Résumé des Caractéristiques du Produit

Fosfomycine.............................................................................................................................. 1 g

Excipient(s) à effet notoire : ce médicament contient 14,4 mmol (ou 330 mg) de sodium par gramme de fosfomycine.

Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes définis en pharmacodynamie comme sensibles.

Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.

La fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

100 à 200 mg/kg/24 h, soit 8 à 12 g par 24 heures (voire 16 g lors d'infections très sévères) en plusieurs perfusions de 4 g d'une durée de 4 heures, l'intervalle entre les perfusions étant déterminé en fonction de la dose quotidienne.

· En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min), la posologie et le rythme des perfusions n'ont pas à être modifiés.

· Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la posologie doit être adaptée comme suit : conserver la dose unitaire de 4 g par perfusion de 4 heures, mais modifier l'intervalle entre les perfusions.

Perfusion IV. Reconstituer le contenu du flacon dans 10 ml d'eau pour préparations injectables.

La reconstitution de la fosfomycine dans l'eau est une réaction exothermique conduisant à un léger échauffement du flacon.

Les perfusions lentes, dans un volume de 50 ml au moins, seront préférées aux injections dans la tubulure, car elles permettent d'obtenir et de maintenir, pendant 24 heures, des taux sériques supérieurs aux CMI des souches sensibles.

La solution de fosfomycine est stable pendant 24 h dans les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.

· hypersensibilité à la fosfomycine et/ou à l'un des autres composants du médicament.

· Tenir compte de l'apport sodé (voir rubrique 2). Ce médicament contient 14,4 mmol (ou 330 mg) de sodium par gramme de fosfomycine, ce qui équivaut à 17% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

· La dose maximale journalière de 16 g de ce médicament est équivalente à 260% (2,6 fois) de la dose maximale journalière de sodium recommandée par l'OMS.

· FOSFOCINE est considéré à teneur élevée en sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

· Lors des traitements prolongés par des doses élevées, il est recommandé de surveiller la kaliémie notamment chez les insuffisants cardiaques digitalisés (possibilité d'hypokaliémie).

· Chez l'insuffisant rénal, adapter la posologie en fonction de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

· Des cas de diarrhées associées à la prise d’antibiotique ont été rapportés lors de l’utilisation de la plupart des antibiotiques, y compris avec la fosfomycine. La sévérité de ces diarrhées peut aller de la diarrhée légère jusqu’à des colites fatales.

· Une diarrhée, particulièrement si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par fosfomycine (y compris plusieurs semaines après l’arrêt du traitement), peut être symptomatique d’une diarrhée associée à Clostridium difficile. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère pendant ou après le traitement avec la fosfomycine.

· Si une diarrhée associée à Clostridium difficile est évoquée ou confirmée, un traitement approprié doit être instauré sans délai (voir rubrique 4.8). Dans ce cas, l’administration d’inhibiteurs du péristaltisme est contre indiquée.

· Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques et un choc anaphylactique, peuvent survenir durant le traitement par la fosfomycine et peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient (voir rubrique 4.8.). Si de telles réactions surviennent, la fosfomycine doit être arrêtée et un traitement médical adéquat est nécessaire. La fosfomycine ne doit jamais être ré-administrée.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet toxique sur la reproduction. Il existe de nombreuses données d’efficacité de la fosfomycine utilisée au cours de la grossesse. Cependant, seul un nombre limité de données de sécurité chez la femme enceinte est disponible. Ces données n’indiquent aucun effet malformatif ni aucune toxicité de la fosfomycine chez le fœtus ou le nouveau-né.

L'utilisation de la fosfomycine peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

La fosfomycine s’élimine en faible quantité dans le lait maternel après une injection unique.

L'élimination dans le lait maternel après des doses répétées de fosfomycine est inconnue. En cas d'injections répétées, une décision quant à l’interruption de l'allaitement ou du traitement doit être prise, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Aucun effet sur la fertilité n’a été mis en évidence au cours des études menées chez l’animal. Aucune donnée clinique n’est disponible chez l’Homme.

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe de système d'organes. La fréquence est définie par la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare < 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles dans les essais cliniques).

· Fréquence indéterminée : des cas de neutropénies ou d'agranulocytoses transitoires ont été décrits.

· Très rare: réactions d’hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques et chocs anaphylactiques (voir rubrique 4.4.). Il n'a pas été rapporté d'allergie croisée avec d'autres antibiotiques.

· Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), augmentation des gamma-GT.

Fréquence indéterminée : des réactions cutanées telles que prurit, urticaire, éruptions bulleuses, angioedème ont été rapportées.

· Fréquent : La teneur élevée en sodium de la fosfomycine peut éventuellement entraîner des troubles hydroélectrolytiques qui se manifestent par des œdèmes ou des troubles de la vigilance.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

Les données en cas de surdosage avec la fosfomycine sont limitées. Cependant, des cas d’hypotonie, de somnolence, de troubles électrolytiques, de thrombocytopénie et d'hypoprothrombinémie ont été rapportés avec l’utilisation de la fosfomycine parentérale.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. La réhydratation est recommandée afin de favoriser l’élimination urinaire du médicament.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10 %) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis	20 - 40 %
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	2 - 40 %
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter
Enterobacter	10 - 30 %
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella	16 - 30 %
Neisseria meningitidis
Pasteurella
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris	10 - 20 %
Providencia stuartii	10 - 40 %
Pseudomonas aeruginosa	30 - 70 %
Salmonella
Serratia	15 - 40 %
Shigella
Anaérobies
Fusobacterium
Catégories
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium
Enterococcus faecium
Erysipelothrix
Listeria monocytogenes
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Morganella morganii
Stenotrophomonas maltophilia
Vibrio cholerae
Anaérobies
Bacteroides
Clostridium
Prevotella
Autres
Chlamydia
Mycoplasma

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

· Une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 µg/ ml. La concentration décroît ensuite pour atteindre 24 ± 7 µg/ ml à la 8e heure et 8 ± 2 µg/ ml à la 12e heure.

· La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 h après perfusion intraveineuse.

· Le taux de fixation de la fosfomycine aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultrafiltration. La liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Molécule de petite taille (PM = 138) diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50 % des taux sériques:

· dans le LCR: environ 20 % du taux sérique, le taux moyen dans le LCR étant plus élevé au cours de la phase active des méningites;

La fosfomycine passe également: dans le liquide amniotique; dans les lochies; dans la lymphe; dans l'humeur aqueuse; dans les sécrétions bronchiques; dans les collections purulentes (plèvre, sinus); dans l'os et les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation); dans la bile.

La fosfomycine est excrétée par voie urinaire sous forme active principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 120 ml/min).

La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85 %, en 12 heures - une petite partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075 %). Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent 3000 mg/l au cours de la perfusion, 3800 mg/l entre la 4e et la 8e heure et 1600 mg/l entre la 8e et la 12e heure.

Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

Clairance de la créatine (ml/min) 40-60	Période libre entre deux perfusions (heures) 12
30-40	24
20-30	36
10-20	48
5-10	75