RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 18/06/2019
LINEZOLIDE ELC 600 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Linézolide........................................................................................................................ 600,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 66,0 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés, blancs, ovales, avec « CIC » gravé sur une face et « 1 » sur l’autre. La taille est environ de 18,3 mm de long et de 9,3 mm de large.
4.1. Indications thérapeutiques
Pneumonie communautaire
LINEZOLIDE ELC est indiqué chez l’adulte dans le traitement des pneumonies communautaires et nosocomiales lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si LINEZOLIDE ELC est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif. (Voir rubrique 5.1 pour les organismes concernés).
Le linézolide n’est pas actif dans les infections dues à des germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à Gram négatif est documenté ou suspecté.
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.4.)
LINEZOLIDE ELC est indiqué chez l’adulte dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque l’infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible.
Le linézolide n’est pas actif dans les infections dues à des germes à Gram négatif. En cas d’infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.
Le traitement par LINEZOLIDE ELC devra être débuté uniquement en milieu hospitalier, après avis d’un spécialiste compétent tel qu’un microbiologiste ou un infectiologue.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
LINEZOLIDE ELC peut être utilisé en traitement initial Le traitement, après avoir été débuté chez les patients par voie parentérale, peut être relayé par l’une des deux formes orales, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire puisque la biodisponibilité orale du linézolide est voisine de 100 %.
Posologie et durée du traitement recommandées chez l’adulte :
La durée du traitement dépend de l’agent pathogène, du site et de la sévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique du patient.
Les recommandations de durée du traitement données ci-dessous sont celles utilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraient convenir pour certains types d’infections mais ils n’ont pas encore été évalués dans le cadre d’essais cliniques.
La durée maximale du traitement est de 28 jours. La tolérance et l’efficacité du linézolide n’ont pas été établies pour une durée d’administration supérieure à 28 jours. (voir rubrique 4.4).
Il n’est pas nécessaire d’augmenter la posologie recommandée ou la durée de traitement pour les infections avec bactériémie.
Les doses recommandées pour les comprimés sont les suivantes :
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Infections |
Posologie |
Durée du traitement |
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Pneumonie nosocomiale |
600 mg deux fois par jour |
10 - 14 jours consécutifs |
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Pneumonie communautaire |
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Infections compliquées de la peau et des tissus mous |
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du linézolide chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Personnes âgées :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Insuffisance rénale :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Les conséquences cliniques d’une exposition plus élevée (jusqu’à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec des précautions particulières chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels.
L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant d’environ 30 %, il devra être administré après la dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites du linézolide sont en partie éliminés lors de l’hémodialyse mais leurs concentrations restent néanmoins bien plus élevées après dialyse, que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.
En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère dialysés et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels.
On ne dispose pas à ce jour de données concernant l’administration du linézolide chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter l’insuffisance rénale (autres que l’hémodialyse).
Insuffisance hépatique :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d’utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d’administration
La dose recommandée de linézolide devra être administrée par voie orale, deux fois par jour.
Voie d’administration : voie orale.
Les comprimés pelliculés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Hypersensibilité au linézolide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple, phénelzine, isocarboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l’un de ces médicaments dans les deux semaines précédentes.
À moins que les installations ne permettent d’assurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas être administré aux patients souffrant des pathologies sous-jacentes citées ci-dessous ou chez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits de manière concomitante :
· Patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une thyréotoxicose, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu.
· Patients traités par l’un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5-HT1 de la sérotonine (triptans), sympathomimétiques directs et indirects (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine), vasopresseurs (par exemple, adrénaline, noradrénaline), médicaments dopaminergiques (par exemple, dopamine, dobutamine), péthidine ou buspirone.
Les données obtenues chez l’animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence, l’allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Myélosuppression
Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Pour les cas dont l’issue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leurs valeurs initiales après l’arrêt du traitement. Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée du traitement. Les patients âgés traités par linézolide présentent un risque plus important de développer des dyscrasies que les patients plus jeunes. La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient ou non dialysés. Par conséquent, une surveillance étroite de la formule sanguine est recommandée chez les patients ayant des antécédents d’anémie, de granulocytopénie ou de thrombocytopénie ; chez ceux traités par des médicaments concomitants susceptibles de diminuer le taux d’hémoglobine, de perturber la numération sanguine ou d’avoir un effet négatif sur le taux de plaquettes ou la fonction plaquettaire ; chez ceux souffrant d’une insuffisance rénale sévère ; chez ceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours. Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquement lorsqu'une surveillance étroite du taux d'hémoglobine, de la numération sanguine, et du nombre de plaquettes est possible.
En cas de survenue d’une myélosuppression significative lors du traitement par linézolide, le traitement devra être interrompu sauf si sa poursuite est jugée absolument nécessaire ; auquel cas, une surveillance intensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriées devront être mises en place.
De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine l’hémogramme complet (comprenant les taux d’hémoglobine, de plaquettes et les nombres de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients recevant du linézolide, quelle que soit la numération initiale.
Au cours d’études d’usage compassionnel du produit, l’incidence des anémies graves a été plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Des cas d’anémie nécessitant une transfusion sanguine ont également été rapportés après commercialisation, en plus grand nombre chez les patients ayant reçu un traitement par linézolide au-delà de 28 jours.
Des cas d’anémie sidéroblastique ont été rapportés après commercialisation. Au moment de l’apparition, la plupart des patients avaient reçu un traitement par linézolide de plus de 28 jours. Dans la majorité des cas, une guérison totale ou partielle est survenue à l’arrêt du traitement, avec ou sans traitement de leur anémie.
Déséquilibre de la mortalité dans un essai clinique avec des patients présentant une septicémie sur cathéter due à des germes à Gram positif
Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, par rapport au bras vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours d’une étude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentant une septicémie sur cathéter [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le facteur principal agissant sur le taux de mortalité était le statut de l’infection à Gram positif au début de l’étude. Les taux de mortalité étaient similaires chez les patients atteints d’infections dues exclusivement à des germes à Gram positif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58 - 1,59) mais ils étaient significativement plus élevés (p = 0,0162) dans le bras linézolide chez les patients porteurs soit d’un autre agent pathogène soit sans aucun pathogène identifié à l’état initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38 - 4,46). Ce déséquilibre était le plus important pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l’arrêt du médicament étudié. Dans le bras linézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif en cours d’étude et est décédé d’infections à germes Gram négatif et d’infections polymicrobiennes. C’est pourquoi, en cas d’infection bactérienne compliquée de la peau et des tissus mous, le linézolide ne doit être utilisé chez les patients atteints d’une co-infection avérée ou suspectée à germes à Gram négatif qu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir rubrique 4.1). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.
Diarrhée et colite associées à la prise d’antibiotiques
Des cas de diarrhée associée à la prise d’antibiotiques et de colite associée aux antibiotiques, y compris des cas de colite pseudomembraneuse et de diarrhée associée à Clostridium difficile, ont été rapportés en association avec l’utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide, la gravité de ces affections pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite d’évolution fatale. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée sévère pendant ou après l’utilisation du linézolide. Si une diarrhée ou une colite associée à l’antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement en cours par des agents antibactériens, linézolide inclus, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être prises immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés suite à l’utilisation de linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise en place pour les patients traités par linézolide présentant des signes et symptômes d’acidose lactique, incluant des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonates ou une hyperventilation. En cas de survenue d’acidose lactique, les risques encourus en poursuivant le traitement par le linézolide doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.
Dysfonctionnement mitochondrial
Le linézolide inhibe la synthèse protéinique mitochondriale. Des événements indésirables tels qu’une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique) peuvent apparaître à la suite de cette inhibition ; ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé plus de 28 jours.
Syndrome sérotoninergique
Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique associé à l’administration concomitante de linézolide et d’agents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ont été rapportées. La co-administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3), sauf lorsque l’administration simultanée de linézolide et d’agents sérotoninergiques est indispensable. Dans ces cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome sérotoninergique tels que trouble cognitif, hyperthermie, hyperréflexie et incoordination. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, les médecins doivent envisager d’interrompre l’un des deux agents ou les deux ; en cas d’arrêt de l’agent sérotoninergique, des symptômes de sevrage peuvent apparaître.
Neuropathie périphérique et optique
Des cas de neuropathie périphérique ainsi que de neuropathie optique et de névrite optique, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés chez des patients traités avec le linézolide ; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme de trouble visuel, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel Dans de tels cas, il est recommandé de procéder rapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers un ophtalmologiste. Si un patient est traité par linézolide au-delà de la durée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit être régulièrement surveillée.
En cas d’apparition d’une neuropathie périphérique ou optique, les risques encourus en poursuivant le traitement par linézolide doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.
Le risque de développer des neuropathies pourrait être plus élevé chez les patients prenant ou ayant récemment pris des médicaments antimycobactériens pour le traitement de la tuberculose.
Convulsions
Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités par le linézolide. Dans la plupart de ces cas, des antécédents de crises épileptiques ou des facteurs de risque de crise épileptique ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin en cas d’antécédent de crise d’épilepsie.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase
Le linézolide est un inhibiteur réversible non-sélectif de la monoamine-oxydase (IMAO) ; toutefois, il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles il est utilisé comme antibiotique. Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patients souffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante des médicaments qui peuvent présenter un risque en cas d’inhibition de la monoamine oxydase, sont très limitées Ainsi, le linézolide n'est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients sont possibles (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Utilisation avec des aliments riches en tyramine
Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandes quantités d’aliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).
Surinfection
Les effets d’un traitement par linézolide sur la flore normale n’ont pas été évalués dans le cadre d’essais cliniques.
L’utilisation d’antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération de microorganismes non-sensibles. A titre d'exemple, environ 3 % des patients traités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté une candidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesures nécessaires devront donc être prises si une surinfection devait apparaître au cours du traitement.
Populations particulières
Le linézolide devra être utilisé avec une prudence particulière chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont considérés comme supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).
En cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’utiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Effet sur la fertilité
Le linézolide a réduit de façon réversible la fertilité et a induit une morphologie anormale des spermatozoïdes chez les rats mâles adultes à des niveaux d’exposition pratiquement équivalents à ceux attendus chez l’homme ; les effets possibles du linézolide sur le système reproducteur masculin humain ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).
Essais cliniques
La tolérance et l’efficacité du linézolide n’ont pas été établies pour une durée d’administration supérieure à 28 jours.
Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pied diabétique, des lésions de décubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène n’ont pas été inclus. En conséquence, l’expérience de l’utilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies est limitée.
Lactose
Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, ce qui signifie qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs de la monoamine oxydase
Le linézolide est un inhibiteur réversible non-sélectif de la monoamine-oxydase (IMAO). Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patients prenant de façon concomitante des médicaments pouvant présenter un risque en cas d’inhibition de la monoamine oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients sont possibles (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Interactions potentielles conduisant à l’augmentation de la pression artérielle.
Chez des volontaires sains normotendus, le linézolide majore l’augmentation de la pression artérielle provoquée par l’administration de pseudo-éphédrine et de chlorhydrate de phénylpropanolamine. L’administration simultanée de linézolide et de pseudo-éphédrine ou de phénylpropanolamine provoque une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de l’ordre de 30 à 40 mm Hg comparée à 11 à 15 mm Hg avec le linézolide seul, à 14 à 18 mm Hg avec la pseudo-éphédrine ou la phénylpropanolamine seule, et à 8 à 11 mm Hg avec un placebo. Aucune étude similaire n’a pas été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandé d’adapter la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin d’obtenir l’effet souhaité, lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec le linézolide.
Interactions sérotoninergiques potentielles
L’interaction médicamenteuse potentielle avec le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d’intervalle) avec et sans linézolide. Aucune manifestation de syndrome sérotoninergique (confusion, délire, agitation, tremblements, rougeur du visage, diaphorèse et hyperthermie) n’a été constatée chez les sujets sains recevant du linézolide et du dextrométhorphane.
Expérience post-marketing : seul un patient a présenté des signes évoquant un syndrome sérotoninergique au cours d’un traitement par linézolide et dextrométhorphane, qui ont disparu à l’arrêt des deux médicaments.
Lors de l’utilisation en clinique du linézolide avec des agents sérotoninergiques, incluant des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés. La co-administration de ces médicaments est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3), la prise en charge des patients pour lesquels un traitement associant le linézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable, est décrite à la rubrique 4.4.
Utilisation avec des aliments riches en tyramine
Aucune augmentation significative de la pression artérielle n’a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela indique que seule la consommation de trop grandes quantités d’aliments et de boissons dont la teneur en tyramine est élevée (par ex. fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées non distillées et produits à base de soja fermenté tels que la sauce de soja) doit être évitée.
Médicaments métabolisés par le cytochrome P450
Le linézolide n’est pas métabolisé de manière perceptible par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) et il n’inhibe aucune des isoformes cliniquement significatives du CYP humain (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De même, le linézolide n’entraîne pas d’induction des iso-enzymes P450 chez le rat. Aucune interaction médicamenteuse induite par le CYP450 n’est donc attendue avec le linézolide.
Rifampicine
L’effet de la rifampicine sur les paramètres pharmacocinétiques du linézolide a été étudié chez seize volontaires sains, adultes, de sexe masculin, ayant reçu 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine a diminué la Cmax et l’ASC du linézolide en moyenne, de 21 % [IC à 90 % 15 à 27] et 32 % [IC à 90 % 27 à 37], respectivement. Le mécanisme de cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connus.
Warfarine
Lors de l’administration concomitante de warfarine et d’un traitement par linézolide à l'état d'équilibre, on a constaté une réduction de 10 % de l’INR maximal moyen en cas de co-administration, avec une réduction de 5 % de l’INR de l’ASC. Les données obtenues chez les patients ayant reçu de la warfarine et du linézolide sont insuffisantes pour évaluer la signification clinique, si elle existe, de ces résultats.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de linézolide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe un risque potentiel chez l’homme.
Le linézolide ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue, c’est-à-dire seulement si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques théoriques.
Des données obtenues chez l’animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence, l'allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide.
Fertilité
Dans les études animales, le linézolide a entraîné une diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables ; leur fréquence a été calculée sur la base des données relevées pour tous les cas observés au cours des études cliniques ayant inclus plus de 2 000 patients adultes qui ont reçu un traitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une durée maximale de 28 jours
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (8,4 %), des céphalées (6,5 %), des nausées (6,3 %) et des vomissements (4,0 %).
Les effets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés et qui ont conduit à l’arrêt du traitement étaient des céphalées, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable imputable au médicament.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la mise sur le marché sont inclus dans le tableau avec la « Fréquence indéterminée », puisque la fréquence réelle ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par linézolide avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; |
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; |
Très rare (< 1/10 000) |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
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Infections et infestations |
candidose, candidose buccale, candidose vaginale, infections fongiques |
vaginite |
colite post-antibiothérapie, y compris colite pseudomembra-neuse* |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
anémie*† |
leucopénie*, neutropénie, thrombocyto-pénie*, éosinophilie |
pancytopénie* |
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myélosuppres-sion*, anémie sidéroblasti-que* |
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Affections du système immunitaire |
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anaphylaxie |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hyponatrémie |
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Acidose lactique* |
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Affections psychiatriques |
Insomnie |
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Affections du système nerveux |
céphalées, altération du goût (goût métallique), vertiges |
convulsions*, hypoesthésie, paresthésie |
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syndrome sérotoninergi-que** neuropathie périphérique* |
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Affections oculaires |
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vision trouble* |
anomalies du champ visuel* |
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neuropathie optique*, névrite optique*, perte de la vision*, modifications de l’acuité visuelle*, modifications de la perception des couleurs* |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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acouphènes |
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Affections cardiaques |
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arythmie (tachycardie) |
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Affections vasculaires |
hypertension |
accidents ischémiques transitoires, phlébite, thrombophlébite |
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Affections gastro-intestinales |
diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales localisées ou généralisées, constipation, dyspepsie |
pancréatite, gastrite, distension abdominale, sécheresse buccale, glossite, selles molles, stomatite, décoloration ou coloration anormale de la langue |
coloration superficielle des dents |
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Affections hépatobiliaires |
résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, augmentation des ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines |
augmentation de la bilirubine totale |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
prurit, éruption cutanée |
urticaire, dermatite, diaphorèse |
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lésions cutanées bulleuses telles que celles décrites comme étant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, angio-œdème, alopécie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
augmentation du taux sanguin d’azote uréique |
insuffisance rénale, polyurie, augmentation de la créatininémie, |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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problèmes vulvovaginaux |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administra-tion |
fièvre, douleur localisée |
frissons, fatigue, douleur au site d’injection, soif accrue |
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Investigations |
Biochimie Augmentation des taux de LDH, créatine kinase, lipase, amylase ou glycémie post prandiale. Diminution des taux de protéines totales, d’albumine, de sodium ou de calcium. Augmentation ou diminution du taux de potassium ou de bicarbonates.
Hématologie Augmentation des taux de neutrophiles ou d’éosinophiles. Diminution du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite ou du nombre de globules rouges. Augmentation ou diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs.
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Biochimie Augmentation du taux de sodium ou de calcium. Diminution de la glycémie postprandiale. Augmentation ou diminution du taux des chlorures.
Hématologie Augmentation du nombre de réticulocytes.
Diminution du nombre de neutrophiles. |
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* Voir rubrique 4.4.
** Voir rubriques 4.3 et 4.5
† Voir ci-dessous
Les effets indésirables suivants liés au linézolide ont été considérés comme graves dans de rares cas : douleurs abdominales localisées, accidents ischémiques transitoires et hypertension.
†Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels le linézolide a été administré pendant une période maximale de 28 jours, 2,0 % des patients ont rapporté une anémie. Au cours d’un programme d’usage compassionnel ayant inclus des patients souffrant d’infections menaçant le pronostic vital et présentant des comorbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie a été de 2,5 % (33/1 326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3 % (53/430) chez ceux traités au-delà de 28 jours. Le pourcentage de cas d’anémie grave liée au traitement ayant nécessité une transfusion sanguine était de 9 % (3/33) chez les patients traités sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 15 % (8/53) chez ceux traités au-delà de 28 jours.
Population pédiatrique
Les données de sécurité issues des études cliniques portant sur plus de 500 patients pédiatriques (de la naissance jusqu’à l’âge de 17 ans) n’indiquent pas que le profil de sécurité du linézolide soit différent entre les enfants et les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n’existe pas d’antidote spécifique.
Aucun cas de surdosage n’a été signalé. Cependant, les informations ci-dessous peuvent s’avérer utiles :
Un traitement symptomatique assurant une diurèse correcte est recommandé. Environ 30 % de la dose de linézolide sont éliminés après 3 heures d’hémodialyse mais aucune donnée n’est disponible concernant l’élimination du linézolide par dialyse péritonéale ou hémoperfusion. Les deux principaux métabolites du linézolide sont également éliminés en partie par hémodialyse.
Chez le rat, les signes de toxicité observés après administration de doses de linézolide de 3 000 mg/kg/jour étaient une diminution de l’activité et une ataxie tandis que chez les chiens traités par 2 000 mg/kg/jour, des vomissements et des tremblements ont été observés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres antibactériens, code ATC : J01XX08.
Propriétés générales
Le linézolide est un antibactérien de synthèse appartenant à une nouvelle classe d’antimicrobiens, les oxazolidinones. Il est actif in vitro, sur les bactéries aérobies à Gram positif et les micro-organismes anaérobies. Le linézolide inhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes grâce à un mécanisme d’action unique. Plus précisément, il se lie à un site sur le ribosome bactérien (partie 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation d’un complexe d’initiation 70S fonctionnel, qui est un élément essentiel du processus de réplication.
L’effet post-antibiotique (EPA) in vitro du linézolide sur Staphylococcus aureus a été estimé à environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux, l’EPA in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heures pour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. Dans les études animales, le principal paramètre pharmacodynamique d’efficacité était la durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide était supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) du micro-organisme responsable de l’infection.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour les staphylocoques et les entérocoques sont : Sensible ≤ 4 mg/L et Résistant > 4 mg/L. Pour les streptocoques (y compris S. pneumoniae), les concentrations critiques sont : Sensible ≤ 2 mg/L et Résistant > 4 mg/L.
Les concentrations critiques non liées à l’espèce sont : Sensible ≤ 2 mg/L et Résistant > 4 mg/L. Les concentrations critiques non liées à l’espèce ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de concentration critique propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisées vis à vis des espèces pour lesquelles des antibiogrammes ne sont pas recommandés.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Catégorie |
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Micro-organismes sensibles Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Staphylocoques à coagulase négative Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptocoques du groupe C Streptocoques du groupe G Anaérobies à Gram positif Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus sp. |
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Micro-organismes résistants Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria sp. Enterobacteriaceae Pseudomonas sp. |
* L’efficacité clinique a été démontrée pour des souches sensibles, dans les indications cliniques approuvées.
Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro sur Legionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, les données sont insuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.
Résistance
Résistance croisée :
Le mécanisme d’action du linézolide est différent de celui des autres classes d’antibiotiques. Des études in vitro réalisées avec des souches cliniques (notamment des staphylocoques résistants à la méthicilline, des entérocoques résistants à la vancomycine et des streptocoques résistants à la pénicilline et à l’érythromycine) indiquent que le linézolide est habituellement actif sur les micro-organismes résistants à une ou plusieurs autres classes d’agents antimicrobiens.
La résistance au linézolide est associée à des mutations ponctuelles au niveau de l’ARNr 23S.
Comme cela a été documenté pour d’autres antibiotiques utilisés chez des patients atteints d’infections difficiles à traiter et/ou sur des périodes de traitement prolongées, l’émergence de souches de sensibilité diminuée a été observée avec le linézolide. Une résistance au linézolide a été rapportée chez les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoques à coagulase négative. Cette diminution de sensibilité a en général été associée à des durées de traitement prolongées et à la présence de matériels prothétiques ou d’abcès non drainés. À l’hôpital, en cas de présence de souches résistantes aux antibiotiques, les mesures de contrôle des infections doivent être renforcées
Informations issues des essais cliniques
Études menées dans la population pédiatrique :
Au cours d’une étude en ouvert, l’efficacité du linézolide (10 mg/kg toutes les 8 h) a été comparée à celle de la vancomycine (10 - 15 mg/kg toutes les 6 - 24 h) dans le traitement des infections dues à des agents pathogènes Gram positifs suspectés ou avérés résistants (y compris pneumonie nosocomiale, infections compliquées de la peau et des tissus mous, bactériémies sur cathéter, bactériémies d’origine inconnue et autres infections), chez des enfants de la naissance à 11 ans. Les taux de guérison clinique dans la population cliniquement évaluable étaient de 89,3 % (134/150) et 84,5 % (60/71) pour le linézolide et la vancomycine, respectivement (IC à 95 % : - 4,9 ; 14,6).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
LINEZOLIDE ELC contient essentiellement du (s)-linézolide, biologiquement actif et métabolisé en dérivés inactifs.
Le linézolide est rapidement et largement absorbé après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2 heures suivant l’administration. La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse dans une étude croisée) est complète (environ 100 %). La prise d’aliments n’a pas d’effet significatif sur l’absorption et l’absorption de la suspension buvable est identique à celle des comprimés pelliculés.
La Cmax et la Cmin (moyenne et [ET]) plasmatiques du linézolide à l’état d’équilibre après administration intraveineuse de 600 mg deux fois par jour étaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/L et 3,68 [2,68] mg/L.
Dans une autre étude après administration orale de 600 mg deux fois par jour, les Cmax et Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/L et 6,15 [2,94] mg/L. L’état d’équilibre est atteint le deuxième jour suivant l’administration.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est en moyenne de 40 à 50 litres chez l’adulte sain et est approximativement égal au volume d’eau corporelle total. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 31 % et est indépendante de la concentration.
Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans différents milieux biologiques après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires Le rapport de concentration de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et 0,55/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la Cmax de l’état d'équilibre. Dans le cadre d'une étude réalisée sur un petit nombre de sujets porteurs d’une dérivation ventriculo-péritonéale sans inflammation méningée, le rapport de la concentration de linézolide dans le liquide céphalorachidien par rapport à la Cmax plasmatique était de 0,7/1,0 après administration de doses répétées de linézolide.
Biotransformation
Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du cycle morpholine, avec principalement formation de deux dérivés inactifs de l’acide carboxylique, en cycle ouvert : l’acide amino-éthoxy-acétique (PNU-142300) et l’hydroxyéthyl de glycine (PNU-142586). L’hydroxyéthyl de glycine (PNU-142586) est prédominant chez l'homme et l'on pense qu'il est formé par un processus non enzymatique. L’acide amino-éthoxy-acétique (PNU-142300) est moins abondant. D’autres métabolites inactifs, mineurs, ont été identifiés.
Élimination
Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est majoritairement excrété, à l’état d’équilibre, dans les urines sous forme de PNU-142586 (40 %), sous forme inchangée (30 %) et de PNU-142300 (10 %). Pratiquement aucune trace de la forme inchangée n’est retrouvée dans les fèces tandis qu’environ 6 % et 3 % de chaque dose sont retrouvés respectivement sous forme de PNU-142586 et de PNU-142300. La demi-vie d’élimination du linézolide est de 5 à 7 heures en moyenne.
La clairance non-rénale représente environ 65 % de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n’est pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairances rénales et non rénales sont plus faibles lorsque les concentrations en linézolide augmentent Cependant, cette différence de clairance est faible et n’a pas d’impact sur la demi-vie apparente d'élimination.
Populations particulières
Insuffisance rénale : après administration de doses uniques de 600 mg, l’exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure dans le plasma de patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, il n’y avait pas d’augmentation de l’ASC du linézolide. Bien qu’une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoins considérablement plus élevée, après dialyse, que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère, dont 21 régulièrement hémodialysés, les pics de concentration plasmatique des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale était normale. Les pics de concentration plasmatique de linézolide n’étaient pas modifiés.
La signification clinique de ces observations n’a pas été établie car les données de sécurité actuellement disponibles sont limitées (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique : des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide, du PNU-142300 et du PNU-142586 n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été étudiée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non-enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique (< 18 ans) : les données de sécurité et d’efficacité du linézolide chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) sont insuffisantes, et par conséquent, l’utilisation du linézolide dans cette population n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des études supplémentaires sont nécessaires afin d’établir des recommandations posologiques sûres et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquent qu’après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés de 1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) est plus élevée chez les enfants que chez les adultes, mais elle diminue quand l’âge augmente.
Chez les enfants âgés d’une semaine à 12 ans, l’administration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration de 600 mg deux fois par jour chez les adultes.
Chez les nouveau-nés âgés d’une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) augmente rapidement au cours de la première semaine de vie. Par conséquent, chez les nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, l’exposition systémique sera la plus importante le premier jour après la naissance. Cependant, aucune accumulation excessive n’est attendue avec ce schéma posologique au cours de la première semaine de vie, car la clairance augmente rapidement pendant cette période.
Chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après administration d’une dose de 600 mg. Par conséquent, l’administration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez des adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.
Chez les enfants présentant un shunt ventriculo-péritonéal, ayant reçu 10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, des concentrations variables de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien ont été observées après administration unique ou multiple de linézolide. Les concentrations thérapeutiques n’ont pas été atteintes ou maintenues de manière constante dans le liquide céphalo-rachidien. C’est pourquoi l’utilisation du linézolide pour le traitement empirique des enfants atteints d’infections du système nerveux central n’est pas recommandée.
Patients âgés : la pharmacocinétique du linézolide n’est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Femmes : le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20% après ajustement par rapport au poids. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez les femmes et cela peut s’expliquer en partie par la différence de poids. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n’est pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence au cours d’études de toxicité sur la reproduction conduites chez la souris et le rat à des expositions, respectivement, 4 fois supérieures ou équivalentes à celles attendues chez l'homme. Les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez la souris ; elles étaient associées à une augmentation de l’embryolétalité, avec perte complète de la portée, diminution du poids des fœtus et exacerbation de la prédisposition génétique naturelle à des variations sternales dans la souche de souris. Chez le rat, une faible toxicité maternelle a été constatée à des expositions inférieures aux expositions attendues en clinique. Une toxicité fœtale modérée, se manifestant par une diminution du poids des fœtus, une diminution de l’ossification des sternèbres, une diminution de la survie des jeunes rats et un léger retard de développement ont été constatés. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats femelles ont présenté des signes d’augmentation réversible des pertes pré-implantation, proportionnelle à la dose, avec diminution correspondante de la fertilité. Chez le lapin, une diminution du poids des fœtus ne s’est produite qu’en présence d’une toxicité maternelle (signes cliniques, diminution de la prise de poids et de la consommation de nourriture) à des niveaux d’exposition faibles de 0,06 fois l’exposition attendue chez l’homme sur base des ASC. L’espèce est connue pour sa sensibilité aux effets des antibiotiques.
Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes à des concentrations supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel.
Chez le rat et le chien, le linézolide a entraîné une myélosuppression réversible.
Lors de l’administration orale du linézolide pendant 6 mois chez le rat, une dégénérescence axonale minimale à modérée, non réversible, du nerf sciatique, a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour ; une dégénérescence minimale du nerf sciatique a également été observée à cette dose chez 1 mâle, lors d’une autopsie intermédiaire à 3 mois. Une évaluation morphologique sensible des tissus fixés par perfusion a été réalisée afin de rechercher des signes de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique a été observée chez 2 rats mâles sur 3 après 6 mois de traitement, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison du caractère aigu de l’observation et de sa distribution asymétrique. D’un point de vue microscopique, la dégénérescence du nerf optique observée était comparable à la dégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique rapportée chez des rats vieillissants et pourrait constituer une exacerbation des anomalies généralement attendues.
Les données précliniques, basées sur les études conventionnelles de toxicité après administration de doses répétées et de génotoxicité, n’ont mis en évidence aucun risque particulier pour l’homme, autres que ceux déjà signalés dans les autres rubriques de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Aucune étude de carcinogenèse/oncogenèse n’a été conduite en raison de la courte durée de l’administration et de l’absence de génotoxicité.
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Lactose monohydraté
Carboxyméthylamidon sodique (de type A)
Hydroxypropylcellulose
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage (Opadry blanc 03B28796) :
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), polyéthylène glycol
2 ans.
Le flacon en PEHD doit être utilisé dans les 7 mois après la première ouverture.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc (PEHD), avec fermeture de sécurité enfants (PP) contenant 10, 20 ou 30 comprimés.
Flacon blanc (PEHD), avec fermeture de sécurité enfants (PP) contenant 100 ou 500 comprimés. (à usage hospitalier uniquement)
Plaquettes (PVC/PVDC/aluminium) contenant 10 comprimés, conditionnées dans une boîte. Présentation : 10, 20, 30, 60 ou 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KAROLINSKA 650/1, KARLIN
186 00 PRAGUE 8
REPUBLIQUE TCHEQUE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 853 7 7 : 10 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant (PP).
· 34009 301 853 8 4 : 20 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant (PP).
· 34009 301 853 9 1 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant (PP).
· 34009 301 854 0 7 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 34009 301 854 1 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 34009 301 854 2 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 34009 301 854 3 8 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 34009 550 672 5 2 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant (PP).
· 34009 550 672 6 9 : 500 comprimés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant (PP).
· 34009 550 672 7 6 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I