RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA 15 microgrammes/ 120 microgrammes/24 heures, système de diffusion vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ce médicament contient 2,7 mg d’éthinylestradiol et 11,7 mg d’étonogestrel.

Chaque anneau libère en moyenne 15 microgrammes d'éthinylestradiol et 120 microgrammes d'étonogestrel par 24 heures, pendant une période de 3 semaines.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion vaginal.

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est un anneau souple, transparent et, quasiment incolore dont le diamètre externe est de 54 mm et le diamètre de section de 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception.

Ce médicament est destiné aux femmes en âge de procréer. La sécurité et l'efficacité ont été établies chez des femmes âgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire ce médicament doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à ce médicament en comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Afin d’atteindre une efficacité contraceptive optimale, ce médicament doit être utilisé comme indiqué (voir rubrique « Comment utiliser ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA » et « Première utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA »).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

Mode d’administration

COMMENT UTILISER ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA :

La femme peut elle-même mettre en place ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA dans le vagin. Le médecin doit expliquer à la femme comment mettre en place et retirer ce médicament. Pour l'insertion, la femme devra choisir la position lui paraissant la plus confortable, par exemple debout avec une jambe relevée, accroupie ou couchée. ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA doit être pincé et inséré dans le vagin jusqu'à ce qu'aucune gêne ne soit perçue. L'effet contraceptif de l'anneau est assuré quelle que soit sa place dans le vagin (voir Figures 1 à 4).

Une fois inséré dans le vagin (voir « Première utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA »), il est laissé en place sans interruption pendant 3 semaines. Conseillez aux femmes de s’assurer régulièrement de la présence de l’anneau vaginal dans le vagin (par exemple, avant et après un rapport sexuel).

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est expulsé accidentellement, la femme doit suivre les instructions de la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau est temporairement resté en dehors du vagin » (pour plus d’informations voir aussi la rubrique 4.4 « expulsions »). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA doit être retiré après 3 semaines d'utilisation, le même jour de la semaine que celui où il a été inséré. Après une période d'une semaine sans anneau, un nouvel anneau est inséré (par exemple, si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA a été inséré un mercredi vers 22.00 heures, l'anneau doit être retiré également le mercredi vers 22.00 heures, 3 semaines plus tard. Un nouvel anneau doit être inséré le mercredi suivant). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA peut être retiré soit en passant l'index sous l'anneau, soit en le saisissant entre l'index et le majeur (figure 5). Une fois utilisé, l'anneau doit être remis dans son sachet (tenu hors de portée des enfants et des animaux de compagnie) et être jeté comme indiqué à la rubrique 6.6. L'hémorragie de privation apparaît habituellement 2 à 3 jours après le retrait de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA et peut ne pas être complètement terminée lors de l'insertion de l'anneau suivant.

Utilisation avec d'autres méthodes barrières féminines vaginales

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA peut interférer avec le placement et le positionnement correct de certaines méthodes barrières féminines, tel qu’un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin. Ces méthodes contraceptives ne doivent pas être utilisées comme méthodes de recours avec ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

Comment insérer ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA avec les doigts seulement :

PREMIÈRE UTILISATION D’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA

Pas de contraception hormonale préalable au cours du cycle précédent

L’anneau doit être inséré le 1er jour du cycle (c'est-à-dire le premier jour des règles). La femme peut également commencer entre le 2ème et le 5ème jour du cycle, mais, dans ce cas, il est recommandé d'utiliser une méthode contraceptive barrière complémentaire au cours des 7 premiers jours de ce premier cycle d'utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

Relais d'un contraceptif hormonal combiné

La femme doit insérer l’anneau au plus tard le jour suivant l'intervalle habituel sans comprimé ou sans patch, ou, le jour suivant le dernier comprimé placebo du contraceptif hormonal combiné.

Si la méthode précédente a été utilisée correctement et conformément aux recommandations et si une grossesse peut être raisonnablement écartée, le relais peut également être effectué n’importe quel jour du cycle.

L’intervalle libre de la méthode précédente ne doit jamais excéder la durée recommandée.

Relais d'une méthode uniquement progestative (pilule microprogestative, implant ou injection) ou relais d’un système intrautérin libérant un progestatif (SIU)

La femme peut commencer n'importe quel jour de la prise d'une pilule microprogestative (dans le cas d'un implant ou d’un SIU, la mise en place de l'anneau se fait le jour du retrait de l'implant ou du SIU, et dans le cas d'une injection, le jour où aurait dû avoir lieu la prochaine injection) mais elle doit, dans tous ces cas, utiliser une méthode contraceptive complémentaire (de type barrière) pendant les 7 premiers jours d’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

Après un avortement du premier trimestre

La femme peut commencer immédiatement. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire qu'elle utilise une méthode contraceptive complémentaire. Si une utilisation immédiate n'est pas souhaitable, la femme devra respecter les recommandations mentionnées à la rubrique « Pas de contraception hormonale préalable au cours du cycle précédent ». En attendant, il faut lui conseiller d'utiliser une autre méthode contraceptive.

Après un accouchement ou un avortement du second trimestre

Pour les femmes qui allaitent, voir la rubrique 4.6.

Il sera conseillé aux femmes de commencer au cours de la quatrième semaine après l'accouchement ou après l’avortement du second trimestre. Si elle commence plus tard, la femme doit utiliser en plus une méthode contraceptive barrière pendant les 7 premiers jours d'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, toute grossesse devra être exclue avant de commencer ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ou bien la femme devra attendre la survenue de ses premières règles normales.

NON RESPECT DES INSTRUCTIONS D’UTILISATION

L'efficacité contraceptive et le contrôle du cycle peuvent être compromis si la femme ne respecte pas les instructions d'utilisation. Dans ce cas, pour éviter la perte d'efficacité contraceptive, les recommandations suivantes peuvent être données :

· Que faire si la période sans anneau a excédé 7 jours

Dès que la femme s'aperçoit de l'oubli, elle doit mettre en place un nouvel anneau. Une méthode contraceptive barrière supplémentaire, comme le préservatif masculin doit être utilisée pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu pendant l'intervalle de temps sans anneau, la possibilité d'une grossesse devra être évoquée. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que la durée de l'intervalle sans anneau est plus longue.

· Que faire si l’anneau est temporairement resté en dehors du vagin

L’anneau vaginal doit être laissé en place dans le vagin en continu pendant une période de 3 semaines. Si l'anneau est accidentellement expulsé, il doit être rincé à l’eau froide ou tiède (mais pas chaude) et être réinséré immédiatement.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est resté en dehors du vagin pendant moins de 3 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit remettre l'anneau en place dès que possible, au plus tard dans un délai de 3 heures.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou en cas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors du vagin, lors de la 1ère ou de la 2ème semaine du cycle, l'efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit remettre l'anneau en place dès qu'elle s'en rend compte et utiliser simultanément une méthode contraceptive barrière supplémentaire, comme le préservatif masculin pendant les 7 jours suivants. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que la période pendant laquelle ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est resté en dehors du vagin est longue et proche de l'intervalle habituel sans anneau.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou en cas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors du vagin, lors de la 3ème semaine du cycle, l'efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit jeter cet anneau et choisir l'une des 2 options suivantes :

1. Insérer un nouvel anneau immédiatement.

Remarque : l'insertion de ce nouvel anneau marquera le début de la période suivante de 3 semaines d'utilisation. La femme peut ne pas avoir les règles correspondant à son précédent cycle. Cependant des spottings ou des saignements peuvent apparaître.

2. Attendre la survenue des règles et insérer un nouvel anneau au plus tard dans les 7 jours (7 × 24 heures) qui suivent le retrait ou l'expulsion de l'anneau précédent.

Attention : cette option ne devra être choisie que si l'anneau a été utilisé de façon continue pendant les 7 jours précédents.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est resté hors du vagin pendant une durée inconnue, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée. Un test de grossesse doit être effectué avant d’insérer un nouvel anneau.

· Que faire en cas d’une utilisation prolongée de l’anneau :

Si la durée d'utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n'a pas dépassé 4 semaines, l'efficacité contraceptive est toujours assurée, cependant cette durée d’utilisation n’est pas préconisée. La femme peut respecter l’intervalle d’une semaine sans anneau puis insérer un nouvel anneau.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est laissé en place pendant plus de 4 semaines, l'efficacité contraceptive peut être réduite et une grossesse doit être exclue avant la mise en place d'un nouvel anneau.

Si la femme n'a pas respecté les instructions d'utilisation et n'a pas d’hémorragie de privation durant l'intervalle suivant sans anneau, une grossesse doit être exclue avant la mise en place d'un nouvel anneau.

COMMENT DECALER OU RETARDER LES RÈGLES

De façon exceptionnelle, pour retarder les règles, la femme peut mettre en place un nouvel anneau à la suite du précédent sans respecter la semaine habituelle sans anneau. L'anneau suivant peut alors être utilisé pendant une période de 3 semaines. Des saignements ou des spottings peuvent apparaître.

L'utilisation normale d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est ensuite reprise après l’intervalle habituel d’une semaine sans anneau.

Pour décaler la survenue des règles, on peut conseiller à la femme de raccourcir l'intervalle sans anneau, du nombre de jours qu'elle souhaite. Plus l'intervalle sans anneau sera court, plus le risque de ne pas avoir d'hémorragie de privation et de présenter des saignements et des spottings pendant l'utilisation de l'anneau suivant sera élevé.

4.3. Contre-indications

Les CHC ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. Si l'une de ces situations apparaît pour la première fois pendant l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, celui-ci doit être immédiatement retiré.

· Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)

o Thromboembolie veineuse : présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4).

o Risque élevé de thromboembolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)

o Thromboembolie artérielle – présence ou antécédents de thromboembolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

o Maladie cérébrovasculaire : présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti- cardiolipine, anticoagulant lupique).

o Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thromboembolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

o Présence ou antécédents de maladie hépatique sévère jusqu'à normalisation des paramètres de la fonction hépatique.

o Pancréatite ou antécédent de pancréatite surtout si associée à une hypertriglycéridémie sévère.

o Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes).

o Diagnostic ou suspicion d'affections malignes hormonodépendantes des organes génitaux ou du sein.

o Saignement vaginal non diagnostiqué.

o Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est contre-indiqué lors d’une utilisation concomitante avec des médicaments contenant de l’ombitasvir / paritaprévir / ritonavir et dasabuvir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

AVERTISSEMENTS

Si la patiente présente l’un des troubles ou l'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA doit être discutée avec elle.

En cas d'aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA doit être discutée entre le médecin et la patiente.

1. Troubles circulatoires

Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

· Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels qu’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

· Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci- dessous).

· On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC faiblement dosé contenant du lévonorgestrel, environ 6^[1] développeront une TEV sur une période d’un an. Des résultats contradictoires ont été obtenus concernant le risque de TEV associé à ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel (avec des estimations du risque relatif allant d’une absence d’augmentation [RR = 0,96] à un risque pratiquement multiplié par 2 [RR = 1,90]). Ceci correspond à environ 6 à 12 cas de TEV par an pour 10 000 femmes utilisant ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

· Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

· La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

· De façon extrêmement rare, des cas de thrombose chez les utilisatrices de CHC ont été signalés dans d'autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

· Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

· L’augmentation du risque de thromboembolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thromboembolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de étouffement ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

· En cas de TEV ou TEA suspectée ou confirmée, l’utilisation des CHC doit être interrompue. Un mode de contraception adéquat doit être initié en raison de la tératogénicité des traitements anti-coagulants (coumarines).

2. Tumeurs

· Certaines études épidémiologiques rapportent que l'utilisation à long terme de contraceptifs oraux est un facteur de risque de développement du cancer du col de l'utérus chez les femmes contaminées par le papillomavirus humain (HPV). Cependant il persiste une controverse sur l'importance de cette conclusion en raison de la présence de facteurs confondants (tels que les différences dans le nombre de partenaires sexuels, ou l'utilisation de méthodes contraceptives mécaniques). Aucune donnée épidémiologique sur le risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices d’anneau vaginaux n'est disponible (voir « Examen Médical/Consultation »).

· Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a rapporté qu'il existait un risque relatif légèrement plus élevé (RR = 1,24) de diagnostiquer un cancer du sein chez les femmes prenant régulièrement des COC. L'augmentation de ce risque disparaît progressivement dans les 10 ans qui suivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, l'augmentation des cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices récentes et régulières de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Les cas de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices au long cours tendent à être à un stade moins avancé que ceux des patientes n'ayant jamais utilisé de COC. L'augmentation du risque observé chez les utilisatrices de COC peut être liée à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques des COC ou à l'association des deux.

· Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez des utilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital.

En conséquence, en cas de douleur épigastrique aiguë, d'hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez des femmes utilisant ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, une tumeur hépatique doit être recherchée.

3. Augmentation des ALAT

· Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenant ombitasvir / paritaprévir / ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, la survenue d’élévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs) (voir sections 4.3 et 4.5).

4. Autres affections

· Les femmes ayant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux peuvent présenter un risque plus élevé de pancréatite lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

· Des cas d'augmentation modérée de la pression artérielle ont été observés chez de nombreuses patientes utilisant des contraceptifs hormonaux ; les augmentations ayant des conséquences cliniques sont cependant rares. L’existence d’une relation certaine de cause à effet entre l'utilisation d'un contraceptif hormonal et une hypertension artérielle clinique n'a pas été établie. Néanmoins, si une hypertension artérielle prolongée et cliniquement significative survient pendant l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, la prudence impose alors au médecin de suspendre l'utilisation de l'anneau et de traiter l'hypertension. Dans certains cas, l'utilisation de ce médicament peut être reprise si des valeurs normales de pression artérielle sont obtenues sous traitement antihypertenseur.

· Les affections suivantes sont apparues ou se sont aggravées en cas de grossesse ou d'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais leur imputabilité n'est pas certaine : ictère et/ou prurit en relation avec une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome urémique et hémolytique, chorée de Sydenham, herpès gestationis, perte de l'audition liée à une otosclérose.

· Les œstrogènes exogènes peuvent causer ou aggraver les symptômes d’un angioedème (héréditaire).

· Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer l'arrêt de l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. La réapparition d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase après une première apparition au cours d'une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, impose l'arrêt de l'utilisation de l'anneau.

· Chez les diabétiques utilisant une contraception hormonale, il n'existe aucun élément imposant une modification du schéma thérapeutique même si les estrogènes et les progestatifs peuvent avoir un effet sur la sensibilité périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques doivent néanmoins être attentivement suivies pendant l'utilisation de ce médicament, notamment pendant les premiers mois d'utilisation.

· Une apparition ou une aggravation de la maladie de Crohn et de la colite ulcérative a été rapportée avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais la preuve d’un lien avec leur utilisation n’est pas concluante.

· Un chloasma peut occasionnellement survenir, notamment chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant des prédispositions au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux ultraviolets pendant l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

· Si une femme présente l'une des affections suivantes, il est possible qu'elle ne parvienne pas à placer correctement ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ou qu'elle perde l'anneau : prolapsus du col utérin, cystocèle et/ou rectocèle, constipation sévère ou chronique.

Très rarement, il a été rapporté qu’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA pouvait être inséré par inadvertance dans l’urètre et arriver dans la vessie. Donc un mauvais positionnement doit être évoqué dans un diagnostic différentiel devant des symptômes de cystite.

· Chez les femmes utilisant ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, des vaginites peuvent occasionnellement survenir. Il n'existe aucun élément indiquant que l'efficacité d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est affectée par le traitement de la vaginite ou que l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA affecte le traitement de la vaginite (voir rubrique 4.5).

· Très rarement, il a été rapporté que l’anneau a pu adhérer à la paroi du vagin, nécessitant l’intervention d’un médecin pour le retrait. Dans certains cas, lorsque le tissu s’était développé sur l'anneau, le retrait a été réalisé en coupant l'anneau sans inciser le tissu vaginal le recouvrant.

· L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

EXAMEN MEDICAL/CONSULTATION :

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par ce médicament, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

DIMINUTION DE L’EFFICACITE :

L'efficacité d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA peut être réduite en cas de mauvaise observance (voir rubrique 4.2) ou lors de l’utilisation de traitements médicamenteux concomitants qui diminuent la concentration plasmatique d’éthinylestradiol et/ou d’étonogestrel (voir rubrique 4.5).

DIMINUTION DU CONTRÔLE DU CYCLE :

Pendant l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, des saignements irréguliers (spottings ou métrorragies) peuvent survenir. Si des saignements irréguliers surviennent alors que les cycles antérieurs étaient réguliers et que ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA a été utilisé conformément aux instructions, des causes non-hormonales devront être recherchées et des mesures diagnostiques appropriées devront être prises pour exclure une affection maligne ou une grossesse. Ces mesures peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir pendant l'intervalle sans anneau. Si l’anneau a été utilisé conformément aux instructions décrites à la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Néanmoins, si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n'a pas été utilisé conformément à ces instructions avant la première absence de règles ou si les règles sont absentes 2 fois de suite, une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l'utilisation de ce médicament.

EXPOSITION MASCULINE À L'ETHINYLESTRADIOL ET À L'ETONOGESTREL :

L'importance et l’effet pharmacologique possible de l'exposition des partenaires sexuels masculins à l'éthinylestradiol et à l'étonogestrel par absorption par le pénis n'ont pas été étudiés.

RUPTURES D'ANNEAUX

De très rares cas de rupture d'anneau ont été rapportés durant leur utilisation (voir rubrique 4.5). Une lésion vaginale associée à une rupture de l’anneau a été rapportée. Il est conseillé à la femme de retirer l'anneau rompu et de réinsérer un nouvel anneau dès que possible. Une méthode contraceptive mécanique complémentaire, comme le préservatif masculin, doit être utilisée simultanément pendant les 7 jours suivants. L'éventualité d'une grossesse doit être évoquée et la femme doit contacter son médecin.

EXPLUSION

Des expulsions d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ont été rapportées, par exemple quand l’anneau n’a pas été correctement mis en place, lors du retrait d’un tampon, pendant les rapports sexuels, ou en cas de constipation sévère ou chronique.

Une expulsion prolongée de l’anneau peut entraîner un échec contraceptif ou des saignements irréguliers. En conséquence pour assurer l’efficacité d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, il faut conseiller à la femme de vérifier régulièrement la présence d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA (par exemple, avant et après un rapport sexuel).

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est accidentellement expulsé et resté en dehors du vagin pendant moins de 3 heures, l’efficacité contraceptive n’est pas réduite. La femme doit rincer l’anneau à l’eau froide ou tiède (mais pas chaude) et le réinsérer dès que possible, au plus tard dans les 3 heures.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est resté en dehors du vagin pendant plus de 3 heures, ou en cas de doute sur la durée pendant laquelle l’anneau est resté en dehors du vagin, l’efficacité contraceptive peut être réduite. Dans ce cas, les instructions de la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau est temporairement resté en dehors du vagin » doivent être suivies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en association doivent être consultées afin d’identifier les interactions éventuelles.

Effets d’autres médicaments sur ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments et les produits à base de plantes inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et peut entraîner des saignements irréguliers et/ou des échecs contraceptifs.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut être observée après seulement quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée en quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques ou produits à base de plantes, doivent temporairement utiliser une méthode contraceptive barrière ou une autre méthode de contraception en plus de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA. Note : ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ne doit pas être utilisé avec un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et jusqu’à 28 jours après son arrêt. Si l'administration du médicament concomitant va au-delà des 3 semaines du cycle avec l’anneau, l’anneau suivant devra être inséré immédiatement, sans respecter l'intervalle habituel sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances actives inductrices des enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable, non hormonale doit être recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments ou des produits à base de plantes inducteurs enzymatiques microsomiaux, en particulier les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance, réduisant les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles et pouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés, y compris ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA. Ces produits incluent phénytoïne, phénobarbital, primidone, bosentan, carbamazépine, rifampicine, et potentiellement aussi oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. éfavirenz), ainsi que les produits contenant du millepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Lors de l’administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. nelfinavir) et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. névirapine), et/ou des associations avec des médicaments contre le VHC (ex. bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des progestatifs, y compris l’étonogestrel, ou de l’estrogène. Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut être cliniquement significatif.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peut augmenter les concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, y compris l’étonogestrel.

Des cas de rupture d’anneau ont été rapportés pendant l’utilisation concomitante de préparations intravaginales, incluant les produits antimycosiques, antibiotiques et lubrifiants (voir rubrique 4.4 « Ruptures d’anneaux »). D'après les données pharmacocinétiques, il est peu probable que les antimycosiques administrés par voie vaginale ainsi que les spermicides affectent l'efficacité contraceptive et la sécurité d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

Les contraceptifs hormonaux peuvent interférer avec le métabolisme d’autres médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex. lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ainsi, les utilisatrices d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA doivent passer à une méthode de contraception alternative (par exemple, une contraception à base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant de commencer un traitement avec cette combinaison de médicaments. ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA peut être repris 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaison de médicaments.

ANALYSES DE LABORATOIRE

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains paramètres biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux sériques de protéines porteuses (par exemple la globuline liant les corticostéroïdes et la globuline liant les hormones sexuelles), les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les valeurs normales.

INTERACTIONS AVEC LES TAMPONS

Les données pharmacocinétiques montrent que l'utilisation de tampons n'a aucun effet sur l'absorption systémique des hormones libérées par ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA. Dans de rares cas, ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA peut être expulsé lors du retrait du tampon (cf. « Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin »).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est indiqué pour prévenir les grossesses. Si la femme veut arrêter ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA pour débuter une grossesse, il lui est conseillé d’attendre d’avoir eu un cycle naturel avant d’essayer de concevoir car cela facilitera le calcul de la date de la naissance.

Grossesse

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient lors de l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA, l'anneau devra être retiré. Des études épidémiologiques approfondies n’ont pas montré d’augmentation du risque de malformation chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d'effet tératogène chez les femmes ayant utilisé des COC par mégarde au début de la grossesse.

Une étude clinique chez un nombre restreint de femmes a montré que malgré l’administration intravaginale, les concentrations intra-utérines des stéroïdes contraceptifs chez les utilisatrices d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA sont comparables aux concentrations observées chez les utilisatrices de COC (voir rubrique 5.2). L'expérience clinique des conséquences des grossesses exposées à l’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n'est pas connue.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les estrogènes peuvent influencer la lactation en diminuant la quantité du lait maternel et en modifiant sa composition. Par conséquent, l'utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent passer dans le lait mais il n'existe aucun élément indiquant un effet néfaste sur la santé du nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacodynamique, ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques avec ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ont été les céphalées, les infections vaginales et les sécrétions vaginales, chaque effet ayant été rapporté par 5 à 6 % des femmes.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événements thrombotiques et thromboemboliques artériels et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ils sont discutés plus en détails en rubrique 4.4.

D’autres effets indésirables ont également été rapportés chez les femmes utilisant des CHC : ils sont discutés plus en détails en rubrique 4.4.

Les évènements indésirables rapportés avec ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA dans les essais cliniques, les études observationnelles, ou depuis la commercialisation sont listés dans le tableau ci-dessous. Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effet indésirable déterminé est listé.

Tous les évènements indésirables sont listés par classes de systèmes d’organes et par fréquences ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Les données sont issues de déclarations spontanées.

Des tumeurs hormono-dépendantes (par exemple tumeurs hépatiques, cancer du sein) ont été rapportées lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés. Pour plus d’informations, voir rubrique 4.4.

Très rarement, une rupture de l'anneau a été rapportée lors de l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être le résultat d’interactions entre d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques) et les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été observé suite à un surdosage avec les contraceptifs hormonaux. Les symptômes pouvant apparaître dans ce cas sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignements vaginaux. Il n'existe aucun antidote ; le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits gynécologiques, contraceptifs intravaginaux, anneau vaginal contenant un progestatif et un estrogène, code ATC : G02BB01

Mécanisme d’action

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA contient de l'étonogestrel et de l'éthinylestradiol. L'étonogestrel est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone ; il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de la progestérone au niveau des organes cibles. L'éthinylestradiol est un estrogène largement utilisé dans les contraceptifs. L'effet contraceptif d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA repose sur divers mécanismes, le plus important étant l'inhibition de l'ovulation.

Efficacité et sécurité cliniques

Des essais cliniques ont été réalisés à travers le monde (Etats-Unis, Europe, et Brésil) chez des femmes âgées de 18 à 40 ans. L’efficacité contraceptive semble au moins comparable à l’efficacité connue des contraceptifs oraux combinés.

Le tableau suivant montre les indices de Pearl (nombre de grossesses pour 100 années-femme) retrouvés dans les études cliniques avec ce médicament.

¹ Intention de traiter

² Per protocole

Le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est diminué avec l'utilisation de COC fortement dosés (0,05 mg d'éthinylestradiol). Il reste à déterminer si ceci s'applique aussi à des contraceptifs faiblement dosés comme ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

PROFIL DES SAIGNEMENTS

Une vaste étude comparative avec un contraceptif oral contenant 150 µg de lévonorgestrel/30 µg d'éthinylestradiol (n = 512 vs n = 518) évaluant le profil des saignements vaginaux sur 13 cycles a montré une faible incidence des spottings ou des saignements irréguliers chez les utilisatrices d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA (2,0‑6,4 %). De plus, les hémorragies de privation sont survenues exclusivement pendant l'intervalle sans anneau chez la plupart des utilisatrices (58,8‑72,8 %).

EFFETS SUR LA DENSITE MINERALE OSSEUSE

Les effets d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA (n = 76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ont été étudiés chez la femme en comparaison à un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) (n = 31) sur une période de 2 ans. Aucun effet indésirable sur la masse osseuse n'a été observé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n’ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Etonogestrel

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'étonogestrel libéré par ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est rapide. Des concentrations sériques maximales d'étonogestrel d'environ 1 700 pg/ml sont atteintes environ une semaine après l'insertion. Les concentrations sériques présentent de légères fluctuations et diminuent lentement jusqu'à environ 1 600 pg/ml après 1 semaine, 1 500 pg/ml après 2 semaines et 1 400 pg/ml après 3 semaines d’utilisation. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %, ce qui est supérieur à celle observée après administration par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d’étonogestrel ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'étonogestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). Le volume de distribution apparent de l'étonogestrel est de 2,3 l/kg.

Biotransformation

L'étonogestrel est métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes. La clairance sérique apparente est d'environ 3,5 l/heure. Aucune interaction directe n'a été constatée avec l'éthinylestradiol administré de manière concomitante.

Elimination

Les concentrations sériques d'étonogestrel diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 29 heures. L'étonogestrel et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,7/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 6 jours.

Ethinylestradiol

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'éthinylestradiol libéré par ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est rapide. Des concentrations sériques maximales d'environ 35 pg/ml sont atteintes 3 jours après l'insertion et diminuent jusqu'à 19 pg/ml après 1 semaine, 18 pg/ml après 2 semaines et 18 pg/ml après 3 semaines d’utilisation. L’exposition systémique mensuelle à l’éthinylestradiol (AUC 0-∞) avec ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA est 10,9 ng.h/ml. La biodisponibilité absolue est d'environ 56 %, ce qui est comparable à l'administration de l'éthinylestradiol par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d’éthinylestradiol ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique, mais de manière non spécifique. Le volume de distribution apparent est d'environ 15 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique mais il existe une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et sous forme sulfo ou glucuronoconjugués. La clairance apparente est de 35 l/h environ.

Elimination

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une variation individuelle importante de la demi-vie, aboutissant à une médiane de demi-vie d'environ 34 heures. L'ETHINYLESTRADIOL, sous forme inchangée n'est pas éliminé; les métabolites de l'éthinylestradiol sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,3/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 1,5 jours.

Populations spécifiques

Population pédiatrique

La pharmacocinétique d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA n’a pas été étudiée chez les adolescentes menstruées en bonne santé de moins de 18 ans.

Effet d’une dysfonction rénale

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’une dysfonction rénale sur la pharmacocinétique d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA.

Effet d’une dysfonction hépatique

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet des maladies hépatiques sur la pharmacocinétique de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA. Cependant, les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les femmes souffrant d’une dysfonction hépatique.

Groupes ethniques

Aucune étude formalisée n’a été réalisée pour étudier la pharmacocinétique d’ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA dans les groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques avec l'éthinylestradiol et l'étonogestrel issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà connus.

Evaluation du risque environnemental

Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le 17α-éthinylestradiol et l’étonogestrel peuvent présenter un risque pour les organismes vivant dans les eaux de surface (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (28 % d'acétate de vinyle), copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (9 % d'acétate de vinyle), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Le sachet refermable avec fermeture à glissière est exclusivement destiné à l’élimination du produit médicamenteux à la fin de l'administration et non au stockage durant l'utilisation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachet contenant un anneau d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA. Le sachet est constitué d'un film d'aluminium comportant une couche interne de polyéthylène de faible densité et une couche externe de polyéthylène téréphtalate (PET). Il est étanche et peut être refermé. Le sachet est inclus dans la boîte avec la notice.

Chaque boîte contient 1 ou 3 anneaux

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir rubrique 4.2. ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA doit être inséré avant la date d’expiration. Après retrait, ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA devra être conservé dans le sachet refermable et devra être jeté avec les déchets domestiques normaux de manière à éviter tout contact accidentel. Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL KAPPLERPHARMA ne devra pas être jeté dans les toilettes. Les anneaux non utilisés (périmés) doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KAPPLER PHARMA CONSULT GMBH

FONYODER STRASSE 18

89340 LEIPHEIM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 810 4 1 : 1 anneau en sachet (PET/Aluminium/PEBD), boîte de 1

· 34009 301 810 5 8 : 1 anneau en sachet (PET/Aluminium/PEBD), boîte de 3

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I