RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENDAMUSTINE AMNEAL 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient du chlorhydrate de bendamustine monohydraté correspondant à 50 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Un flacon contient du chlorhydrate de bendamustine monohydraté correspondant à 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Un flacon contient du chlorhydrate de bendamustine monohydraté correspondant à 200 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

Solution limpide, incolore à jaune.

Le pH de la solution est compris entre 2,5 et 4,5.

L’osmolalité est comprise entre 230 et 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une chimiothérapie associant de la fludarabine ne convient pas.

Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent chez les patients dont la maladie a progressé pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement par rituximab seul ou en association.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients âgés de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour une greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie clinique au moment du diagnostic excluant l’utilisation d’un traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie pour une leucémie lymphoïde chronique :

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les J1 et J2; toutes les 4 semaines, jusqu’à 6 fois.

En monothérapie pour un lymphome non-hodgkinien indolent réfractaire au rituximab :

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les J1 et J2; toutes les 3 semaines, à raison d'au moins 3 fois.

Myélome multiple :

120-150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les J1 et J2, 60 mg/m² de prednisone IV ou per os de J1 à J4; toutes les 4 semaines à raison d'au moins 3 fois.

Insuffisance hépatique :

Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique entre 1,2 et 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale :

Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez l’enfant n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour donner une recommandation sur la posologie.

Personnes âgées :

Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiques soient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques.

L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas être initié si la numération des leucocytes et/ou des plaquettes chute à des valeurs < 3 000/μL ou < 75 000/μL, respectivement (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté si la numération des leucocytes et/ou des plaquettes chute à des valeurs < 3 000/μL ou < 75 000/μL, respectivement. Le traitement peut être poursuivi après une augmentation de la numération leucocytaire > 4 000/μL et de la numération plaquettaire > 100 000/μL.

Le nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint après 14-20 jours avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines. Une surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se baser sur les plus mauvais grades du cycle précédent selon la terminologie CTCAE. Il est recommandé une diminution de dose de 50 % en cas d’apparition d’une toxicité de grade 3 et une interruption du traitement en cas d’apparition d’une toxicité de grade 4.

S’il est nécessaire de modifier la dose chez un patient, la dose réduite calculée au cas par cas doit être administrée les jours 1 et 2 du cycle de traitement correspondant.

Pour les instructions concernant la dilution et l'administration du médicament, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Pendant l’allaitement

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dL)

· Jaunisse

· Myélosuppression sévère et anomalies sévères de la numération sanguine (chute de la numération des leucocytes et/ou des plaquettes à des valeurs < 3 000/μL ou < 75 000/μL, respectivement)

· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement

· Infections, en particulier en cas de leucopénie

· Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Les patients traités par chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. En cas de myélosuppression liée au traitement, les valeurs des leucocytes, des plaquettes, de l’hémoglobine et des polynucléaires neutrophiles doivent être contrôlées au moins une fois par semaine. Avant le début du prochain cycle de traitement, les valeurs suivantes sont recommandées : leucocytes et/ou plaquettes > 4 000/µL ou > 100 000/µL, respectivement.

Infections

Des cas d’infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydrate de bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ), virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Le traitement par chlorhydrate de bendamustine peut causer une lymphocytopénie prolongée (< 600/μL) et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/μL) pendant au moins 7 à 9 mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients qui présentent une lymphopénie et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs à la suite du traitement par chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections (opportunistes). En cas de faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (< 200/μL), un traitement prophylactique en prévention d’une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagé. Les signes et symptômes respiratoires doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement chez tous les patients. Il convient de conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d’infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt du chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s'il existe des signes d'infections (opportunistes).

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patients porteurs chroniques de ce virus qui avaient été traités par du chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une issue fatale. Un dépistage du VHB doit être effectué chez les patients avant l’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Des spécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l’hépatite B doivent être consultés avant l’initiation du traitement chez les patients présentant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B (y compris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si les résultats s’avèrent positifs au cours du traitement. Les porteurs du VHB devant être traités par le chlorhydrate de bendamustine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées

Différentes réactions cutanées ont été rapportées. Il s’agissait notamment d’éruptions, de réactions cutanées graves et d’exanthèmes bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET), et de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), parfois fatals, ont été rapportés avec l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les médecins doivent informer leurs patients des signes et des symptômes de ces réactions et doivent également les prévenir de consulter immédiatement un médecin s’ils apparaissent. Certains événements sont survenus lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d’autres agents anticancéreux et la relation précise est donc incertaine. En cas de survenue de réactions cutanées, celles-ci peuvent être progressives et devenir plus sévères lors des administrations ultérieures. En cas d’évolution des réactions cutanées, le traitement par le chlorhydrate de bendamustine doit être suspendu ou arrêté. Lorsque le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d’avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu.

Affections cardiaques

La kaliémie doit être surveillée étroitement pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Si la kaliémie est < 3,5 mEq/L, une supplémentation en potassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Une surveillance étroite s’impose pour les patients présentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou ayant des antécédents de pathologie cardiaque.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé au traitement par la bendamustine a été rapporté chez des patients dans les études cliniques. Il a tendance à survenir dans les 48 heures suivant la première administration de bendamustine et, sans intervention, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, voire le décès. Des mesures préventives telles que le maintien d’une hydratation adéquate, la surveillance étroite des paramètres de la biochimie sanguine, en particulier des taux de potassium et d’acide urique, et l’utilisation d’agents hypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées préalablement au traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l’administration concomitante de bendamustine et d’allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion de chlorhydrate de bendamustine sont survenues fréquemment au cours des études cliniques. Les symptômes sont généralement légers et consistent en fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères sont survenues. Les patients doivent être interrogés sur l’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Des mesures visant à prévenir des réactions sévères, incluant l’administration d’antihistaminiques, d’antipyrétiques et de corticoïdes, doivent être envisagées lors des cycles suivants chez les patients ayant présenté antérieurement des réactions à la perfusion.

En général, le traitement n’était pas repris chez les patients ayant présenté des réactions de type allergique de grade ≥ 3.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation de leur sperme avant le début du traitement par chlorhydrate de bendamustine, car une stérilité irréversible est possible.

Extravasation

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une courte aspiration. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L’intérêt d’un traitement additionnel, comme l’utilisation de corticoïdes, n’a pas été clairement établi.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée.

En cas d’association du chlorhydrate de bendamustine avec des agents myélosuppresseurs, l’effet sur la moelle osseuse du chlorhydrate de bendamustine et/ou des médicaments co-administrés peut être potentialisé. Tout traitement entraînant une diminution de l’indice de performance du patient ou une altération de la fonction médullaire peut augmenter la toxicité du chlorhydrate de bendamustine.

L'association du chlorhydrate de bendamustine avec la ciclosporine ou le tacrolimus peut entraîner une immunosuppression excessive accompagnée d’un risque de lymphoprolifération.

Les agents cytostatiques peuvent diminuer la formation d’anticorps après l’administration d’un vaccin à virus vivant et augmenter le risque d’infection pouvant être d’issue fatale. Ce risque est majoré chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à la maladie sous-jacente

L’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme de la bendamustine (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il existe un potentiel d’interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l’aciclovir et la cimétidine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine chez la femme enceinte. Les études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine a entraîné une létalité embryonnaire et fœtale et des effets tératogènes et génotoxiques (voir rubrique 5.3). Le chlorhydrate de bendamustine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. La mère doit être informée du risque pour le fœtus. Si le traitement par du chlorhydrate de bendamustine est absolument nécessaire pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques pour l’enfant à naître et surveillée étroitement. La possibilité d’une consultation de conseil génétique doit être envisagée.

Allaitement

On ne sait pas si la bendamustine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, le chlorhydrate de bendamustine est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace avant et pendant la prise de chlorhydrate de bendamustine.

Les hommes recevant du chlorhydrate de bendamustine doivent être avertis qu’ils ne doivent pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après son arrêt. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation de leur sperme avant le traitement, car une stérilité irréversible est possible suite au traitement par chlorhydrate de bendamustine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le chlorhydrate de bendamustine a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés que, s’ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des effets indésirables hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités dermatologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre), des symptômes gastro‑intestinaux (nausées, vomissements).

Le tableau ci‑dessous présente les données obtenues avec le chlorhydrate de bendamustine.

SAI = Sans autre indication

(*=association thérapeutique avec le rituximab)

Description de certains effets indésirables

Des cas isolés de nécrose après une administration extravasculaire accidentelle et de syndrome de lyse tumorale et d’anaphylaxie ont été observés.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie aiguë myéloïde est accru chez les patients traités par des agents alkylants (tels que la bendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :.

4.9. Surdosage

Après administration d’une perfusion de 30 minutes de chlorhydrate de bendamustine toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) était de 280 mg/m². La survenue d’événements cardiaques de grade 2 selon la terminologie CTCAE, compatibles avec des modifications de l’ECG de type ischémique, a été considérée comme dose limitante. Dans une étude ultérieure avec une perfusion de 30 minutes à Jour 1 et Jour 2 toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m2. La toxicité dose limitante était une thrombopénie de grade 4. La toxicité cardiaque n’était pas dose limitante avec ce schéma posologique.

Mesures à prendre

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Les mesures efficaces pour gérer les effets indésirables hématologiques peuvent être une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans une faible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, agents alkylants, Code ATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédant une activité originale. L’effet antinéoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine repose essentiellement sur la formation de liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin et double brin. De ce fait, les fonctions de matrice de l’ADN et la synthèse et la réparation de l’ADN sont altérées. L’effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans plusieurs études in vitro réalisées sur différentes lignées de cellules tumorales humaines (cancer du sein, cancer bronchique non à petites cellules et à petites cellules, cancer de l’ovaire et différents types de leucémies) et in vivo dans différents modèles tumoraux expérimentaux avec des tumeurs de souris, de rat et avec des tumeurs d’origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer bronchique à petites cellules).

Dans les lignées de cellules tumorales humaines, le chlorhydrate de bendamustine a présenté un profil d’activité différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées de cellules tumorales humaines présentant différents mécanismes de résistance, dus au moins en partie à une persistance comparativement plus longue d’une interaction avec l’ADN. De plus, des études cliniques ont montré l’absence de résistance croisée totale entre la bendamustine et les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalués est faible.

Leucémie lymphoïde chronique

L’indication dans la leucémie lymphoïde chronique est étayée par une seule étude en ouvert comparant la bendamustine au chlorambucil. L’étude prospective multicentrique randomisée a été menée chez 319 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C non préalablement traités. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine 100 mg/m² par voie IV les J1 et J2 (BEN) a été comparé au traitement par du chlorambucil 0,8 mg/kg les J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les 2 bras. Les patients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndrome de lyse tumorale.

La survie médiane sans progression a été significativement plus longue chez les patients traités par la BEN que chez ceux traités par le CLB (21,5 versus 8,3 mois, p < 0,0001 lors du dernier suivi). Il n’a pas été observé de différence statistiquement significative de la survie globale (médiane non atteinte). La durée de rémission médiane a été de 19 mois avec la BEN et de 6 mois avec le CLB (p < 0,0001). L’évaluation des données de sécurité dans les deux bras n’a pas révélé d’effets indésirables inattendus en termes de nature et de fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34 % des patients. Le traitement par la BEN a été arrêté chez 3,9 % en raison de réactions allergiques.

Lymphomes non hodgkiniens indolents

L’indication dans les lymphomes non hodgkiniens indolents repose sur deux études de phase II non contrôlées.

Dans l’étude pivot prospective multicentrique en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent, réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association, ont été traités par BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu antérieurement un nombre médian de trois cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieur comportant le rituximab était de 2. Les patients n’avaient pas répondu ou avaient présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab. La dose de BEN était de 120 mg/m² par voie IV les jours 1 et 2 programmés pendant au moins 6 cycles. La durée de traitement dépendait de la réponse (6 cycles programmés). Un comité de révision indépendant a évalué le taux de réponse globale, qui a été de 75 %, dont 17 % de réponse complète (RC + réponse complète non confirmée [RCnc]) et 58 % de réponse partielle. La durée de rémission médiane a été de 40 semaines. La BEN administrée à cette dose et selon ce schéma posologique a été généralement bien tolérée.

L’indication est également étayée par une autre étude prospective multicentrique en ouvert menée auprès de 77 patients. La population était plus hétérogène et les patients présentaient des lymphomes non hodgkiniens à cellules B indolents ou transformés réfractaires au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients n’avaient pas répondu ou avaient présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement ou avaient présenté un effet indésirable lors du traitement antérieur par le rituximab. Les patients avaient reçu antérieurement un nombre médian de 3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cycles de traitement antérieurs comportant le rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76 %, avec une durée de réponse médiane de 5 mois (29 [IC à 95 % : 22,1 ; 43,1] semaines).

Myélome multiple

Une étude prospective multicentrique, randomisée, en ouvert, a inclus 131 patients présentant un myélome multiple de stade avancé (stade II en progression ou stade III de la classification Durie Salmon). Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine en association avec la prednisone (BP) a été comparé au traitement par melphalan + prednisone (MP). La tolérance dans les deux bras de traitement était conforme au profil de sécurité connu des médicaments concernés avec une réduction significative de la dose dans le bras BP. La posologie était de 150 mg/m² de chlorhydrate de bendamustine par voie IV les J1 et J2 ou de 15 mg/m² de melphalan par voie IV le J1, administrés chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles dans le bras BP et de 8,7 cycles dans le bras MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BP que dans le groupe MP (15 mois [95 % IC 12-21] versus 12 mois [95 % IC 10-14], p = 0,0566) Le temps médian jusqu'à l’échec du traitement a été de 14 mois pour le traitement BP et de 9 mois pour le traitement MP. La durée de rémission a été de 18 mois pour le traitement BP et de 12 mois pour le traitement MP. La différence de survie globale n’était pas statistiquement significative (35 mois dans le bras BP versus 33 mois dans le bras MP). Dans les deux bras de traitement, la tolérance concordait avec le profil de sécurité connu de chaque médicament, avec des réductions de dose significativement plus nombreuses dans le bras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² chez 12 sujets, la demi‑vie d’élimination t_1/2ß était de 28,2 minutes.

Après une perfusion IV de 30 minutes, le volume central de distribution était de 19,3 litres. Après une injection IV en bolus, le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 15,8 à 20,5 litres.

Plus de 95 % de la substance active sont liés aux protéines plasmatiques (principalement à l’albumine).

Biotransformation

Une voie majeure d’élimination de la bendamustine est l’hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation de N-desméthyl-bendamustine et de gamma0hydroxy-bendamustine par métabolisme hépatique fait intervenir l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). Une autre voie majeure du métabolisme de la bendamustine implique une conjugaison avec le glutathion.

In vitro, la bendamustine n’est pas un inhibiteur des CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

Élimination

Après une perfusion IV de 3 minutes de 120 mg/m² chez 12 sujets, la clairance totale moyenne était de 639,4 mL/minute. Environ 20 % de la dose administrés ont été retrouvés dans les urines dans les 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant : monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-déméthyl-bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont essentiellement des métabolites polaires.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n’était pas modifié chez les patients présentant un envahissement hépatique de 30 à 70 % et une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Il n’a pas été observé de différence significative en termes de C_max, t_max, ASC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales. L’ASC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubinémie.

Insuffisance rénale

Il n’a pas été observé de différence significative en termes de C_max, t_max, ASC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min, y compris les patients sous dialyse, par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets d’un âge allant jusqu’à 84 ans ont été inclus dans les études pharmacocinétiques. L’âge avancé n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition cliniques semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique.

Les examens histologiques chez le chien ont montré une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies digestives visibles à l’examen macroscopique. Les examens microscopiques ont montré des modifications importantes du tissu lymphatique indiquant une immunosuppression et des modifications des tubules rénaux et des tubes séminifères ainsi qu’une atrophie et une nécrose de l’épithélium de la prostate.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence que la bendamustine est embryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et est mutagène in vivo et in vitro. Les études à long terme chez la souris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

N,N-Diméthylacétamide

Saccharose

Chlorhydrate de L-cystéine monohydraté (E920)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution :

2 ans.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 3,5 heures à 25°C/60 % HR et pendant 2 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C dans des poches en polychlorure de vinyle.

D’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons de 2 mL en verre brun de type I fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule amovible en aluminium.

Présentations :

Flacons contenant 0,5 mL (50 mg), 1,0 mL (100 mg) et 2,0 mL (200 mg) de BENDAMUSTINE AMNEAL, fournis en boîtes de 1 et 5 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La concentration de BENDAMUSTINE AMNEAL diffère de celle des autres produits contenant de la bendamustine. La solution doit être diluée avant utilisation.

Manipulation :

Les précautions de sécurité normales applicables aux agents cytostatiques doivent être prises lors de la préparation et de l’élimination de la solution pour perfusion. La solution pour perfusion doit être manipulée sous une hotte de protection et le port de blouses et de gants de protection est obligatoire. En l’absence d’une hotte de protection, l'équipement doit être complété par un masque et des lunettes de protection.

Lors de la manipulation de BENDAMUSTINE AMNEAL, éviter l'inhalation et le contact du produit avec la peau et les muqueuses (porter des gants et des vêtements de protection !). Nettoyer minutieusement les parties du corps contaminées avec de l'eau et du savon et rincer les yeux avec une solution saline. Il est recommandé de travailler, si possible, sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) avec une feuille absorbante jetable imperméable aux liquides Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques. Si l’irritation perdure, consulter un médecin. En cas de contact de la solution avec la peau, rincer abondamment avec de l’eau.

Instructions de dilution :

Le seul diluant approuvé pour BENDAMUSTINE AMNEAL est le chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %), solution injectable (sans conservateur). La poche contenant le produit dilué est en chlorure de polyvinyle (PL 146 Plastic).

1. Utiliser les techniques de préparation aseptique pour l’administration de BENDAMUSTINE AMNEAL.

2. La quantité totale de BENDAMUSTINE AMNEAL nécessaire pour un patient doit être diluée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %), sans conservateur, afin d’obtenir un volume final d’environ 500 mL, équivalente à une concentration comprise entre 0,3 mg/mL et 0,6 mg/mL. La solution diluée est une solution limpide incolore à jaune.

Préparation de la solution pour perfusion :

Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, il convient de laisser le nombre nécessaire de boîtes de BENDAMUSTINE AMNEAL se réchauffer à une température ne dépassant pas 25 °C pendant les 5 minutes précédant leur utilisation. Il peut être nécessaire d'utiliser plus d'un flacon de BENDAMUSTINE AMNEAL pour obtenir la dose requise pour le patient (voir le Tableau 1).

Dans des conditions d’asepsie, prélever le volume nécessaire de BENDAMUSTINE AMNEAL à l’aide d'une seringue graduée.

Le volume nécessaire de BENDAMUSTINE AMNEAL doit être injecté dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion, afin d'obtenir un volume final de 500 mL. Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion préparée ou au kit de perfusion par voie intraveineuse.

Mélanger le contenu de la poche de perfusion manuellement par un mouvement de va-et-vient. Toute solution non utilisée dans le flacon après avoir prélevé le volume à diluer doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Comme pour tous les médicaments à usage parentéral, la solution de BENDAMUSTINE AMNEAL doit faire l'objet d'une inspection visuelle avant son administration pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. Si des particules sont visibles, ne pas administrer la solution.

Le tableau 1 ci-dessous fournit les informations relatives à la dose totale et au volume requis par surface corporelle type ainsi que le nombre de flacons nécessaire.

Tableau 1 : Exemples de calcul pour des patients recevant la dose recommandée de 100 mg/m² - 150 mg/m² de bendamustine pour une surface corporelle comprise entre 1,6 m² et 2 m²

Pour la leucémie lymphoïde chronique :

1. Pour un lymphome non-hodgkinien indolent réfractaire au rituximab :

Pour un myélome multiple :

Administration :

Le volume de solution nécessaire est administré par perfusion intraveineuse lente pendant 30 à 60 min.

Les flacons sont à usage unique.

Comme la solution ne contient aucun conservateur antimicrobien, la dilution doit être effectuée dans des conditions d’asepsie stricte. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

L'injection non intentionnelle dans les tissus en dehors des vaisseaux sanguins (extravasation) doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une courte aspiration. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L’intérêt d’un traitement additionnel, comme l’utilisation de corticoïdes, n’a pas été clairement établi (voir rubrique 4.4).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMNEAL PHARMA EUROPE LIMITED

70 SIR JOHN ROGERSON’S QUAY

DUBLIN 2

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 799 4 9 : 2,0 mL en flacon (verre brun de type I) de 2 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 651 9 7 : 0,5 mL en flacon (verre brun de type I) de 2 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 652 1 0 : 0,5 mL en flacon (verre brun de type I) de 2 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 652 2 7 : 1,0 mL en flacon (verre brun de type I) de 2 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 652 3 4 : 1,0 mL en flacon (verre brun de type I) de 2 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 652 4 1 : 2,0 mL en flacon (verre brun de type I) de 2 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.