Résumé des Caractéristiques du Produit

Maléate de fluvoxamine........................................................................................................ 100 mg

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, blancs à blanc cassé, présentant une barre de cassure et portant l’inscription « 313 » des deux côtés de la barre de cassure.

La dose recommandée est de 100 mg par jour. Les patients doivent commencer avec une dose de 50 ou 100 mg en une seule prise le soir. Si nécessaire, la posologie doit être revue et adaptée dans les 3 à 4 semaines suivant l’initiation du traitement et ensuite en fonction du besoin clinique. Bien qu’il existe un risque potentiel accru d’effets indésirables à des doses plus élevées, si, après quelques semaines de traitement avec la dose recommandée, la réponse est insuffisante, certains patients peuvent bénéficier d’une augmentation progressive de la dose jusqu’à un maximum de 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Des doses jusqu’à 150 mg peuvent être administrées en une seule prise, de préférence le soir. Il est conseillé d’administrer une dose quotidienne totale de plus de 150 mg en 2 ou 3 prises séparées. Les adaptations posologiques doivent se faire prudemment en fonction de chaque patient afin de pouvoir traiter le patient avec la dose efficace la plus faible.

Fluvoxamine ne peut pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans pour le traitement d’épisodes dépressifs majeurs. L’efficacité et la sécurité de la fluvoxamine n’ont pas été démontrées durant le traitement d’épisodes dépressifs majeurs chez les enfants (voir rubrique 4.4).

La dose recommandée se situe entre 100 et 300 mg par jour. Les patients doivent commencer avec une dose de 50 mg par jour. Bien qu’il existe un risque potentiel accru d’effets indésirables à des doses plus élevées, si, après quelques semaines de traitement avec la dose recommandée, la réponse est insuffisante, certains patients peuvent bénéficier d’une augmentation progressive de la dose jusqu’à un maximum de 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Des doses jusqu’à 150 mg peuvent être administrées en une seule prise, de préférence le soir. Il est conseillé d’administrer une dose quotidienne totale de plus de 150 mg en 2 ou 3 prises séparées.

En cas d’obtention d’une réponse thérapeutique satisfaisante, le traitement peut être continué à une posologie adaptée en fonction de chaque patient.

Bien qu’aucune étude systématique n’ait été faite pour examiner la durée nécessaire à la poursuite d’un traitement par fluvoxamine, il est raisonnable, en raison du caractère chronique des TOC, de considérer la continuation du traitement durant plus de 10 semaines chez les patients qui y réagissent bien. Les adaptations posologiques doivent se faire prudemment en fonction de chaque patient afin de pouvoir traiter le patient avec la dose efficace la plus faible. Il convient de réévaluer périodiquement la nécessité de la thérapie. Certains médecins plaident en faveur d’une psychothérapie comportementaire simultanée chez les patients qui réagissent bien à la pharmacothérapie. Une efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n’a pas été démontrée en cas de TOC.

Certains médecins plaident en faveur d’une psychothérapie comportementale concomitante chez les patients qui réagissent bien à la pharmacothérapie. Une efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n’a pas été démontrée en cas de TOC.

Chez les enfants de plus de 8 ans et les adolescents, on ne dispose que de données limitées sur une dose de 100 mg max. deux fois par jour pendant une période de 10 semaines. La dose de départ est de 25 mg par jour. Tous les 4 à 7 jours, la dose peut être augmentée selon des incréments de 25 mg en fonction de la tolérance du patient, jusqu’à l’obtention de la dose efficace. La dose maximale chez les enfants ne doit pas excéder 200 mg/jour. (Pour de plus amples informations, voir rubriques 5.1 et 5.2). Il est conseillé d’administrer une dose quotidienne totale de plus de 50 mg en deux prises séparées. Si les deux prises distinctes ne sont pas identiques, il faut administrer la plus forte dose au coucher.

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Si l’on arrête le traitement par fluvoxamine, il est conseillé de réduire progressivement la dose, sur une période d’au moins une à deux semaines afin de réduire le risque de symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes insupportables apparaissent après une réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement, on peut envisager d’administrer à nouveau le dosage prescrit précédemment. Ensuite, le médecin peut poursuivre la diminution de la dose, mais de manière plus progressive.

Les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale doivent commencer le traitement par une faible dose et être attentivement suivis.

Les comprimés de fluvoxamine doivent être avalés avec de l’eau et sans être mâchés.

· Les comprimés de fluvoxamine sont contre-indiqués en association avec de la tizanidine et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.4 et 4.5).

o le jour suivant l’interruption d’un IMAO réversible (par ex. le moclobémide, le linézolide).

Voir rubrique 4.4 pour les précautions à prendre dans le cas exceptionnel où le linézolide doit être administré en association avec la fluvoxamine. Une période d’au moins une semaine doit s’écouler entre l’arrêt de la fluvoxamine et le début d’un traitement par un IMAO.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (incidents de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à la survenue d’une rémission significative. Étant donné que l’amélioration peut ne survenir qu’après quelques semaines de traitement ou plus, il faut surveiller étroitement les patients tant que cette amélioration n’est pas survenue. L’expérience clinique générale indique que le risque de suicide peut s’accroître au cours des stades précoces de la guérison.

D’autres affections psychiatriques pour lesquelles la fluvoxamine est prescrite peuvent être également associées à une augmentation du risque d’incidents de type suicidaire. De plus, ces affections peuvent être comorbides avec un trouble dépressif majeur. Il convient, par conséquent, de prendre les mêmes mesures de précaution pour le traitement des patients atteints de dépression majeure que pour le traitement des patients atteints d’autres affections psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’incidents de type suicidaire ou montrant un degré significatif d’idées suicidaires avant le début du traitement sont connus comme présentant un risque accru de développer des pensées suicidaires ou des tentatives de suicide et doivent être étroitement suivis pendant le traitement. Une méta-analyse d’études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec des médicaments antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques, a révélé un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo, chez les patients âgés de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, en particulier ceux présentant un risque élevé doit accompagner la thérapie médicamenteuse, surtout au début du traitement et après les adaptations de la posologie.

Il faut avertir les patients (et les dispensateurs de soins de ces patients) concernant la nécessité de surveiller l’apparition de toute aggravation clinique, de tout comportement suicidaire ou de pensées suicidaires et de toute modification anormale du comportement et de solliciter immédiatement un avis médical si ces symptômes se présentent.

La fluvoxamine ne doit pas être utilisé pour le traitement d’enfants et d’adolescents de moins de 18 ans, à l’exception des patients présentant des Troubles Obsessionnels Compulsifs. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d’aucune donnée de sécurité à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Les données chez les sujets âgés ne montrent pas de différence cliniquement significative par rapport à des sujets plus jeunes en ce qui concerne les posologies quotidiennes habituelles. Toutefois, l’augmentation de la dose doit avoir lieu plus lentement parmi les sujets âgés et le dosage doit toujours être déterminé avec prudence (voir rubrique 4.8).

Les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale doivent commencer le traitement par une faible dose et être attentivement suivis.

Un traitement par fluvoxamine a rarement été associé à une augmentation des valeurs des enzymes hépatiques, la plupart du temps accompagnée de symptômes cliniques. Dans de tels cas, le traitement par fluvoxamine doit être arrêté.

Des symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par fluvoxamine sont fréquents, plus particulièrement quand l’interruption est brutale (voir rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques, des effets indésirables ont été observés lors de l’arrêt du traitement chez environ 12 % des patients traités par fluvoxamine, ce qui est similaire à l’incidence chez les patients recevant un placebo. Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de divers facteurs, dont la durée du traitement, la posologie du traitement et la vitesse de réduction de la dose.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : des sensations vertigineuses, des troubles sensoriels (incluant des paresthésies, des troubles visuels et des sensations de choc électrique), des troubles du sommeil (incluant une insomnie et des rêves intenses), de l’agitation ou de l’anxiété, de l’irritabilité, de la confusion, de l’instabilité émotionnelle, des céphalées, des nausées et/ou des vomissements, de la diarrhée, des sueurs, des palpitations, des céphalées et des tremblements (voir rubrique 4.8). Ces symptômes sont généralement d’intensité légère à modérée, mais ils peuvent être d’intensité plus sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés où ces symptômes sont apparus chez des patients ayant accidentellement sauté une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs en 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2-3 mois, voire plus). Lorsqu’on arrête le traitement, il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de fluvoxamine, sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les besoins du patient (voir rubrique « Symptômes de sevrage observés à l’arrêt de Fluvoxamine, rubrique 4.2).

La fluvoxamine doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de manie/d’hypomanie. Le traitement par fluvoxamine doit être arrêté chez tout patient entrant en phase maniaque.

L’utilisation de la fluvoxamine a été associée à l’apparition d’akathisie, caractérisée par un sentiment subjectivement désagréable ou pénible d’agitation, et par le besoin de bouger souvent, accompagné d’une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peut être préjudiciable.

Bien que les études chez l’animal n’aient pas montré de propriétés proconvulsivantes de la fluvoxamine, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de troubles convulsifs. La fluvoxamine doit être évité en cas d’épilepsie instable. Les patients présentant une épilepsie bien contrôlée doivent être étroitement surveillés. Le traitement par fluvoxamine doit être arrêté en cas de survenue d’une crise convulsive ou en cas d’augmentation de la fréquence des crises.

L’apparition d’un syndrome sérotoninergique ou d’événements évoquant un syndrome malin des neuroleptiques a été observée dans de rares cas lors d’un traitement par la fluvoxamine, notamment lors d’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques et/ou neuroleptiques. Comme ces syndromes peuvent engager le pronostic vital du patient, leur survenue impose l’arrêt du traitement par fluvoxamine (ces syndromes sont caractérisés par la présence concomitante de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, dysfonctionnement du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales, altération de l’état mental incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et coma) et un traitement symptomatique d’appoint doit être instauré.

Dans des cas exceptionnels, du linézolide (un antibiotique qui est un IAMO réversible non sélectif relativement faible) peut être administré en combinaison avec la fluvoxamine à condition de disposer d’installations en vue d’une surveillance étroite et de la gestion des symptômes du syndrome sérotoninergique et du contrôle de la tension artérielle (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si des symptômes se produisent, les médecins doivent envisager l’arrêt d’un ou des deux traitements.

Comme avec les autres ISRS, une hyponatrémie a été rarement rapportée et semble réversible à l’arrêt de la fluvoxamine. Quelques cas sont sans doute à rapporter à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. La plupart des cas rapportés concernaient des patients âgés.

L’équilibre glycémique peut être perturbé (p.ex. hyperglycémie, hypoglycémie, diminution de la tolérance au glucose), surtout en tout début du traitement. Lorsque la fluvoxamine est administré à des patients présentant des antécédents connus de diabète sucré, il peut donc être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments antidiabétiques.

Comme avec d’autres ISRS, telle que la fluvoxamine une mydriase a été rapportée. Par conséquent, la fluvoxamine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.

Les accidents hémorragiques suivants ont été rapportés avec les ISRS : saignements gastro-intestinaux, hémorragie gynécologique et autres saignements cutanés ou muqueux. Une attention particulière est recommandée chez les patients prenant des ISRS, notamment chez les sujets âgés et ceux qui prennent en même temps des médicaments connus pour agir sur la fonction plaquettaire (par exemple, les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique, les AINS) ou des médicaments qui augmentent le risque de saignement, ainsi que chez les patients présentant des antécédents de saignement ou chez les patients prédisposés (comme en cas de thrombocytopénie ou de trouble de la coagulation).

Fluvoxamine ne doit pas être administré en association à la terfénadine, à l’astémizole ou au cisapride, car l’augmentation résultante des concentrations plasmatiques majore le risque d’allongement de l’intervalle QT/Torsade de Pointes.

En l’absence d’expérience clinique, une attention particulière est recommandée en cas de post-infarctus du myocarde immédiat.

En raison d’une expérience clinique limitée, la prudence est de mise lors de l’association de fluvoxamine et d’une électro-convulsivothérapie

Une potentialisation des effets sérotoninergiques peut être observée lors de l'association avec d'autres agents sérotoninergiques (y compris les tramadol, les triptans, le linézolide, les ISRS et les préparations de millepertuis). (Voir également rubrique 4.4).

Fluvoxamine a été utilisé en association avec le lithium pour le traitement de patients dépressifs sévères et résistants aux traitements. Cependant, le lithium (et peut-être également le tryptophane) augmente les effets sérotoninergiques de la fluvoxamine. L’association doit être réalisée avec précaution en cas de patients souffrant de dépression sévère résistante au traitement.

Chez les patients traités par anticoagulants oraux et fluvoxamine, une surveillance accrue s’impose étant donné l’augmentation du risque d'hémorragie.

Comme pour d’autres médicaments psychotropes, il convient de conseiller aux patients d’éviter la
consommation d’alcool durant un traitement par fluvoxamine.

Fluvoxamine ne doit pas être utilisée en combinaison avec des IMOA, y compris du linézolide, en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

La fluvoxamine peut inhiber le métabolisme de médicaments métabolisés par certaines isoenzymes du cytrochrome P450 (CYP). Une forte inhibition a été démontrée dans des études in vitro et in vivo pour les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19. Les isoenzymes CYP2C9, CYP 2D6 et CYP3A4 sont inhibées dans une moindre mesure. Lors d’une utilisation en association avec la fluvoxamine, les médicaments métabolisés essentiellement par ces isoenzymes sont éliminés plus lentement et peuvent donc atteindre des concentrations plasmatiques plus élevées.

L’utilisation de ces médicaments en association avec la fluvoxamine doit être commencée aux plus faibles posologies thérapeutiques ou être ajustée en conséquence. Les concentrations plasmatiques, les effets thérapeutiques ou les effets indésirables des médicaments utilisés concomitamment doivent être surveillés et la dose doit être réduite, si nécessaire.

Cela est particulièrement pertinent pour des médicaments présentant une marge thérapeutique étroite.

L’utilisation concomitante de fluvoxamine et de médicaments présentant une marge thérapeutique étroite (p.ex. tacrine, théophylline, méthadone, mexilétine, phénytoïne, carbamazépine, ciclosporine) doit être surveillée attentivement si ces médicaments sont métabolisés exclusivement par une ou plusieurs isoenzymes CYP inhibées par la fluvoxamine.

Il est recommandé d’ajuster la posologie de ces médicaments, si nécessaire.

Une augmentation des taux plasmatiques auparavant stables de ces antidépresseurs tricycliques (p.ex. clomipramine, imipramine, amitriptyline) et des neuroleptiques (p.ex. clozapine, olanzapine, quétiapine), qui sont principalement métabolisés par le cytochrome P450 1A2, a été rapportée lorsqu’ils étaient administrés concomitamment avec la fluvoxamine. Une réduction de la posologie de ces médicaments doit être envisagée si un traitement par fluvoxamine est instauré.

Lors d’une utilisation en association avec la fluvoxamine, une augmentation de la concentration plasmatique des benzodiazépines soumises à un métabolisme oxydatif (p.ex. triazolam, midazolam, alprazolam et diazépam) est probable. La dose de ces benzodiazépines doit par conséquent être réduite pendant la co-administration de fluvoxamine.

Les concentrations plasmatiques de ropinirole peuvent être accrues en cas d’utilisation concomitante de Fluvoxamine et augmentent par conséquent le risque d’un surdosage. Une surveillance et une réduction de la posologie de ropinirole pendant le traitement concomitant et après l’arrêt de Fluvoxamine peuvent être nécessaires.

Les concentrations plasmatiques de propranolol étant accrues en présence de fluvoxamine, une réduction de la dose de propranolol peut devenir nécessaire.

Lorsqu’elle a été administrée avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques de warfarine ont augmenté de manière significative et les temps de prothrombine ont été allongés.

Des cas isolés de toxicité cardiaque ont été rapportés lors de l’association de la thioridazine à la fluvoxamine.

Il est probable que les concentrations plasmatiques de caféine augmentent en cas d’administration concomitante de fluvoxamine. Ainsi, les patients consommant des quantités importantes de boissons contenant de la caféine doivent-ils diminuer leur apport en cas d’administration de fluvoxamine et si des effets indésirables liés à la caféine sont observés (tels que tremblements, palpitations, nausées, agitation, insomnie).

Terfénadine, astémizole, cisapride, sildénafil (voir également rubrique 4.4).

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) en cas de grossesse, particulièrement durant la phase finale de la grossesse, peut augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Le risque observé concernait environ 5 cas sur 1.000 grossesses. Parmi la population générale, 1 ou 2 cas de HPPN sur 1.000 grossesses surviennent.

Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animal ont montré des augmentations de l’embryotoxicité (mort embryo-fœtale, anomalies oculaires fœtales) liée au traitement. La pertinence de ces données pour le cas de l’espèce humaine n’est pas connue. La marge de sécurité en toxicité sur la reproduction est inconnue (voir rubrique 5.3).

Fluvoxamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par fluvoxamine.

Des cas isolés de syndrome de sevrage ont été décrits chez le nouveau-né après utilisation de fluvoxamine en fin de la grossesse.

Certains nouveau-nés ont présenté des difficultés à se nourrir et/ou à respirer, des convulsions, une température instable, une hypoglycémie, des tremblements, un tonus musculaire anormal, une agitation, une cyanose, une irritabilité, une léthargie, une somnolence, des vomissements, une difficulté à dormir et des pleurs constants après exposition aux ISRS pendant le troisième trimestre. Une hospitalisation prolongée peut être nécessaire.

La fluvoxamine passe en petites quantités dans le lait maternel. La fluvoxamine ne peut dès lors pas être utilisé par des femmes qui allaitent.

Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animal ont montré que la fluvoxamine diminue la fertilité masculine et féminine. La marge de sécurité de cet effet n’a pas été identifiée. La pertinence de ces résultats en ce qui concerne les humains est inconnue (voir rubrique 5.3).

Les données chez l’animal ont montré que la fluvoxamine pourrait affecter la qualité du sperme (voir rubrique 5.3). Des cas rapportés chez l’homme traité par certains ISRS ont montré que l’effet sur la qualité du sperme est réversible. L’impact sur la fertilité humaine n’a pas été observé à ce jour.

La fluvoxamine ne doit pas être utilisé chez les patientes qui tentent de concevoir, sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par Fluvoxamine.

Fluvoxamine, à des posologies inférieures à 150 mg par jour a peu ou pas d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucun effet sur les capacités psychomotrices associées à la conduite ou à l’utilisation de machines n’a été montré chez les volontaires sains.

Cependant, des cas de somnolence ont été rapportés pendant le traitement par Fluvoxamine. En conséquence, il est recommandé d’être prudent jusqu’à ce que la tolérance individuelle au médicament ait été déterminée.

Les effets indésirables, observés au cours des études cliniques aux fréquences mentionnées ci-dessous sont souvent en rapport avec la maladie sous-jacente et ne sont pas forcément consécutifs au traitement.

Définition des fréquences : Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10.000 à <1/1.000), très rares (<1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe anatomico-fonctionnelle (MedDra)	Fréquents	Peu fréquents	Rares	Très rares	Fréquence inconnue
Affections endocriniennes					Hyperprolactinémie, sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie				Hyponatrémie, gain pondéral, perte pondérale
Affections psychiatriques		Hallucinations et stade confusionnel	Manie		Idées suicidaires (voir rubrique 4.4).
Affections du système nerveux	Agitation, nervosité, anxiété, insomnie, somnolence, tremblements, céphalées, sensations vertigineuses	Trouble extrapyramidal, ataxie	Convulsions		Syndrome sérotoninergique, des événements évoquant un syndrome malin des neuroleptiques, une paresthésie, une dysgueusie et un SIADH ont été signalés (voir également rubrique 4.4). Agitation psychomotrice/ akathisie (voir rubrique 4.4).
Affections oculaires					Glaucome Mydriase.
Affections rénales et urinaires :					Trouble de la miction (y compris rétention urinaire, incontinence urinaire, pollakiurie, nocturie et énurésie)
Affections cardiaques	Palpitations/ tachycardie
Affections vasculaires		Hypotension (orthostatique)			Hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gynécologique, ecchymose, purpura)
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, bouche sèche, dyspepsie, nausées, vomissements
Affections hépatobiliaires			Troubles de la fonction hépatique
Affections cutanées et des tissus sous-cutanés	Hyperhidrose, sudation	Réactions d’hypersensibilité cutanée (y compris un œdème angioneurotique, des éruptions cutanées, un prurit)	Réaction de photosensibilité
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os		Arthralgie, myalgie			** Fractures osseuses
Affections des organes reproducteurs et du sein		Éjaculation anormale (retardée)	Galactorrhée		Anorgasmie, troubles de la menstruation (P.ex. aménorrhée, hypoménorrhée, métrorrhagie, ménorrhagie).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie, malaise				Syndrome de sevrage, y compris syndrome de sevrage néonatal (voir rubrique 4.6)

* Des nausées, parfois accompagnées de vomissements, sont le symptôme le plus fréquemment observé associé à un traitement par fluvoxamine. Cet effet secondaire diminue habituellement durant les deux premières semaines de traitement.

** Effets de classe : Les études épidémiologiques, principalement menées chez des patients de 50 ans et plus, montrent une augmentation du risque de fractures osseuses chez les patients prenant des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme entraînant ce risque n’est pas connu.

Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été signalés durant un traitement par fluvoxamine ou peu de temps après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

L’arrêt du traitement par fluvoxamine (surtout lorsqu’il est brutal) entraîne fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont des sensations vertigineuses, des troubles sensoriels (incluant des paresthésies, des troubles visuels et des sensations de choc électrique), des troubles du sommeil (incluant une insomnie et des rêves intenses), de l’agitation et de l’anxiété, de l’irritabilité, de la confusion, de l’instabilité émotionnelle, des nausées et/ou des vomissements, de la diarrhée, des sueurs, des palpitations, des céphalées et des tremblements. Ces symptômes sont généralement légers à modérés et spontanément résolutifs, mais peuvent parfois être sévères et/ou prolongés chez certains patients. Lorsqu’on arrête le traitement par Fluvoxamine, il est donc conseillé de réduire progressivement la dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Au cours d’une étude de 10 semaines contrôlée versus placebo chez des enfants et des adolescents souffrant de TOC, les effets indésirables fréquemment rapportés, ayant une incidence plus élevée que sous placebo, ont été les suivants : insomnie, asthénie, agitation, hyperkinésie, somnolence et dyspepsie. Les effets indésirables sévères relevés dans cette étude ont été l’agitation et l’hypomanie.

On a signalé des convulsions chez des enfants et des adolescents durant l’emploi en dehors des études cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Les symptômes comprennent des douleurs gastro-intestinales (nausées, vomissements et diarrhée), de la somnolence et des vertiges. Des symptômes cardiaques (tachycardie, bradycardie, hypotension), des troubles hépatiques, des convulsions et des cas de coma ont été également observés.

La fluvoxamine possède une grande marge de sécurité en cas de surdosage. Depuis son introduction sur le marché, il a extrêmement rarement été fait état de décès dus uniquement à un surdosage de fluvoxamine. La dose de fluvoxamine la plus élevée constatée jamais prise par un patient s’élève à 12 grammes. Ce patient s’est entièrement rétabli. Des complications plus sérieuses ont été de temps en temps signalées dans des cas de surdosage délibéré de fluvoxamine en association à d’autres médicaments.

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la fluvoxamine. En cas de surdosage, il convient de vider l’estomac aussi vite que possible après la prise du comprimé et d’administrer un traitement symptomatique. On conseille également l’emploi répété de charbon de bois médical, le cas échéant, associé à un laxatif osmotique. Une diurèse ou une dialyse forcée n’aura probablement pas d’effet positif.

Classe pharmacothérapeutique : Antidépresseurs, Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine, code ATC : N06AB08..

Le mécanisme d’action de la fluvoxamine serait lié à l’inhibition sélective de la recapture de la sérotonine dans les neurones cérébraux. Il y a peu d’interférence avec les processus noradrénergiques. Des études relatives à la liaison au récepteur ont démontré que la fluvoxamine a peu d’affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques, bêta-adrénergiques, histaminergiques, muscariniques, cholinergiques, dopaminergiques ou sérotoninergiques.

Au cours d’une étude clinique contrôlée versus placebo chez 120 patients atteints de TOC, âgés de 8 à 17 ans, une amélioration statistiquement significative a été observée dans la population totale en faveur de la fluvoxamine à 10 semaines. Une analyse complémentaire en sous-groupe a montré une amélioration sur l’échelle C-YBOC chez les enfants, alors que cet effet n’est pas observé chez les adolescents. La dose moyenne s’est élevée à, respectivement, 158 mg et 168 mg/jour.

Aucun essai clinique formel n'a été réalisé pour évaluer la relation dose-réponse de la fluvoxamine. Cependant, l’expérience clinique montre que l’augmentation des doses pourrait être bénéfique pour certains patients.

Après administration orale, la fluvoxamine est entièrement assimilé. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 3 à 8 heures. La biodisponibilité moyenne absolue est de 53 % en raison d’un effet de premier passage métabolique.

La pharmacocinétique de la fluvoxamine n’est pas influencée par la prise concomitante de nourriture.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 80 %. Le volume de distribution chez l’homme s’élève à 25 l/kg.

La fluvoxamine est fortement métabolisé par le foie. Bien que le CYP2D6 soit in vitro la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme de la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2D6 ne sont pas beaucoup plus élevées que chez les sujets métaboliseurs rapides.

La demi-vie plasmatique moyenne observée après une prise unique est approximativement de 13 à 15 heures. Elle est plus longue (17 à 22 heures) en cas de prises répétées. L’état d’équilibre des niveaux plasmatiques est atteint au bout de 10 à 14 jours d’administration.

La fluvoxamine est principalement métabolisé par déméthylation oxydative donnant lieu, au moins, à neuf métabolites excrétés par voie rénale. Les deux principaux métabolites ont montré une activité pharmacologique négligeable. On ne s’attend pas à ce que les autres métabolites soient pharmacologiquement actifs. La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du CYP1A2 et un inhibiteur modéré des CYP2C et CYP3A4, avec seulement une activité inhibitrice faible sur l’enzyme CYP2D6.

La pharmacocinétique de Fluvoxamine après dose unique est linéaire. Les concentrations à l’état d’équilibre sont plus élevées que celles calculées sur la base des données « dose unique », et augmentent avec la dose journalière, mais de manière non proportionnelle.

Les données pharmacocinétiques de la fluvoxamine chez les adultes sains, les patients âgés et les insuffisants rénaux sont identiques. Le métabolisme de la fluvoxamine est altéré chez les patients atteints d’une maladie hépatique.

Les concentrations plasmatiques observées à l’état d’équilibre de la fluvoxamine ont été deux fois plus importantes chez les enfants (entre 6 et 11 ans) que chez les adolescents (entre 12 et 17 ans). Les concentrations plasmatiques chez les adolescents sont similaires à celles des adultes.

On n’a constaté aucune carcinogénicité ou mutagénicité avec la fluvoxamine.

Des études sur la fertilité masculine et féminine chez l’animal ont montré une réduction de la capacité d’accouplement, une diminution du nombre de spermatozoïdes et une diminution de l’indice de fertilité et des poids accrus des ovaires, à des doses plus élevées que celles utilisées chez l’homme. Les effets ont été observés à des expositions deux fois supérieures aux expositions à la dose thérapeutique maximale. Comme il n’existe aucune marge de sécurité entre l’exposition à la DSENO dans les études reproductives et l’exposition à la dose thérapeutique maximale, un risque pour les patients ne peut pas être exclu.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat ont montré que la fluvoxamine est embryotoxique (augmentation de la mort embryo-fœtale [résorptions], augmentation des anomalies oculaires fœtales [rétine plissée], diminution du poids fœtal et retard d’ossification). Les effets sur le poids du fœtus et sur l’ossification semblent être secondaires à la toxicité touchant la mère (poids corporel maternel plus faible de même que la prise de poids).

En outre, une incidence accrue de mortalité périnatale a été observée dans le cadre d’études prénatales et postnatales. La marge de sécurité en termes de toxicité sur la reproduction est inconnue.

Le potentiel d’abus, de tolérance ou de dépendance physique a été étudié dans un modèle primate non humain. Aucun phénomène de dépendance n’a été mis en évidence.

Mannitol, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, silice colloïdale anhydre.