RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOMICYT 4 g I.V., poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosfomycine (sous forme de fosfomycine disodique)................................................................. 4 g

Pour 1 flacon.

1 flacon contient 1,32 g de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la fosfomycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes définis en pharmacodynamie comme sensibles.

Association à d'autres antibiotiques

Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.

La fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adulte :

100 à 200 mg/kg/24 h, soit 8 à 12 g par 24 heures (voire 16 g lors d'infections très sévères) en plusieurs perfusions de 4 g (voire 8 g lors d'infections très sévères et/ou impliquant des souches bactériennes multi-résistantes) d'une durée de 4 heures, l'intervalle entre les perfusions étant déterminé en fonction de la dose quotidienne.

Il existe une incertitude sur des schémas d’administration optimisés de la fosfomycine injectable pour le traitement des infections très sévères et/ou impliquant des souches bactériennes multi-résistantes.

Pour une dose quotidienne de 8 g :

2 perfusions de 4 g avec un intervalle de 8 heures.

Pour une dose quotidienne de 12 g :

3 perfusions de 4 g avec des intervalles de 4 heures.

Pour une dose quotidienne de 16 g:

2 perfusions de 8 g avec un intervalle de 8 heures.

Enfant :

La posologie moyenne est de 100 à 200 mg/kg/24 h, également en perfusion

Insuffisance rénale

· En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min), la posologie et le rythme des perfusions n'ont pas à être modifiés.

· Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la posologie doit être adaptée comme suit : conserver la dose unitaire de 4 g par perfusion de 4 heures, mais modifier l'intervalle entre les perfusions.

Chez l'hémodialysé: une perfusion de 2 g après chaque séance de dialyse.

Mode d’administration

Reconstitution

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Mode d’administration

Perfusion IV.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active et/ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· La fosfomycine utilisée seule est susceptible d'entraîner rapidement la sélection d'un mutant résistant; elle doit donc être associée avec un ou plusieurs autres antibiotiques.

· Lors des traitements prolongés par des doses élevées, il est recommandé de surveiller la kaliémie notamment chez les insuffisants cardiaques digitalisés (possibilité d'hypokaliémie).

· Chez l'insuffisant rénal, adapter la posologie en fonction de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

· Le symptôme de colite associé à la prise d’antibiotiques peut être la survenue de diarrhée sévère et persistante pendant ou après un traitement antibiotique. La forme la plus grave est une colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8.). En cas de colite pseudomembraneuse des mesures appropriées doivent être entreprises immédiatement. Dans une telle situation, l’utilisation d'agents qui inhibent le péristaltisme est contre-indiqué.

· Des réactions d'hypersensibilité, qui peuvent inclure la réaction anaphylactique et le choc anaphylactique, peuvent survenir durant le traitement par la fosfomycine et peuvent mettre en danger la vie du patient (voir rubrique 4.8.). La fosfomycine ne doit jamais être ré-administrée si une telle réaction se produit. Un traitement médical adéquat est nécessaire.

· Ce médicament contient 0,33 g (15 mmol) de sodium pour 1 g de FOMICYT, ce qui est équivalent à 17% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose maximale journalière de 16 g de ce médicament est équivalente á 260% (2,6 fois) de la dose maximale journalière de sodium recommandée par l’OMS.

FOMICYT est considéré à teneur élevée en sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En raison du bénéfice thérapeutique attendu, l'utilisation de la fosfomycine peut être envisagée si besoin quel que soit le terme de la grossesse.

En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limité, et les données animales sont rassurantes.

Allaitement

La fosfomycine s'élimine par petites quantités dans le lait maternel; par mesure de prudence et en l'absence d'étude précise chez le nouveau-né, l'allaitement est déconseillé pendant la période du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets hématologiques

· Des cas de neutropénies ou d´agranulocytoses transitoires ont été décrits.

Effets dermatologiques

· Des réactions cutanées à type d'urticaire, éruptions érythémateuses et exceptionnellement bulleuses ont été signalées.

Troubles du métabolisme

· La teneur élevée en sodium de la fosfomycine peut éventuellement entraîner des troubles hydroélectrolytiques qui se manifestent par des œdèmes ou des troubles de la vigilance.

Réactions d'hypersensibilité

· Il n'a pas été rapporté d'allergie croisée avec d'autres antibiotiques.

Effets sur le système immunitaire

· Très rare : hypersensibilité y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique (voir la rubrique 4.4.)

Effets gastro-intestinaux

· Très rare : colites à Clostridium difficile (voir rubrique 4.8)

Effets hépatobiliaires

· Très rare : Augmentation des phosphatases alcalines

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIBACTERIENS, code ATC : J01XX01.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 32 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialise principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

· Une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 µg/ ml. La concentration décroît ensuite pour atteindre 24 ± 7 µg/ ml à la 8e heure et 8 ± 2 µg/ ml à la 12e heure.

· La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 h après perfusion intraveineuse.

· Le taux de fixation de la fosfomycine aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultrafiltration. La liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Diffusion

Molécule de petite taille (PM = 138) diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50 % des taux sériques:

· dans le LCR: environ 20 % du taux sérique, le taux moyen dans le LCR étant plus élevé au cours de la phase active des méningites;

· dans le liquide pleural: 7 à 43 % du taux sérique;

· au niveau des amygdales: environ 50 % du taux sérique;

· au niveau de la muqueuse sinusale: environ 30 % du taux sérique;

· dans les expectorats: de 5 à 10 % du taux sérique.

La fosfomycine passe également: dans le liquide amniotique; dans les lochies; dans la lymphe; dans l'humeur aqueuse; dans les sécrétions bronchiques; dans les collections purulentes (plèvre, sinus); dans l'os et les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation); dans la bile.

Biotransformation

La fosfomycine n’est pas métabolisée.

Elle ne subit pas de cycle entérohépatique.

Elimination (Excrétion)

La fosfomycine est excrétée par voie urinaire sous forme active principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 120 ml/min).

La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85 %, en 12 heures - une petite partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075 %). Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent 3000 mg/l au cours de la perfusion, 3800 mg/l entre la 4e et la 8e heure et 1600 mg/l entre la 8e et la 12e heure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide succinique.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 4 ans.

Après ouverture/reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée à une concentration de 40 mg/ml a été démontrée pendant 24 heures à 25°C à l’abri de la lumière. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture, de reconstitution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conversation en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre transparent de type II munis d'un bouchon en caoutchouc (bromobutyl) et d'une capsule pull-off contenant 4 g (un flacon de 100 ml) dans une boîte de 10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Préparation de la solution pour perfusion

Pour préparer la solution pour perfusion :

Dissoudre FOMICYT 4 g I.V. dans 100 ml sérum glucosé à 5% ou 10% pour obtenir une concentration de 40 mg/ml.

Pour obtenir une concentration de 20 mg/ml, la solution reconstituée doit être de nouveau diluée dans le même solvant; après cette seconde dilution, la solution doit être utilisée immédiatement.

Une légère chaleur est dégagée lors de la dissolution de la poudre.

La solution reconstituée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.

Après reconstitution, la solution doit être inspectée visuellement avant utilisation et seules les solutions limpides et sans particule devront être utilisées.

Valeur de déplacement

Les valeurs de déplacement pour les solutions reconstituées sont de 2 ml pour les flacons de 4 g.

Ces volumes équivalent à une augmentation de volume de 2%. Il convient d’en tenir compte en préparant la solution finale si la totalité du contenu du flacon n’est pas utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DEXTREG

122 RUE DE PROVENCE

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 676 8 9 : 10 flacons de poudre

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.