RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CINACALCET TEVA 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).................................................................................. 30 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé ovale vert clair à vert (10 mm x 6 mm), portant la mention « C30 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients dialysés atteints d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).

CINACALCET TEVA peut être utilisé dans le cadre d’un traitement comportant des chélateurs du phosphate et/ou des analogues de la vitamine D selon les besoins (voir rubrique 5.1).

Traitement de l’hypercalcémie chez les patients présentant :

· un cancer de la parathyroïde ;

· une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par les recommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdectomie est contre-indiquée ou n’est pas cliniquement appropriée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Hyperparathyroïdie secondaire

Adultes et personnes âgées (> 65 ans)

La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois par jour. La dose de CINACALCET TEVA doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d’atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH) mesuré par dosage de la PTH intacte (PTHi) compris entre 150 et 300 pg/ml (15,9 – 31,8 pmol/l). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 heures après l’administration de CINACALCET TEVA. Les recommandations en vigueur liées au traitement doivent être suivies.

Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par CINACALCET TEVA et après chaque adaptation posologique. Le taux de PTH doit être surveillé tous les 1-3 mois environ au cours de la période d’entretien. Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la PTH intacte (PTHi) soit la PTH bio-intacte (PTHbi), le traitement par CINACALCET TEVA ne modifiant pas le rapport entre PTHi et PTHbi.

Au cours de la période d’adaptation posologique, la calcémie doit être fréquemment surveillée, notamment dans la semaine qui suit le début du traitement par CINACALCET TEVA et chaque adaptation posologique. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie devra être mesurée environ une fois par mois. Si la calcémie diminue en dessous de la normale, des mesures correctives appropriées devront être prises, incluant l’adaptation des traitements concomitants (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

CINACALCET TEVA n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent car aucune donnée d’efficacité et de tolérance n’est disponible (voir rubrique 4.4).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Adultes et personnes âgées (> 65 ans)

La dose initiale recommandée de CINACALCET TEVA chez l’adulte est de 30 mg deux fois par jour. La posologie de CINACALCET TEVA doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg deux fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg trois ou quatre fois par jour, en fonction des besoins thérapeutiques pour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de 90 mg quatre fois par jour.

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement par CINACALCET TEVA et chaque adaptation posologique. Dès que la dose d’entretien aura été définie, la calcémie devra être mesurée tous les 2 à 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémie doit être surveillée à intervalles réguliers ; si une réponse clinique objectivée par une réduction significative de la calcémie n’est pas obtenue de façon durable, l’arrêt du traitement par CINACALCET TEVA devra être envisagé (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

CINACALCET TEVA n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent car aucune donnée d’efficacité et de tolérance n’est disponible (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire. CINACALCET TEVA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Une surveillance étroite devra être effectuée lors de la phase d’adaptation posologique et pendant la phase d’entretien du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale. Les études cliniques ayant montré que la biodisponibilité du cinacalcet augmente avec la prise de nourriture, il est recommandé de prendre CINACALCET TEVA au cours des repas ou peu de temps après (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être fractionnés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Calcémie

Un traitement par cinacalcet ne doit pas être instauré chez les patients dont la calcémie (corrigée pour l’albumine) se situe en dessous de la limite inférieure de la normale.

Des évènements associés à une hypocalcémie, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet y compris chez des patients en pédiatrie. La symptomatologie de l’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut également prolonger l’intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmie ventriculaire secondaire à l’hypocalcémie. Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire ont été signalés chez des patients traités par cinacalcet (voir rubrique 4.8). Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT tels que les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou les patients traités par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT.

Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillés étroitement afin d’éviter l’apparition d’une hypocalcémie (voir rubrique 4.2). La calcémie doit être mesurée dans la première semaine suivant l’initiation ou l’adaptation posologique de cinacalcet. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie doit être mesurée environ 1 fois par mois. Si la valeur de la calcémie devient inférieure à 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et/ou si des symptômes de l’hypocalcémie apparaissent, la prise en charge suivante est recommandée :

Chez les patients IRC dialysés traités par le cinacalcet, approximativement 30 % des patients ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Le cinacalcet n’est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Les études cliniques ont montré que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet avaient un risque plus élevé d’hypocalcémie (calcémie sérique < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) en comparaison avec les patients IRC dialysés traités par cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémies initiales plus basses et/ou à une fonction rénale résiduelle.

Crises convulsives

Au cours des études cliniques, des convulsions ont été rapportées chez 1,4 % des patients dans le groupe cinacalcet et 0,7 % dans le groupe placebo. Cette différence n’est pas expliquée, néanmoins le seuil d’apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Les données de tolérance depuis la commercialisation montrent que des cas isolés et liés à une susceptibilité individuelle d’hypotension et/ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque. Chez ces patients, le lien de causalité avec le cinacalcet n’a pas pu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie. Les données des essais cliniques ont montré qu’une hypotension a été observée chez 7 % des patients traités par cinacalcet et 12 % des patients traités par placebo et qu’une insuffisance cardiaque a été observée chez 2 % des patients traités par cinacalcet ou placebo.

Générales

Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de diminution chronique de la PTHi approximativement 1,5 fois en dessous de la limite supérieure de la normale. Si le taux de PTH diminue en dessous de l’intervalle recommandé chez des patients traités par CINACALCET TEVA, la dose de CINACALCET TEVA et/ou des analogues de la vitamine D doit être réduite ou le traitement arrêté.

Taux de testostérone

Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur aux valeurs normales. Au cours d’une étude chez des patients IRCT dialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3 % (médiane) chez les patients traités par cinacalcet et de 16,3 % dans le groupe placebo après 6 mois de traitement. Une étude d’extension de cet essai conduite en ouvert n’a pas montré de diminution supplémentaire des concentrations de testostérone libre et totale, durant une période de 3 ans chez des patients traités par cinacalcet. L’importance clinique de ces diminutions du taux sérique de testostérone n’est pas connue.

Insuffisance hépatique

En raison d’une augmentation possible d’un facteur de 2 à 4 des taux plasmatiques de cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh), CINACALCET TEVA doit être utilisé avec prudence chez ces patients et son administration doit faire l’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet d’autres médicaments sur le cinacalcet

Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d’un facteur 2 environ. Lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, télithromycine, voriconazole, ritonavir) ou un inducteur du CYP3A4 (ex. rifampicine), une adaptation posologique du CINACALCET TEVA pourra s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.4).

Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partie métabolisé par le CYP1A2. Le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2 ; la clairance du cinacalcet s’est révélée 36 à 38 % plus élevée chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. L’effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex. fluvoxamine, ciprofloxacine) sur les taux sériques du cinacalcet n’a pas été étudié. Une adaptation posologique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ou si un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est débuté ou arrêté.

Carbonate de calcium : l’administration concomitante de carbonate de calcium (dose unique de 1 500 mg) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Sevelamer : l’administration concomitante de sevelamer (2 400 mg trois fois par jour) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Pantoprazole : l’administration concomitante de pantoprazole (80 mg une fois par jour) n’a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet.

Effet du cinacalcet sur d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) : le cinacalcet étant un inhibiteur puissant du CYP2D6, des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si CINACALCET TEVA est administré avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide, propafénone, métoprolol, désipramine, nortriptyline, clomipramine) (voir rubrique 4.4).

Désipramine : l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, a augmenté significativement de 3,6 fois [IC 90 % : 3,0 ; 4,4] l’exposition à la désipramine chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.

Warfarine : des prises orales répétées de cinacalcet n’ont pas modifié la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le temps de Quick et le dosage du facteur VII de coagulation).

L’absence d’effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formes R(-) et S(-) de la warfarine ainsi que l’absence d’auto-induction chez les patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcet n’est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2C9 chez l’homme.

Midazolam : l’administration concomitante de cinacalcet (90 mg) avec du midazolam (2 mg) (un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5) administré par voie orale n’a pas modifié la pharmacocinétique du midazolam. Ces données suggèrent que le cinacalcet n’affecterait pas la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP3A5, tels que certains immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’administration de cinacalcet au cours de la grossesse. Les études animales n’ont montré aucun effet délétère direct sur la gestation, la parturition ou le développement post-natal. Aucune toxicité embryo-fœtale n’a été observée lors des études menées chez la rate ou chez la lapine gravide à l’exception, chez le rat, d’une diminution du poids corporel fœtal pour des doses ayant entraîné une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). CINACALCET TEVA ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Chez l’Homme, aucune donnée n’est disponible concernant le passage dans le lait maternel. Chez le rat, les études animales ont montré une sécrétion du cinacalcet dans le lait, avec un rapport lait/plasma élevé. Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque devra être conduite afin de décider soit de l’arrêt de l’allaitement, soit de l’arrêt du traitement par CINACALCET TEVA.

Fertilité

Aucune donnée clinique relative à l’effet du cinacalcet sur la fécondité n’est disponible. Les études animales n’ont montré aucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, certains effets indésirables peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de tolérance

Hyperparathyroïdie secondaire, cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Sur la base des données disponibles issues des patients traités par cinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements.

b) Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables, susceptibles d’être attribués à l’administration du cinacalcet au cours des études cliniques contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, sur la base de la meilleure évaluation possible de l’imputabilité sont décrits ci-dessous, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques contrôlées et du suivi depuis la commercialisation :

^† voir Rubrique 4.4

* voir Rubrique c

c) Description de certains effets indésirables

Réaction d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité incluant angio-œdème et urticaire ont été identifiées lors de l’utilisation de cinacalcet après la mise sur le marché. Les fréquences individuelles de réactions d’hypersensibilité incluant angio-œdème et urticaire ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles.

Hypotension et/ou aggravation de l’insuffisance cardiaque

Des cas spécifiques d’hypotension artérielle et/ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque chez des patients traités par cinacalcet ayant une altération de la fonction cardiaque ont été signalés au cours du suivi après la mise sur le marché ; leurs fréquences ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles.

Allongement de l’intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaires à l’hypocalcémie

Des allongements de l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires secondaires à une hypocalcémie ont été identifiés lors de l’utilisation de cinacalcet après la mise sur le marché ; leurs fréquences ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles (voir rubrique 4.4).

d) Population pédiatrique

CINACALCET TEVA n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent. La tolérance et l’efficacité du cinacalcet dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Le décès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère a été rapporté au cours d’un essai clinique pédiatrique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses allant jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administrées en toute sécurité à des patients dialysés.

Un surdosage en CINACALCET TEVA peut entraîner une hypocalcémie. En cas de surdosage, les signes et symptômes d’une hypocalcémie devront être recherchés. Le traitement doit être symptomatique et des mesures générales de soutien doivent être mises en place. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’équilibre calcique, médicaments anti-parathyroïdiens, code ATC : H05BX01.

Mécanisme d’action

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante de la calcémie.

La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration du cinacalcet.

A l’état d’équilibre, la calcémie reste stable entre deux prises.

Hyperparathyroïdie secondaire

Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’une durée de 6 mois ont été menés chez des patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire non contrôlée (n = 1 136). Les caractéristiques démographiques initiales étaient représentatives d’une population de patients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. Les concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 essais ont été de 733 pg/ml (77,8 pmol/l) dans le groupe cinacalcet et de 683 pg/ml (72,4 pmol/l) dans le groupe placebo. A l’inclusion, 66 % des patients recevaient des analogues de la vitamine D et plus de 90 % des patients recevaient des chélateurs du phosphate. Chez les patients traités par cinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont été observées par rapport aux patients du groupe placebo recevant un traitement standard ; les résultats ont été cohérents entre les 3 études. Dans chacune des études, le critère principal d’évaluation (proportion de patients ayant un taux de PTHi ≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l]) a été atteint respectivement chez 41 %, 46 % et 35 % des patients du groupe cinacalcet par rapport à 4 %, 7 % et 6 % des patients du groupe placebo. Chez environ 60 % des patients traités par cinacalcet, une réduction ≥ 30 % des taux de PTHi a été obtenue quel que soit le taux de PTH initial. Les réductions moyennes ont été de 14 % pour le produit Ca x P, 7 % pour la calcémie et 8 % pour la phosphorémie.

Les réductions de la PTHi et du produit Ca x P ont été maintenues pendant une période allant jusqu’à 12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de calcium et de phosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalité de dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et de l’administration ou non des analogues de la vitamine D.

Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution non significative des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines osseuses, N-télopeptides, remodelage osseux, fibrose osseuse). Les analyses post hoc des données combinées issues d’études cliniques d’une durée de 6 et 12 mois ont montré que les estimations Kaplan-Meier des fractures osseuses et des parathyroïdectomies ont été inférieures dans le groupe cinacalcet, par rapport au groupe placebo.

Les données issues d’études cliniques chez des patients IRC non dialysés présentant une HPT secondaire ont montré que le cinacalcet entraîne une diminution des taux de PTH similaire à celle observée chez les patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire. Cependant, l’efficacité, la tolérance, la dose optimale et les objectifs du traitement n’ont pas été établis chez les patients insuffisants rénaux chroniques en prédialyse. Ces études montrent que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet ont un risque accru d’hypocalcémie par rapport aux patients IRCT dialysés traités par cinacalcet, ce qui pourrait être dû à une calcémie initiale plus basse et/ou à une fonction rénale résiduelle.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Low CardioVascular Events) est une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le chlorhydrate de cinacalcet versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toutes causes confondues et de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3 883 patients IRC dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues ou de survenue d’évènements cardiovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (RR 0,93 ; IC à 95 % : 0,85 ; 1,02 ; p = 0,112). Dans une analyse secondaire, après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné est de 0,88 ; IC à 95 % : 0,79 ; 0,97.

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Dans une étude, 46 patients (29 ayant un cancer de la parathyroïde et 17 présentant une HPT primaire et une hypercalcémie sévère (en échec ou ayant une contre-indication à la parathyroïdectomie) ont reçu le cinacalcet pendant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans (328 jours en moyenne pour les patients ayant un cancer de la parathyroïde et 347 jours en moyenne pour les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire). Le cinacalcet a été administré à des doses comprises entre 30 mg deux fois par jour et 90 mg quatre fois par jour. Le critère principal d’évaluation était une réduction de la calcémie ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Chez les patients atteints d’un cancer de la parathyroïde, la calcémie moyenne a diminué de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l) et, chez les patients présentant une HPT primaire, la calcémie moyenne a diminué de 12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l à 2,6 mmol/l). Dix-huit des 29 patients (62 %) atteints d’un cancer de la parathyroïde et 15 des 17 patients (88 %) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction de la calcémie ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Une étude contrôlée contre placebo, d’une durée de 28 semaines, a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (> 11,3 mg/dl [2,82 mmol/l] et ≤ 12,5 mg/dl [3,12 mmol/l]), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8 % versus 0 % et 84,8 % versus 5,9 %, respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte environ 2 à 6 heures après administration orale. A partir de comparaisons entre études, la biodisponibilité absolue du cinacalcet chez le sujet à jeun a été évaluée à environ 20 à 25 %. L’administration de cinacalcet associée à la prise de nourriture entraîne une augmentation de la biodisponibilité du cinacalcet d’environ 50 à 80 %. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.

A des doses supérieures à 200 mg, l’absorption est saturée probablement à cause d’une mauvaise solubilité.

Distribution

Le volume de distribution est élevé (environ 1 000 litres), ce qui indique une distribution importante. Le cinacalcet est lié à environ 97 % aux protéines plasmatiques et est très peu distribué dans les globules rouges.

Après l’absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon un mode biphasique, avec une demi-vie initiale d’environ 6 heures et une demi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent un état d’équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. La pharmacocinétique du cinacalcet n’est pas modifiée au cours du temps.

Biotransformation

Le cinacalcet est métabolisé par plusieurs enzymes, principalement le CYP3A4 et le CYP1A2 (le rôle du CYP1A2 n’a pas été défini cliniquement). Les principaux métabolites circulants sont inactifs.

Les données issues des études in vitro ont montré qu’aux concentrations usuelles en clinique, le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6 mais n’est pas un inhibiteur des autres cytochromes, dont le CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inducteur des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.

Elimination

Après l’administration d’une dose de 75 mg de cinacalcet radiomarqué chez des volontaires sains, le cinacalcet a été rapidement métabolisé, principalement par oxydation suivie d’une conjugaison.

L’excrétion rénale des métabolites a été la principale voie d’élimination de la radioactivité. Environ 80 % de la dose a été retrouvé dans les urines et 15 % dans les selles.

Linéarité/non-linéarité

L’aire sous la courbe (ASC) et la C_max du cinacalcet augmentent de façon sensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Peu de temps après la prise, la PTH commence à diminuer jusqu’à un nadir atteint environ 2 à 6 heures après l’administration de la dose, qui correspond à la C_max du cinacalcet. Ensuite, comme le taux de cinacalcet commence à diminuer, le taux de PTH augmente pendant une durée allant jusqu’à 12 heures après la prise, puis la suppression de la PTH reste approximativement constante jusqu’à la fin de la période d’administration du traitement à raison d’une dose par jour. Le taux de PTH dans les essais cliniques sur le cinacalcet a été mesuré à la fin de la période d’administration du traitement.

Personnes âgées : aucune différence cliniquement significative en fonction de l’âge n’a été observée concernant la pharmacocinétique du cinacalcet.

Insuffisance rénale : le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique : le profil pharmacocinétique du cinacalcet n’a pas été particulièrement modifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’ASC moyenne du cinacalcet a été environ 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie moyenne du cinacalcet est augmentée jusqu’à 33 % chez les patients insuffisants hépatiques modérés et jusqu’à 70 % chez les patients insuffisants hépatiques sévères. La liaison aux protéines plasmatiques du cinacalcet n’est pas altérée par une insuffisance hépatique. Les doses étant établies pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d’efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe : la clairance du cinacalcet peut être diminuée chez la femme comparée à celle observée chez l’homme. Les doses étant établies pour chaque patient, aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire en fonction du sexe.

Population pédiatrique : la pharmacocinétique du cinacalcet a été étudiée en pédiatrie chez 12 patients âgés de 6 à 17 ans, insuffisants rénaux chroniques sous dialyse après prise unique orale de 15 mg. Les valeurs moyennes des ASC et C_max observées (respectivement 23,5 ng*h/ml [intervalle : 7,22 – 77,2] et 7,26 ng/ml [intervalle : 1,80 – 17,4]) étaient dans les limites d’environ 30 % des valeurs moyennes des ASC et C_max observées au cours d’une étude menée chez des volontaires sains adultes après une prise unique de 30 mg (respectivement 33,6 ng*h/ml [intervalle : 4,75 – 66,9] et 5,42 ng/ml [intervalle : 1,41 – 12,7]). Du fait des données limitées en pédiatrie, une exposition potentiellement plus importante chez les enfants de faible poids/jeunes par rapport à celle d’enfants de poids plus élevé/plus âgés pour une dose donnée de cinacalcet ne peut être exclue. La pharmacocinétique après administration de plusieurs doses chez les enfants et adolescents n’a pas été étudiée.

Fumeurs : chez les fumeurs, la clairance du cinacalcet est supérieure à celle observée chez les non-fumeurs probablement en raison de l’induction du métabolisme par le CYP1A2. Si un patient commence ou arrête de fumer, les taux sériques du cinacalcet peuvent être modifiés et des adaptations posologiques peuvent être nécessaires.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le lapin, le cinacalcet n’a pas été tératogène après administration d’une dose calculée en fonction de l’ASC et correspondant à 0,4 fois la dose maximale utilisée chez l’homme dans le traitement de l’HPT secondaire (180 mg par jour). Chez le rat, la dose non tératogène, calculée en fonction de l’ASC, a été de 4,4 fois la dose maximale utilisée chez l’homme dans le traitement de l’HPT secondaire. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les mâles et les femelles exposés à des doses correspondant à 4 fois la dose maximale chez l’homme (180 mg/j) (pour le nombre limité de patients recevant des doses cliniques maximales de 360 mg/j, la marge de sécurité devrait être d’environ la moitié de celles décrites ci-dessus).

Chez la rate gravide, une légère diminution du poids corporel et de la consommation de nourriture a été observée aux doses les plus fortes. Chez le rat, une diminution du poids des fœtus a été observée à des doses ayant entraîné une hypocalcémie sévère chez les mères. Il a été mis en évidence que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.

Le cinacalcet n’a pas montré de potentiel génotoxique ou carcinogène. Les études de toxicologie ont montré une faible marge de sécurité en raison d‘hypocalcémies limitant les doses administrées dans le modèle animal. Au cours des études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétées menées chez le rongeur, il a été observé des cataractes et des opacités du cristallin ; cependant, ces observations n’ont pas été retrouvées lors d’études animales chez le chien ou le singe ou lors d’essais cliniques chez l’homme au cours desquels la formation de cataracte a été surveillée. Chez le rongeur, il est connu que l’apparition de cataracte résulte de l’hypocalcémie.

Au cours d'études in vitro, les valeurs CI50 observées pour le transporteur de la sérotonine et les canaux KATP ont été respectivement 7 et 12 fois supérieures à celles obtenues dans les mêmes conditions pour la valeur CE50 du récepteur sensible au calcium. La signification clinique de ces observations n'est pas connue, cependant la possibilité que le cinacalcet agisse sur ces 2 paramètres secondaires ne peut être totalement exclue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone (type B), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage du comprimé

Poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique d’indigotine (E132).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes

Boîte de 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 84, 84 x 1, 98 et 98 x 1 comprimés sous plaquettes en PVC/ACLAR/PVC/aluminium.

Boîte de 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 84, 84 x 1, 98 et 98 x 1 comprimés sous plaquettes en PVC/ACLAR/PVdC/PVC/aluminium.

Flacons

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de couleur blanche fermé par un bouchon à vis avec sécurité enfant en polypropylène scellé par induction.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de couleur blanche contenant une cartouche PEHD blanche de dessicant à base de gel de silice, fermé par un bouchon à vis avec sécurité enfant en polypropylène scellé par induction.

Chaque flacon contient 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 469 6 8 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/aluminium). Boîte de 28

34009 300 469 7 5 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/aluminium). Boîte de 30

34009 300 470 0 2 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/aluminium). Boîte de 28x1

34009 300 470 1 9 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/aluminium). Boîte de 30x1

34009 300 470 9 5 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVdC/PVC/aluminium). Boîte de 28

34009 300 471 0 1 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVdC/PVC/aluminium). Boîte de 30

34009 300 470 5 7 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVdC/PVC/aluminium). Boîte de 28x1

34009 300 470 6 4 : Comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVdC/PVC/aluminium). Boîte de 30x1

34009 300 471 2 5 : Comprimés en flacon (PEHD). Boîte de 30

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I