité d’une grossesse doit être écartée avant de poursuivre la prise du contraceptif oral combiné.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Remarque : Consulter les informations de prescription des médicaments concomitants afin d’identifier les éventuelles interactions.

· Effets d’autres médicaments sur PERYNELLA

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et donner lieu à des hémorragies intercurrentes et/ou à un échec de la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes recevant un traitement par des médicaments inducteurs des enzymes doivent utiliser temporairement, en plus du COC, une méthode barrière ou une autre forme de contraception. La méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant son arrêt. Si l’administration du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de la prise des comprimés actifs de la plaquette de COC en cours, les comprimés placébo doivent être jetés et la plaquette suivante de COC doit être commencée tout de suite.

Traitement à long terme

Chez les femmes recevant un traitement à long terme par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale fiable.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature :

Substances augmentant la clairance des COC (réduction de l’efficacité des COC suite à l’induction enzymatique), par exemple :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine, médicaments pour traiter l’infection à VIH (ritonavir, névirapine et éfavirenz) et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantes millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances induisant des effets variables sur la clairance des COC :

En cas d'administration concomitante avec les COC, de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations contenant des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’estrogènes ou de progestatifs. L’effet net de ces modifications peut s’avérer cliniquement significatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments concomitants utilisés pour le traitement de l’infection à VIH-VHC doivent donc être consultées afin d’identifier les éventuelles interactions et de s’informer des recommandations s’y rapportant. En cas de doute, les femmes recevant un traitement par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse doivent utiliser une méthode contraceptive barrière supplémentaire.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’estrogène et/ou du progestatif.

Dans une étude en administration répétée d’une association de drospirénone (3 mg/jour) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), l’administration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP3A4 qu’est le kétoconazole pendant 10 jours a entraîné une augmentation de l’ASC(0-24h) d’un facteur 2,7 pour la drospirénone et d’un facteur 1,4 pour l’éthinylestradiol.

Il a été montré que des doses d’étoricoxib allant de 60 à 120 mg/jour augmentent les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol d’un facteur allant de 1,4 à 1,6, respectivement, lorsqu’elles sont prises en concomitance avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

· Effets de PERYNELLA sur d’autres médicaments

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (exemple ciclosporine) ou diminuées (exemple lamotrigine).

Chez des femmes volontaires, des études d'interaction in vivo réalisées avec l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam comme marqueur, ont montré qu'une interaction cliniquement significative de la drospirérone à des doses de 3 mg avec le métabolisme d'autres médicaments, médié par le cytochrome P450, était peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2, ce qui entraîne une augmentation faible (par exemple théophylline) ou modérée (par exemple tizanidine) de leur concentration sérique.

· Autres formes d’interactions

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association de drospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur la kaliémie. Néanmoins, l'utilisation de PERYNELLA en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée.

Dans ce cas, un dosage de la kaliémie pendant le premier cycle de traitement est recommandé (voir également la rubrique 4.4).

· Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec les médicaments contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, les utilisatrices de PERYNELLA doivent passer à une méthode alternative de contraception (par exemple, une contraception progestative uniquement ou des méthodes non hormonales) avant de commencer un traitement avec ce schéma thérapeutique combiné. PERYNELLA peut être repris 2 semaines après la fin du traitement avec ce schéma thérapeutique combiné.

· Examens biologiques

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats de certains examens biologiques, tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/ lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale. En raison de sa légère activité anti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénine plasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

PERYNELLA n’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous PERYNELLA, son utilisation devra être immédiatement interrompue. De grandes études épidémiologiques n'ont pas révélé d’augmentation du risque d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral combiné avant la grossesse, ni d’effet tératogène lorsqu’un contraceptif oral combiné a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après ces données, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des contraceptifs oraux combinés pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été observé dans l’espèce humaine.

Les données disponibles concernant l'utilisation de PERYNELLA au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de PERYNELLA sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

Lors d’un traitement par PERYNELLA, l’hémorragie de privation ne survient normalement pas toutes les 4 semaines mais à une fréquence plus faible avec des intervalles pouvant atteindre un maximum de 120 jours. Une grossesse non désirée peut être difficile à détecter. Si pour une raison quelconque, une grossesse est suspectée chez une femme prenant PERYNELLA, un test de grossesse doit être réalisé.

Allaitement

Les contraceptifs oraux combinés pouvant influer sur la quantité de lait maternel et sa composition, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs oraux combinés peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait pouvant avoir un effet chez l'enfant.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de PERYNELLA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

4.8. Effets indésirables

Description des effets indésirables

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation d'éthinylestradiol/ drospirénone 0,02 mg/3 mg administré selon un régime 24+4 jours (Yaz).

Le tableau ci-dessous rapporte les effets indésirables selon la classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur les données issues des essais cliniques. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et affections apparentées.

* les saignements irréguliers disparaissent généralement avec la poursuite du traitement

** effets indésirables rapportés comme étant fréquents lors d’études cliniques avec administration selon un régime flexible jusqu’à 120 jours d'Ethinylestradiol/Drospirenone 0,02mg/3 mg

Les effets indésirables sévères suivants (voir rubrique « 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») ont été rapportés chez des femmes utilisant des contraceptifs oraux combinés :

· Thrombo-embolie veineuse ;

· Thrombo-embolie artérielle ;

· Hypertension ;

· Tumeurs hépatiques ;

· Apparition ou aggravation d’affections pour lesquelles l’association avec l’utilisation d'un contraceptif oral combiné n’est pas prouvée de manière univoque: maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie, myomes utérins, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique, ictère cholestatique ;

· Chloasma ;

· Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’arrêt de l’utilisation du contraceptif oral combiné jusqu’à la normalisation des paramètres de la fonction hépatique.

· Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’angio-œdème.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement accrue chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre de cas supplémentaires est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Le lien de causalité avec l’utilisation de contraceptifs oraux combinés est inconnu. Pour plus d’informations, voir les rubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être la conséquence d’interactions entre d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques, certains antibiotiques) et les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec PERYNELLA à ce jour. L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans le cas d’un surdosage de comprimés contenant des hormones sont les suivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, saignements vaginaux légers. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et Estrogènes. Associations Fixes, code ATC : G03AA12.

Ethinylestradiol/drospirénone 0,02 mg/3 mg administré dans le schéma classique de 24/4 (24 comprimés actifs suivis par un intervalle sans hormones de 4 jours) a montré un indice de Pearl pour échec de la méthode égal à 0,41 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95%: 0,85) et un Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec du à la patiente) égal à 0,80 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95%: 1,30).

Dans les essais cliniques réalisés avec la combinaison Ethinylestradiol/Drospirenone 0,02mg/3 mg administrée dans le régime flexible jusqu'à 120 jours, les indices de Pearl suivants ont été calculés : indice de Pearl pour échec de la méthode égal à 0,59 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95%: 1,22) et indice de Pearl global (échec de la méthode + échec du à la patiente) égal à 0,63 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral 95%: 1,24).

L'effet contraceptif de PERYNELLA repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications de l'endomètre.

PERYNELLA est un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernière possède également des propriétés anti-androgéniques et une légère activité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que ce produit possède un léger effet anti-mineralocorticoïde.

PERYNELLA est un contraceptif oral combiné avec un régime optionnel flexible basé sur le contraceptif oral combiné classique d'éthinylestradiol/drospirénone 0,02 mg/3 mg (régime 24/4, Yaz). Par conséquent, la durée de prise des comprimés sans interruption est donc de 24 jours au minimum et la durée de la période de pause sans prise de comprimés est de 4 jours.

Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, en groupes parallèles (UE/Canada) qui a comparé l’association d'éthinylestradiol/drospirénone 0,02 mg/3 mg administrée selon le régime flexible jusqu’à 120 jours à l’association d'éthinylestradiol/drospirénone 0,02 mg/3 mg administrée selon le schéma classique 24/4 a montré que la flexibilité du schéma thérapeutique, utilisé pour obtenir des périodes sans saignements les plus longues possibles, permettait de réduire le nombre total de jours de saignements (menstruels et intracycliques) par an de 66 jours en moyenne (régime 24/4) à 41 jours en moyenne (régime flexible).

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été menées pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association d'éthinylestradiol/drospirénone 0,02 mg/3 mg chez des femmes ayant une acné vulgaire modérée.

Après six mois de traitement, comparé au placebo, l’association d'éthinylestradiol/drospirénone 0,02 mg/3 mg a montré une réduction plus marquée, statistiquement significative, de 15,6 % (49,3 % contre 33,7 %) du nombre de lésions inflammatoires, 18,5 % (40,6 % contre 22,1 %) de lésions non inflammatoires et 16,5 % (44,6 % contre 28,1 %) du nombre total de lésions. De plus, le pourcentage de femmes ayant présenté un score « exempt » ou « pratiquement exempt » selon l’échelle globale d’évaluation par l’investigateur ISGA (Investigator’s Static Global Assessment) était plus élevé, 11,8 % (18,6 % contre 6,8 %).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· Drospirénone

Absorption

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide et presque complète. Après administration unique, le pic de concentration sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deux heures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La prise concomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.

Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) ni à la CBG (Corticosteroid Binding Globulin). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influe pas sur la liaison de la drospirénone aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformation

Après administration orale, la drospirénone est largement métabolisée. Les principaux métabolites plasmatiques sont la forme acide de la drospirénone, formée par ouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone tous deux formés sans implication du cytochrome P450. La drospirénone est peu métabolisée par le cytochrome P450 3A4 ; in vitro, elle inhibe cette enzyme ainsi que le cytochrome P450 1A1, le cytochrome P450 2C9 et le cytochrome P450 2C19.

Élimination

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l’état d'équilibre

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, les concentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sont atteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 2 à 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises.

Populations particulières

Effet de l'insuffisance rénale

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr = 50-80 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant une fonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr = 30-50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonction rénale normale. Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'a été observé.

Effet de l'insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuée d'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à celles présentant une fonction hépatique normale. Cette diminution ne s’est pas traduite par une différence apparente en terme de kaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes éthniques

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone ou de l'éthinylestradiol n'a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

· Ethinylestradiol

Absorption

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapide et complète. Après administration orale unique, le pic de concentration sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue résultant d'une conjugaison pré-systémique et d'un premier passage est d'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujets étudiés alors qu'aucun changement n'est observé chez les autres.

Distribution

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures. L'éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albumine sérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) et de CBG (Corticosteroid Binding Globulin). Le volume apparent de distribution est d'environ 5 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est soumis à une conjugaison pré-systémique dans l'intestin grêle et dans le foie. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d’environ 5 ml/min/kg.

Élimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d'excrétion rénale/biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint au bout de 14 jours environ de prise quotidienne sans interruption des comprimés. L'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 1,5 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, les effets de la drospirénone et de l’éthinylestradiol se limitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. En particulier, au cours des études de reproduction, les effets embryo- et fœtotoxiques ont été considérés comme spécifiques à l'espèce animale. Avec une exposition supérieure à celles des utilisatrices de PERYNELLA, un effet sur la différenciation sexuelle a été observé chez les fœtus du rat mais pas du singe.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, amidon (de maïs) prégélatinisé, stéarate de magnésium (E470b), povidone K-30 (E1201), croscarmellose sodique, polysorbate 80.

Pelliculage du comprimé

Alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette renfermant 24 comprimés.

1 plaquette dans une boîte en carton. Chaque boîte renferme un total de 24 comprimés.

5 plaquettes dans une boîte en carton. Chaque boîte renferme un total de 120 comprimés.

Chaque boîte de PERYNELLA est livrée avec 7 (1 x 7) ou 35 (5 X 7) autocollants sur lesquels sont imprimés les jours de la semaine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EXELTIS HEALTHCARE S.L

Avenida Miralcampo 7

Poligono Ind.Miralcampo

19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara

Madrid

Espagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 761 6 0 : 24 comprimés sous plaquettes. Boite de 1 plaquette.

· 34009 550 197 8 7 : 24 comprimés roses sous plaquettes. Boite de 5 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I