Résumé des Caractéristiques du Produit

Clindamycine........................................................................................................................... 6 mg

Chaque poche à 50 mL contient 5,674 mg de sodium (0,247 mmol) et 2,5 g de glucose.

· Infections osseuses et articulaires staphylococciques telles qu’ostéomyélite et arthrite septique.

o pneumonie par aspiration, abcès pulmonaire, pneumonie nécrosante et empyème.

En cas de suspicion d’infections pulmonaires polymicrobiennes, un agent ayant une activité adéquate contre les bactéries à gram négatif doit également être administré en association pour couvrir les éventuelles bactéries à gram négatif.

· Infections compliquées intra-abdominales telles que péritonite et abcès abdominal, où le traitement de choix est la clindamycine associée à un antibiotique ayant une bonne activité contre les bactéries aérobies à gram négatif.

· Infections pelviennes et génitales féminines telles que MIP (maladie inflammatoire pelvienne), endométrite, infections périvaginales, abcès tubo-ovariens, salpingite, cellulite pelvienne lors de l’administration simultanée d’un autre antibiotique doté d’une bonne activité contre les bactéries aérobies à gram négatif.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La solution de clindamycine pour perfusion est une solution injectable qui ne nécessite pas de dilution supplémentaire.

· pour le traitement des infections graves (telles qu’infections intra-abdominales, infections pelviennes féminines ou autres infections graves) :

1800 à 2700 mg/jour de clindamycine administrée en deux ou trois doses égales, généralement en combinaison avec un antibiotique ayant une bonne activité contre les bactéries aérobies à gram négatif.

1200 à 1800 mg/jour de clindamycine, administrée en deux, trois ou quatre doses égales.

Normalement, la dose journalière maximale pour les adultes et les adolescents de plus de 12 ans est de 2700 mg/jour de clindamycine en 2 ou 3 doses égales. Dans les cas d’infections mettant la vie en danger, on a administré des doses allant jusqu’à 4800 mg par jour.

CLINDAMYCINE VILLERTON a été développé comme une solution prête à l’emploi pour perfusion en poches de 50 mL et n’est pas adapté à une utilisation chez les enfants. En conséquence, pour la posologie de la population pédiatrique, il est recommandé d’utiliser la solution de 150 mg/mL de clindamycine pour injection en ampoules.

La demi-vie, le volume de distribution et de clairance et le degré d’absorption après l’administration de phosphate de clindamycine ne sont pas modifiés par l’âge. L’analyse des données des études cliniques n’a révélé aucune augmentation de la toxicité liée à l’âge. En conséquence, les besoins posologiques chez les patients âgés ne doivent pas être influencés uniquement par l’âge. Voir la section 4.4 pour d’autres facteurs à prendre en considération.

Chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée à grave, la demi-vie d’élimination de la clindamycine est prolongée. Une réduction de la posologie n’est généralement pas nécessaire si CLINDAMYCINE VILLERTON est administré toutes les 8 heures. Cependant, la concentration plasmatique de clindamycine doit être surveillée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave. Selon les résultats, cette mesure peut rendre nécessaire une réduction de la dose ou un allongement de l’intervalle posologique

En présence de maladies rénales, la demi-vie d’élimination est prolongée ; cependant, une réduction de la dose n’est pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée. Néanmoins, la concentration plasmatique doit être surveillée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou d’anurie. Selon les résultats, cette mesure peut rendre nécessaire une réduction de la dose ou un allongement de l’intervalle posologique de 8, voire 12 heures.

La clindamycine ne peut être éliminée par hémodialyse. Par conséquent, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire avant ou après l’hémodialyse.

Le traitement des infections causées par des streptocoques bêta-hémolytiques doit être poursuivi pendant au moins 10 jours afin d’éviter un rhumatisme articulaire aigu ou une glomérulonéphrite ultérieurs.

CLINDAMYCINE VILLERTON doit être administré par perfusion intraveineuse (IV) pendant au moins 10 à 60 minutes. La concentration de la solution de clindamycine pour perfusion est égale à 6 mg/mL.

Le médicament doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant utilisation. Ne pas utiliser CLINDAMYCINE VILLERTON si vous remarquez des particules ou une forte coloration de la solution.

Seules des solutions claires exemptes de particules visibles doivent être utilisées.

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris des réactions cutanées graves, telles que le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell) et la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par clindamycine. En cas de survenue d’une hypersensibilité ou d’une réaction cutanée sévère, la clindamycine doit être arrêtée et un traitement adapté doit être mis en place (voir rubriques 4.3 et 4.8).

· de troubles de la transmission neuromusculaire (myasthénie grave, maladie de Parkinson, etc.) ainsi qu’ayant des antécédents de troubles gastro-intestinaux (p. ex. inflammations antérieures du côlon),

Des réactions allergiques graves peuvent survenir dès la première application. Dans ce cas, le traitement par CLINDAMYCINE VILLERTON doit être interrompu immédiatement et les mesures d’urgence standard doivent être appliquées.

Une administration intraveineuse rapide peut avoir un effet grave sur le cœur (voir section 4.8) et doit être évitée.

Lors d’un traitement de longue durée (traitement de plus de 10 jours), l’hémogramme ainsi que la fonction hépatique et rénale doivent être surveillés à intervalles réguliers.

L’application prolongée et répétée de CLINDAMYCINE VILLERTON peut entraîner une surinfection et/ou une colonisation par des agents pathogènes résistants ou des levures sur la peau et les muqueuses.

Dans certaines circonstances, le traitement par la clindamycine peut être une autre forme de traitement chez les patients allergiques à la pénicilline (hypersensibilité à la pénicilline). Aucun cas d’allergie croisée entre la clindamycine et la pénicilline n’a été signalé et, compte tenu des différences structurelles entre ces substances, une telle allergie croisée n’est pas attendue. Cependant, dans certains cas, il existe des informations sur l’anaphylaxie (hypersensibilité) à la clindamycine chez les personnes souffrant déjà d’une allergie à la pénicilline. Cela doit être pris en considération dans le cadre d’un traitement par la clindamycine chez les patients souffrant d’une allergie à la pénicilline.

Colite: L’apparition de diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) a été signalée avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la clindamycine. Leur gravité peut aller de la diarrhée légère à la colite fatale. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon, ce qui entraîne la prolifération de Clostridium difficile.

Clostridium difficile produit des toxines A et B qui contribuent à l’apparition de DACD et est l’une des principales causes de « colite associée aux antibiotiques ».

Les souches hyper-virulentes de Clostridium difficile sont associées à une morbidité et à une mortalité accrues puisque ces infections peuvent être résistantes aux antibiotiques et nécessiter une colectomie.

Il est important de considérer le diagnostic de la DACD chez les patients présentant une diarrhée après l’administration d’agents antibactériens.

Dans ce cas, une anamnèse soigneuse doit être effectuée, car une DACD peut survenir jusqu’à deux mois après un traitement antibiotique.

En cas de suspicion ou de confirmation d’une diarrhée ou d’une colite associée aux antibiotiques, il faut interrompre le traitement avec des antibactériens, y compris la clindamycine, et prendre immédiatement les mesures thérapeutiques appropriées.

Les médicaments inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

CLINDAMYCINE VILLERTON ne doit pas être utilisé en cas d’infections aiguës des voies respiratoires, si celles-ci sont causées par des virus.

CLINDAMYCINE VILLERTON n’est pas adapté au traitement de la méningite, car la concentration d’antibiotique obtenue dans le liquide céphalo-rachidien est insuffisante.

L’innocuité et la posologie appropriée chez les nourrissons de moins d’un mois n’ont pas été établies. En raison de la formulation de CLINDAMYCINE VILLERTON Invest, la posologie n’est pas recommandée pour les enfants de moins de 12 ans.

Ce médicament contient 2,5 g de glucose par poche. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par volume de 50 mL de la poche, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Une augmentation des résultats des tests de la coagulation (TP/INR) et/ou des saignements ont été rapportés chez les patients traités par clindamycine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine, acénocoumarol et fluindione). C’est pourquoi il conviendra d’effectuer régulièrement des tests de la coagulation chez les patients recevant des antagonistes de la vitamine K.

Il existe une résistance croisée des agents pathogènes entre la clindamycine et la lincomycine.

Il s'est avéré que la clindamycine possède des propriétés bloquantes neuromusculaires qui peuvent renforcer l'activité d'autres bloquants neuromusculaires. Chez les patients traités par ce type de médicaments, la clindamycine doit être utilisée prudemment.

La clindamycine est principalement métabolisée par le CYP3A4, et dans une moindre mesure, par le CYP3A5, en sulfoxyde de clindamycine comme métabolite majeur et en N-déméthylclindamycine comme métabolite mineur. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP3A5 sont susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de clindamycine. L’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télitromycine, le ritonavir et le cobicistat sont quelques exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. La prudence est recommandée si la clindamycine est utilisée en association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Les inducteurs de ces enzymes sont susceptibles d’augmenter la clairance de la clindamycine, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques. Dans une étude prospective sur la clindamycine administrée par voie orale, les concentrations résiduelles de clindamycine ont diminué de 80 % si elle était administrée en concomitance avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4. On doit surveiller l’efficacité réduite du traitement chez les patients si la clindamycine est utilisée en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4 comme la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital.

Des études in vitro indiquent que la clindamycine n’inhibe pas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP2D6. Par conséquent, les interactions importantes sur le plan clinique entre la clindamycine et les médicaments co-administrés métabolisés par ces enzymes CYP sont peu probables. Sur la base des données in vitro, la clindamycine administrée par voie orale est susceptible d’inhiber le CYP3A4 intestinal, mais les effets cliniquement pertinents de la clindamycine administrée par voie parentérale sur les médicaments métabolisés par le CYP3A4 administrés en concomitance sont peu probables.

Les études de toxicité pour la reproduction par voie orale et sous-cutanée chez le rat et le lapin n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effets nocifs pour le fœtus attribuables à la clindamycine, sauf aux doses qui ayant causé une toxicité maternelle. Les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine.

Une vaste étude chez les femmes enceintes, dans laquelle environ 650 nouveau-nés exposés au cours du premier trimestre de la grossesse ont été examinés, n’a montré aucune augmentation des taux de malformation. Cependant, les données sur la sécurité de la clindamycine pendant la grossesse sont insuffisantes.

La clindamycine traverse le placenta. On suppose qu’une concentration ayant un effet thérapeutique peut être atteinte chez le fœtus. Lors d’une administration pendant la grossesse, les avantages et les risques doivent être soigneusement considérés.

Il a été rapporté que chez la femme, la clindamycine administrée par voie orale et parentérale apparaissait dans le lait maternel à des concentrations comprises entre 0,7 et 3,8 µg/mL. En raison du risque de sensibilisation ou d’effets indésirables sur la flore intestinale des nourrissons, les mères qui allaitent ne doivent pas être traitées avec CLINDAMYCINE VILLERTON.

Dans le cas où une mère qui allaite doit être traitée avec CLINDAMYCINE VILLERTON, l’allaitement doit être interrompu.

Les études de fertilité effectuées chez des rats traités par clindamycine orale n’ont pas mis en évidence d’effets sur la fertilité ou la capacité d’accouplement. Il n’existe pas de données concernant l’influence de la clindamycine sur la fertilité des humains

Le tableau ci-dessous reprend les effets indésirables identifiés lors des études cliniques et de la pharmacovigilance, par classes de systèmes d’organes et par fréquence.

Les catégories de fréquence présentées sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante

Classe de systèmes d’organes	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Très rare < 1/10 000	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations		colite pseudo-membraneuse associée aux antibiotiques* #				colite à Clostridium difficile, infection vaginale
Affections hématologiques et du système lymphatique		Agranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie*, éosinophilie
Affections du système immunitaire				fièvre médicamenteuse	réaction anaphylactique*#	réaction anaphylactoïde, choc anaphylactique, hypersensibilité
Affections du système nerveux			dysgueusie, effet de blocage neuromusculaire			maux de tête, somnolence, étourdissements
Affections cardiaques			arrêt cardio-respiratoire §
Affections vasculaires		thrombophlébite	hypotension §
Affections gastro-intestinales	diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, nausées
Affections hépatobiliaires					hépatite transitoire avec ictère cholestatique	ictère*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		éruption maculopapuleuse, éruption morbilliforme*, urticaire		Nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), syndrome de Lyell, angioœdème, dermatite exfoliative, dermatite bulleuse, érythème polymorphe, prurit, vaginite	éruption cutanée et formation de cloques (réaction d’hypersensibilité)	réaction médicamenteuse s'accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), pustulose exanthemateuse aiguë généralisée (AGEP)
Affections musculo-squelettiques et systémiques					polyarthrite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			douleur, abcès au site d’injection			irritation au site d’injection*
Investigations		tests anormaux de la fonction hépatique

* Effets secondaires identifiés à partir de l’expérience post-commercialisation

§ De rares cas ont été signalés à la suite d’une administration intraveineuse trop rapide (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Aucun symptôme de surdosage n’a encore été observé. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces pour éliminer la clindamycine du sérum. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. CLINDAMYCINE VILLERTON étant administré par voie IV, le lavage gastrique n’est pas utile

La clindamycine se lient à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, d’une manière similaire aux macrolides comme l’érythromycine, et inhibent les stades précoces de la synthèse protéique. La clindamycine exerce principalement une action bactériostatique même si des concentrations élevées peuvent exercer une action bactéricide lente contre les souches sensibles.

L’efficacité dépend essentiellement de la période durant laquelle la concentration de l’agent pathogène est supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI).

La résistance aux staphylocoques et aux streptocoques est souvent basée sur des groupes méthyles se liant de plus en plus à l’ARNr 23S (résistance MLSB dite constitutive), ce qui réduit fortement l’affinité de la clindamycine pour le ribosome.

La majorité des S. aureus résistants à la méthicilline (SARM) présentent le type de résistance MLSB constitutive et sont donc résistants à la clindamycine. Les infections causées par des staphylocoques résistants aux macrolides ne doivent pas être traitées par la clindamycine, même lorsque la sensibilité in vitro a été démontrée, car le traitement peut conduire à la sélection de mutants présentant une résistance MLSB constitutive.

Les souches présentant une résistance MLSB constitutive présentent une résistance croisée complète de la clindamycine avec la lincomycine, les macrolides (p. ex. azithromycine, clarithromycine, érythromycine, roxithromycine, spiramycine) ainsi qu’avec la streptogramine B.

Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été définies pour les germes sensibles et résistants :

Agent pathogène	Sensible (S) ≤ mg/L	Résistant (R) >mg/L
Staphylococcus spp¹	0,25	0,5
Streptocoques des groupes A, B, C et G^{1, 2}	0,5	0,5
Streptococcus pneumoniae ³	0,5	0,5
Groupe viridans streptococci³	0,5	0,5
Anaérobies à gram négatif	4	4
Anaérobies à gram positif	4	4
Corynebacterium spp.	0,5	0,5

¹ La résistance inductible à la clindamycine peut être détectée par antagonisme de l’activité de la clindamycine par un agent macrolide. En cas de non détection, signalez-la comme sensible. En cas de détection, signalez-la comme étant résistante et songez à ajouter le commentaire suivant au rapport : « La clindamycine peut encore être utilisée pour le traitement de courte durée d’infections moins graves de la peau et des tissus mous, car il est peu probable qu’une résistance constitutive se développe durant ce traitement. »

² L’importance clinique de la résistance inductible à la clindamycine dans le traitement combiné des infections graves à S. pyogenes n’est pas connue.

³ La résistance inductible à la clindamycine peut être détectée par antagonisme de l’activité de la clindamycine par un agent macrolide. En cas de non détection, signalez-la comme sensible. En cas de non détection, signalez-la comme résistante.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et dans le temps pour certaines espèces et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections graves. Si nécessaire, il faudra demander l’avis d’experts lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est douteuse. Le diagnostic microbiologique avec vérification de l’agent pathogène et de sa sensibilité à la clindamycine est particulièrement recommandé en cas d’infections graves ou d’échec thérapeutique.

Prévalence de la résistance acquise en Europe sur la base des données des 5 dernières années, extraite des projets et études nationaux allemands de surveillance de la résistance (Z.A.R.S. janvier 2017).

Il suffit de distinguer entre les dérivés de la clindamycine utilisés jusqu’au moment de l’absorption et la séparation des esters. Ensuite, la clindamycine existe dans l’organisme sous forme de base libre (forme active). Les esters doivent être considérés comme étant des précurseurs médicamenteux.

Le phosphate de clindamycine est un ester hydrosoluble pour application par voie parentérale. Après injection intraveineuse de 300 mg, la concentration sérique moyenne après une heure est d’environ 4 à 6 μg/mL.

Le degré de liaison de la clindamycine aux protéines plasmatiques dépend de la concentration et se situe dans la plage thérapeutique comprise entre 40 et 94 %.

La clindamycine se distribue facilement dans les tissus, traverse la barrière placentaire et se distribue dans le lait maternel. Même si les méninges sont enflammées, la diffusion dans l’espace sous-arachnoïdien est insuffisante.

Des concentrations élevées sont atteintes dans le tissu osseux, le liquide synovial, le liquide pleural, les expectorations et le pus.

Les concentrations sériques concomitantes suivantes de la substance active sont signalées : dans le tissu osseux 40 % (20 à 75 %), dans le liquide synovial 50 %, dans le liquide péritonéal 50 %, dans le liquide pleural 50 à 90 %, dans les expectorations 30 à 75 % et dans le pus 30 %.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques et intestinaux humains ont indiqué que la clindamycine est principalement oxydée par le CYP3A4, avec une faible contribution du CYP3A5, pour former du sulfoxyde de clindamycine et un métabolite de moindre importance, la N-déméthylclindamycine.

La demi-vie sérique de la clindamycine est d’environ 3 heures chez l’adulte et d’environ 2 heures chez l’enfant. En présence d’insuffisance rénale et d’insuffisance hépatique modérée à sévère, la demi-vie est prolongée.

Certains métabolites sont microbiologiquement actifs (N-déméthyle et sulfoxyde). Les médicaments qui agissent comme inducteurs enzymatiques dans le foie raccourcissent le temps de rétention moyen de la clindamycine dans l’organisme.

La clindamycine est éliminée dans les selles aux 2/3 et dans l’urine au 1/3 de la dose. Moins de 10 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

Après l’administration de doses répétées (i.m.) de clindamycine à des chiens, on a signalé une augmentation des taux d’AST et d’ALT ainsi qu’une légère augmentation du poids hépatique sans modification morphologique documentée. L’administration prolongée de clindamycine chez le chien a causé du dommage à la muqueuse gastrique et à la vésicule biliaire.

Des réactions locales au site d’injection (inflammations, hémorragies et lésions tissulaires) ont été observées après l’application intramusculaire et sous-cutanée, mais la concentration de la solution administrée dépassait largement la concentration thérapeutique maximale.

Les études in vitro et in vivo n’ont révélé aucun potentiel mutagène de la clindamycine. Aucune étude à long terme portant sur le potentiel tumorigène de la clindamycine n’a été menée chez l’animal.

Les études sur la clindamycine chez le rat et la souris n’ont fourni aucune preuve d’altération de la fertilité ou de propriétés embryo/fœtotoxiques.

Ampicilline sodique, aminophylline, barbituriques, gluconate de calcium, ceftriaxone sodique, ciprofloxacine, diphénylhydantoïne, chlorhydrate d'idarubicine, sulfate de magnésium, phénytoïne sodique et chlorhydrate de ranitidine.

Poche en polyoléfine transparent de 100 mL doté de deux orifices de tubulure en polyoléfine et d’un orifice d’extraction (composé de matériaux polyoléfiniques), contenant 50 mL de solution stérile.

Jeter immédiatement toute solution inutilisée après la première utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.