Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 18/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FUNGSTER 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de terbinafine équivalant à 250 mg de terbinafine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés sécables.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des onychomycoses dues à des dermatophytes sensibles à la terbinafine.

Traitement des infections fongiques de la peau dues à des dermatophytes sensibles à la terbinafine en cas de dermatophytose de la peau glabre, de dermatophytose inguinocrurale ou de dermatophytose du pied, lorsque le traitement par voie orale est jugé approprié compte tenu de la localisation, de la sévérité et de l’étendue de l’infection.

Il convient de tenir compte des recommandations locales officielles concernant l’utilisation et la prescription appropriées des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes :

Un comprimé par jour, de préférence au cours d’un repas.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de l’indication et de la sévérité de l’infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes :

· Dermatophytose du pied (de type interdigital, plantaire/mocassin) : 2 à 6 semaines.

· Dermatophytose de la peau glabre ou dermatophytose inguinocrurale : 2 à 4 semaines.

· Onychomycose : la durée du traitement est généralement comprise entre 6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses des ongles des mains est le plus souvent suffisant. Concernant les onychomycoses des ongles des pieds, un traitement de 12 semaines est le plus souvent suffisant, bien que quelques patients dont les ongles poussent lentement peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). La disparition complète des signes cliniques peut ne survenir que plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Cela correspond au temps nécessaire à la croissance d’un ongle sain.

Patients âgés :

Aucun élément ne suggère que les patients âgés nécessitent des posologies différentes de celles utilisées chez les patients plus jeunes. La possibilité d’une altération de la fonction hépatique ou rénale doit être envisagée dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Insuffisance hépatique :

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique ou active. En cas d’insuffisance hépatique et si l’évaluation du rapport bénéfice/risque met en évidence un bénéfice attendu supérieur aux risques encourus, le traitement doit être instauré à une dose plus faible. Chez les patients présentant une pathologie hépatique préexistante légère ou grave, la clairance de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2 ; voir également les rubriques 4.3 et 4.4 en ce qui concerne les patients insuffisants hépatiques).

Insuffisance rénale :

Les patients présentant une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine < 50 ml/minute ou créatininémie > 300 μmol/l) doivent recevoir la moitié de la dose normale. Voir également rubrique 4.3.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la terbinafine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)

· Insuffisance hépatique sévère (voir également rubrique 4.4)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La terbinafine administrée par voie orale n’est pas efficace contre le pityriasis versicolor et la candidose vaginale.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique ou active (voir également rubrique 4.2). En cas d’insuffisance hépatique et si le bénéfice attendu est supérieur aux risques encourus, le traitement doit être instauré à une dose plus faible.

Avant la prescription de terbinafine, il convient de rechercher une éventuelle pathologie hépatique préexistante. Une toxicité hépatique peut être observée chez des patients présentant ou non une pathologie hépatique préexistante.

Les patients doivent être informés de la nécessité d’interrompre le traitement et de signaler immédiatement tout symptôme persistant et inexpliqué, tel que des nausées, une anorexie, de la fatigue, des vomissements, une douleur localisée sur la partie supérieure droite de l’abdomen, un ictère, des urines foncées ou des selles décolorées. Les patients présentant ces symptômes doivent interrompre le traitement oral par terbinafine et leur fonction hépatique doit être immédiatement évaluée.

Des études pharmacocinétiques à dose unique menées chez des patients présentant des pathologies hépatiques préexistantes légères ou graves ont montré que la clairance de la terbinafine peut être réduite d’environ 50 %. L’utilisation thérapeutique de la terbinafine chez les patients présentant des pathologies hépatiques chroniques ou actives n’a pas été étudiée dans le cadre d’essais cliniques prospectifs et ne peut donc être recommandée.

Les patients présentant une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine < 50 ml/minute ou créatininémie > 300 μmol/l) doivent recevoir la moitié de la dose normale.

Une agranulocytose et une nécrolyse épidermique toxique peuvent survenir de manière très rare chez les patients bénéficiant d’un traitement oral par terbinafine. Par conséquent, les patients doivent immédiatement interrompre le traitement et consulter un médecin en cas d’apparition des symptômes suivants : fièvre élevée, maux de gorge ou autres infections, prurit, troubles cutanés disséminés ou avec atteinte des muqueuses (voir rubrique 4.8).

Étant donné que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par la CYP2D6, il existe un risque d’interaction avec les médicaments principalement métabolisés par cette enzyme, tels que les antidépresseurs tricycliques (ATC), les bêtabloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la monoamine-oxydase de type B (IMAO-B). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en cas d’administration concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).

En cas d’érythème généralisé fébrile associé à des pustules (pustulose généralisée), le traitement doit être interrompu et toute nouvelle administration est contre-indiquée.

Chez les patients atteints de psoriasis, la terbinafine doit être administrée avec prudence, car de très rares cas d’aggravation du psoriasis ont été signalés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro et in vivo ont montré que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par la CYP2D6. Les patients bénéficiant d’un traitement concomitant par des médicaments principalement métabolisés par cette enzyme et disposant d’une marge thérapeutique étroite, tels que le métoprolol dans l’insuffisance cardiaque chronique, les antiarythmiques (p. ex. flécaïnide, propafénone), le tamoxifène, la méquitazine ou l’atomoxétine, doivent faire l’objet d’une surveillance.

Des études in vitro ont montré que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par la CYP2D6. Cette observation in vitro peut être cliniquement pertinente pour les médicaments principalement métabolisés par cette enzyme, tels que les antidépresseurs tricycliques (ATC), les bêtabloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la monoamine-oxydase de type B (IMAO-B), lorsque ceux-ci disposent d’une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

De plus, la clairance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par les médicaments inducteurs du métabolisme (tels que la rifampicine) et ralentie par les médicaments inhibant le cytochrome P450. En cas de prise concomitante de ces médicaments, il peut être nécessaire d’ajuster en conséquence la dose de terbinafine.

La diminution des taux sanguins de ciclosporine en cas d’utilisation concomitante de terbinafine n’est que peu pertinente sur le plan clinique. Par mesure de précaution, des modifications posologiques de la ciclosporine pendant et après le traitement par terbinafine peuvent être nécessaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études de toxicité fœtale et de fertilité menées chez l’animal suggèrent l’absence d’effets indésirables. Cependant, les informations dont on dispose sur l’utilisation de la terbinafine pendant la grossesse ne sont pas suffisantes pour évaluer sa nocivité.

Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription de terbinafine à des femmes enceintes.

Allaitement

La terbinafine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, ce produit ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La terbinafine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont généralement légers à modérés et passagers.

Les réactions indésirables suivantes ont été observées lors des essais cliniques ou après la commercialisation. Celles-ci sont classées par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Des effets indésirables ont été observés chez 10 % des patients inclus dans les études de recherche clinique. Les effets indésirables les plus fréquents touchent le tube digestif (5 %).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : troubles hématologiques tels que neutropénie, agranulocytose et thrombopénie.

Fréquence indéterminée : pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions anaphylactiques. Le traitement doit être interrompu en cas d’apparition d’une éruption cutanée progressive.

Très rare : apparition ou aggravation d’un lupus érythémateux disséminé ou cutané.

Affections psychiatriques

Très rare : troubles psychiatriques tels que la dépression et l’anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : altération ou perte du goût (en particulier chez la femme âgée, en cas de maigreur), généralement réversible en quelques semaines ou mois après l’arrêt du traitement. De très rares cas d’altération prolongée du goût ont été signalés, conduisant parfois à une diminution de la prise alimentaire et à une perte de poids significative.

Rare : paresthésies, hypoesthésies, vertiges

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Très rare : vertige

Affections gastro-intestinales

Fréquent : plénitude, perte d’appétit, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales légères, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Rare : dysfonctionnement hépatobiliaire, en particulier cholestase et de rares cas d’insuffisance hépatique, dont certains ont exceptionnellement conduit à une transplantation hépatique ou au décès (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée, urticaire.

Rare : réactions cutanées graves (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique). Le traitement doit être interrompu en cas d’apparition d’une éruption cutanée progressive.

Urticaire étendue et angio-œdème, éruptions pustuleuses et vésiculeuses.

Photosensibilité

Très rare : aggravation d’un psoriasis, pustulose exanthémateuse aiguë et alopécie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rare : arthralgies et myalgies. Celles-ci peuvent survenir dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité en association avec des réactions cutanées allergiques.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare : malaise, fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage de terbinafine (prise pouvant atteindre 5 g) ont été signalés. Les symptômes comprenaient céphalées, douleurs épigastriques, vomissements et vertiges.

Le traitement recommandé consiste à empêcher l’absorption du médicament et à administrer du charbon actif (absorbeur) et un traitement symptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques à usage systémique.

Code ATC : D01BA02

La terbinafine est une allylamine qui dispose d’une activité antifongique à large spectre. À faibles concentrations, la terbinafine dispose d’une activité fongicide contre les dermatophytes et certains champignons dimorphiques.

La terbinafine interfère spécifiquement avec la biosynthèse des stérols fongiques à une étape précoce. Ce phénomène conduit à un déficit en ergostérol et à une accumulation intracellulaire de squalène, entraînant la mort de la cellule fongique. La terbinafine agit en inhibant la squalène-époxydase présente dans la membrane de la cellule fongique.

La squalène-époxydase est une enzyme qui n’est pas liée au système du cytochrome P450. La terbinafine n’influence pas le métabolisme des hormones et des autres médicaments.

En cas d’administration par voie orale, le médicament se concentre dans la peau et l’accumulation de squalène serait liée à son activité fongicide.

Étant donné que les tests de sensibilité des dermatophytoses ne sont pas standardisés, les informations fournies ci-dessous ne visent qu’à donner des indications sur les probabilités que des micro-organismes soient ou non sensibles à la terbinafine.

La sensibilité à la terbinafine des différentes espèces de champignons, basée sur des cultures standards de champignons, est la suivante (CMI₉₀ en mg/ml) :

Micro-organisme	CMI 90 (µg/ml)
Trichophyum rubrum	0,006
T. mentagrophytes	0,003
T. verrucosum	0,003
Microsporum canis	0,006
Pityrosporup spp.	0,78*

* La terbinafine administrée par voie orale est inactive contre le pityriasis versicolor.

Aucun cas de résistance humaine à des champignons pathogènes n’a été signalé en association avec l’utilisation de la terbinafine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Une dose orale unique de 250 mg de terbinafine entraîne une concentration plasmatique maximale moyenne de 0,97 µg/ml au cours des 2 heures suivant l’administration. La biodisponibilité de la terbinafine étant modérément influencée par la prise de nourriture, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %).

La terbinafine se répand rapidement dans le derme et se concentre dans la couche cornée lipophile. La terbinafine est également sécrétée dans le sébum, atteignant ainsi des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux et la peau riche en sébum.

Il existe également des preuves montrant que la terbinafine est présente dans les ongles dès les premières semaines de traitement.

Il a été démontré par des études in vitro que la terbinafine est métabolisée par au moins sept isoenzymes CYP, les plus importantes étant les isoenzymes CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. In vivo, la terbinafine est métabolisée de manière rapide et importante en métabolites ne disposant d’aucun effet antifongique. La terbinafine et ses métabolites sont principalement éliminés dans les urines. La demi-vie d’élimination est de 17 heures. Il n’a été observé aucun signe d’accumulation.

Les propriétés pharmacocinétiques de la terbinafine à l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques ne semblent pas dépendre de l’âge des patients. Cependant, la vitesse d’élimination peut être réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale, ce qui peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Chez les patients présentant une altération préexistante légère à sévère de la fonction hépatique, les études pharmacocinétiques à dose unique ont montré que la clairance de la terbinafine peut être réduite de 50 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de stabilité à long terme (jusqu’à un an) menée chez le rat et le chien n’ont révélé aucun effet toxique manifeste chez ces deux espèces avec des doses orales allant jusqu’à environ 100 mg/kg/jour. En cas d’utilisation de fortes doses orales, le foie a été identifié comme organe cible potentiel, tout comme les reins.

Une étude de carcinogénicité orale d’une durée de deux ans menée chez la souris n’a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomalie qui pourrait être attribuée au traitement, et ce avec des doses allant jusqu’à 130 mg/kg/jour pour les mâles et 156 mg/kg/jour pour les femelles. Une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chez le rat a mis en évidence une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques chez les mâles à la dose la plus élevée, à savoir 69 mg/kg/jour. Les altérations pouvant être associées à une prolifération des peroxysomes semblent spécifiques à cette espèce, puisqu’elles n’ont pas été observées dans les études de carcinogénicité menées chez la souris, le chien et le singe.

Au cours des études utilisant de fortes doses menées chez le singe, des troubles de la réfraction de la rétine ont été observés avec des doses plus fortes (dose sans effet toxique de 50 mg/kg). Ces troubles étaient associés à la présence d’un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire et ont disparu après l’arrêt de l’administration du médicament. Ils n’étaient associés à aucune altération histologique.

Une série standard d’études de génotoxicité in vitro et in vivo n’a révélé aucun signe de potentiel mutagène ou clastogène.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d’autres paramètres de la reproduction n’a été observé lors des études menées chez le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose (E464), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Aucune précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur