RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/03/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA 32 mg/25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA 32 mg/25 mg comprimé : chaque comprimé contient 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé de 32 mg/25 mg contient 189,2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA 32 mg/25 mg sont des comprimés oblongs, de couleur orange, présentant une barre de cassure.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA est indiqué pour :

Le traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte dont la pression artérielle n’est pas contrôlée de manière optimale par le candésartan cilexétil ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA est d’un comprimé une fois par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) est recommandée. Lorsque la situation clinique le justifie, un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA peut être envisagé. Une titration de la dose de candésartan cilexétil est recommandée en cas de passage de l’hydrochlorothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas contrôlée de manière optimale par le candésartan cilexétil ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie ou par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA à une dose inférieure.

L’effet antihypertenseur est généralement atteint dans les 4 semaines qui suivent le début du traitement.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une titration de la dose de candésartan cilexétil est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexétil peut être envisagée chez ces patients).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Une titration de la dose de candésartan cilexétil est recommandée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle [SC]) avant le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA (la posologie initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 4 mg chez ces patients).

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’une insuffisance hépatique

Une titration de la dose candésartan cilexétil est recommandée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée avant le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA (la posologie initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 4 mg chez ces patients).

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA peut être administré avec ou sans nourriture.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée par la prise de nourriture.

Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative entre l’hydrochlorothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ou aux dérivés actifs du sulfonamide. L’hydrochlorothiazide est un dérivé actif du sulfonamide.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² SC).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie réfractaire et hypercalcémie.

· Goutte.

· L’association de CANDESARTAN HYDROCHLOROTIAZIDE LICONSA à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale/transplantation rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Quand CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandée.

Il n’y a pas d'expérience concernant l’administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II), peuvent accroître l’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur un rein fonctionnel unique.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous surveillance d’un spécialiste at avec contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme cela a été décrit avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez les patients traités par un ARA-II, une hypotension peut survenir au cours d’une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale en raison d’un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car de très légères altérations de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d’un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine- angiotensine-aldostérone. En conséquence, l’utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA n’est pas recommandée pour cette population.

Equilibre électrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire des concentrations sériques de calcium. Une hypercalcémie franche peut être le signe d’une hyperparathyroïdie cachée. Il convient d’interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

L’hydrochlorothiazide provoque une élimination urinaire dose-dépendante du potassium pouvant causer une hypokalémie. Cet effet de l’hydrochlorothiazide semble être moins important en cas d’association avec le candésartan cilexétil. Le risque d’hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d’électrolytes et les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes ou hormone corticotrope (ACTH).

Le traitement par candésartan cilexétil peut provoquer une hyperkaliémie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque et/ou d’une insuffisance rénale. L’administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA et de diurétiques d'épargne potassique, d’une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium plasmatiques (tels que l’héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l’insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et des triglycérides a été observée au cours d’un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses contenues dans CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA, seuls des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l’uricémie et peuvent favoriser la survenue d’une crise de goutte chez les patients à risque.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une ré-administration du traitement par diurétique est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Généralités

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments agissant sur ce système, y compris les ARA-II, a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, une insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression artérielle chez des patients souffrant d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique, mais elles sont plus susceptibles de se produire chez les patient qui présentent de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d’activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

L’effet antihypertenseur de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA peut être renforcé par d’autres médicaments antihypertenseurs.

Ce médicament contient du lactose, comme excipient, et les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Les ARA-II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par ARA-II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Lorsqu’une grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARA-II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les composés qui ont été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec ces médicaments n’a été identifiée dans ces études.

Il est possible que l’effet de déplétion potassique de l’hydrochlorothiazide soit potentialisé par d’autres médicaments qui associés à une perte potassique et à une hypokaliémie (tels que d’autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l’amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique, les dérivés de l’acide salicylique, les stéroïdes, l’ACTH).

L’administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA et de diurétiques d'épargne potassique, d’une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de potassium (par exemple, l’héparine sodique) peuvent conduire à une augmentation des taux sériques de potassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).

L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d’administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA avec ces médicaments ainsi qu’avec les médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes :

· Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

· Antiarythmiques de classe III (tels qu’amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

· Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

· Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou d’hydrochlorothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARA-II. L’utilisation du candésartan et de l’hydrochlorothiazide avec du lithium n’est pas recommandée. Si l’association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARA-II sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par exemple, des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l’effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l’utilisation concomitante d’ARA-II et d’AINS peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients dont la fonction rénale était déjà médiocre. L’association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L’administration d’un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l’hydrochlorothiazide.

L'absorption d’hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.

L’effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide.

En réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie en fonction des résultats.

L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l’amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppresseurs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l’insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d’acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

L’hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (par exemple, l’adrénaline), mais pas suffisamment pour exclure un effet vasopresseur.

L’hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits de contraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte.

Le traitement concomitant par baclofène, amifostine, antidépresseurs tricycliques ou neuroleptiques peut renforcer l’effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomittante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II)

L’utilisation des ARA-II est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARA-II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d’utilisation des ARA-II, cependant un risque similaire peut exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARA-II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Lorsqu’une grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARA-II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARA-II au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par ARA-II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut compromettre la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez la femme enceinte sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII):

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA au cours de l’allaitement, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA n’est pas recommandé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses qui produisent une diurèse intensive peuvent inhiber la sécrétion de lait. L’utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA pendant l’allaitement n’est pas recommandée.

Si Candésartan/Hydrochlorothiazide est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Fertilité

Le candésartan cilexétil n’a pas affecté la fertilité chez le rat. Il n’existe pas de données concernant les effets potentiels de candesartan cilexétil sur la fertilité chez l’homme. Il n'existe pas de données concernant les effets potentiels de l'hydrochlorothiazide sur la fertilité des animaux ou des humains.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du candésartan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite ou l’utilisation de machines, la survenue occasionnelle d’étourdissements ou de fatigue au cours du traitement avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables ont été transitoires et d’intensité légère. Les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été comparables sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3-3,3 %) ou placebo (2,7-4,3 %).

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables étaient limités à ceux rapports précédemment avec candésartan cilexétil et/ou hydrochlorothiazide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartan cilexétil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menés chez des patients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétil ont été définis par une incidence des effets indésirables supérieure d’au moins 1 % à celle observée avec un placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles) :

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie à des doses habituellement supérieures ou égales à 25 mg.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Selon l’activité pharmacologique, les manifestations attendues d’un surdosage avec le candésartan cilexétil sont généralement une hypotension symptomatique et des étourdissements. Des cas individuels de surdosage (jusqu’à 672 mg de candésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.

La principale manifestation d’un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et des électrolytes. Des symptômes tels qu’étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.

Conduite à tenir

Aucune information spécifique n’est disponible à propos du traitement d’un surdosage par CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.

L’induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d’hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n’est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant une solution saline isotonique. L’équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II + diurétiques, Code ATC : C09DA06.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la phyiopathologie de l’hypertension et d'autres affections cardio- vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de l’hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l’angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l’homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l’intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1 ).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformée en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d’un groupement ester au cours de l’absorption gastro- intestinale. Le candésartan est un ARA-II, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n’a pas d'influence sur l’enzyme de conversion ou d’autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l’utilisation d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d’autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d’ARA-II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l’incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan cilexétil ne se lie à ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique connu pour avoir un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine II (AT1 ) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d’angiotensine I et d’angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalté cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée et suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle a été réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée pour le critère principal d’évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L’hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium, principalement au niveau du tubule distal ; il stimule l’excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L’élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium est plus importante. L’hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribue à diminuer la pression artérielle au cours d’un traitement de longue durée.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement à long terme par l’hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.

Le candésartan et l’hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.

Chez les patients hypertendus, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’argument en faveur d’une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d’effet rebond à l’arrêt du traitement. Après administration d’une dose unique de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA, l’effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En général, en traitement continu, la réduction de la pression artérielle est majoritairement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d’écart entre les effets maxima et minima dans l’intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double aveugle, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significativement supérieure de la pression artérielle et a contrôlé significativement plus de patients que l’association losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l’incidence des effets indésirables, et notamment la toux, était plus faible pendant le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA que pendant le traitement par des associations d’IEC et d’hydrochlorothiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et 1524 patients randomisés, les associations candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mmHg et 21/14 mmHg et elles étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1975 patients randomisés, insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour, l’adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d’hydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que l’association 32 mg/12,5 mg et les réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg.

L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Il n’existe pas actuellement de données sur l’utilisation de l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Absorption et Distribution

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d’environ 40 % après l’administration orale d'une solution de candésartan cilexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d’environ 34 % avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax ) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l’augmentation des doses dans l’intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n’a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L’aire sous courbe (ASC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n’est pas significativement modifiée par la prise de nourriture.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l’absorption d’environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d’importants œdèmes.

La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d’environ 60 %, le volume apparent de distribution d’environ 0,8 l/kg.

Biotransformation et élimination

Candésartan cilexétil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu’il n'y a pas d’effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale (t1/2) est d’environ 9 heures. Il n’y a pas d’accumulation lors d’administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexétil en association avec l’hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d’accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l’association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d’environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d’environ 0,19 ml/min/kg. L’élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au C14, environ 26 % de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu’environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale (t1/2) de l’hydrochlorothiazide est d’environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l’hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l’hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexétil. Il n'y a pas d’accumulation supplémentaire d’hydrochlorothiazide après administration répétée de l’association versus la monothérapie.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Candésartan cilexétil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'ASC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement aux sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l’incidence des effets indésirables sont similaires après l’administration d’une dose donnée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE LICONSA chez les patients jeunes et chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'ASC du candésartan ont augmenté après administration répétée d’environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d’élimination (t1/2) n’est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère étaient d’environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan était approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés étaient similaires à ceux des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l’ASC moyenne du candésartan d’approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l’autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l’hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée qualitative de toxicologie n’a été mise en évidence avec l’association candésartan cilexétil/ hydrochlorothiazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l’action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L’adjonction de l’hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales.

Ces modifications ont été attribuées à l’effet pharmacologique du candésartan et au fait que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l’adjonction d’hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6).

À des concentrations/doses très élevées, le candésartan et l’hydrochlorothiazide ont tous deux montré une activité génotoxique. Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l’hydrochlorothiazide n'exercent probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n’y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropylcellulose (HPC-L)

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Éther monoéthylique de diéthylèneglycol

Stéarate de magnésium

Carmellose calcique

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Aluminium-PVC (traité avec PE/PVDC). Présentations : 7, 14, 15, 28, 28x1 (dose unitaire), 30, 50, 50x1 (dose unitaire), 56, 56x1 (dose unitaire) 98, 98x1 (dose unitaire), 100 et 300 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATORIOS LICONSA S.A.

GRAN VÍA CARLOS III, 98, 7°

08028 – BARCELONA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 342 3 9 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PE/PVDC).

· 34009 585 811 8 2 : 98 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PE/PVDC).

· 34009 585 812 4 3 : 98x1 comprimé sous plaquettes (Aluminium/PVC/PE/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.