Résumé des Caractéristiques du Produit

Comprimé pelliculé, rond, blanc, biconvexe, gravé « U30 » sur une face, avec un diamètre d’environ 9 mm et une épaisseur de 4,5 mm.

Le traitement consiste à prendre un comprimé par voie orale le plus tôt possible, et au plus tard 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive.

En cas de vomissement dans les 3 heures suivant la prise du comprimé, un autre comprimé doit être pris.

Si le cycle menstruel d’une femme a du retard ou en cas de symptômes de grossesse, toute grossesse doit être exclue avant d’administrer le comprimé (voir rubriques 4.4 et 4.6).

En l’absence d’études spécifiques, aucune autre recommandation posologique d’acétate d’ulipristal ne peut être formulée.

En l’absence d’études spécifiques, l’acétate d’ulipristal n’est pas recommandé.

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de l’acétate d’ulipristal pour les enfants d’âge prépubère dans l’indication de la contraception d’urgence.

L’acétate d’ulipristal pour une contraception d’urgence convient à toute femme en âge de procréer, y compris les adolescentes. Aucune différence n’a été observée au niveau de la sécurité ou de l’efficacité par rapport aux femmes adultes âgées de 18 ans et plus (voir rubrique 5.1).

L’acétate d’ulipristal n’a pas d’indication dans la grossesse et ne doit pas être pris par une femme chez laquelle on soupçonne une grossesse ou qui est enceinte. Toutefois, le comprimé n’interrompt pas une grossesse en cours (voir rubriques 4.2 et 4.6).

Si les règles suivantes ont plus de 7 jours de retard, si elles sont anormales, s’il y a des symptômes suggérant une grossesse ou en cas de doute, un test de grossesse doit être réalisé. Comme avec toute grossesse, la possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être envisagée. Il est important de savoir que la survenue de saignements utérins n’exclut pas la possibilité d’une grossesse extra-utérine. Les femmes qui sont enceintes après avoir pris l’acétate d’ulipristal doivent contacter leur médecin (voir rubrique 4.6).

L’acétate d’ulipristal empêche ou retarde l’ovulation (voir rubrique 5.1). Si l’ovulation a déjà eu lieu, le comprimé n’est plus efficace. Le moment de l’ovulation ne peut être prévu et, en conséquence, le comprimé doit être pris le plus rapidement possible après un rapport non protégé.

Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de l’acétate d’ulipristal quand il est pris plus de 120 heures (5 jours) après un rapport non protégé.

Des données limitées et non concluantes semblent indiquer que l’acétate d’ulipristal a une efficacité diminuée avec l’augmentation du poids corporel ou de l’indice de masse corporelle (IMC) (voir rubrique 5.1). Chez toutes les femmes, le contraceptif d’urgence doit être pris le plus rapidement possible après les rapports non protégés, quels que soient le poids corporel ou l’IMC de la femme.

Après la prise du comprimé, les règles peuvent parfois survenir quelques jours avant ou après la date prévue. Chez approximativement 7 % des femmes, les règles avaient plus de 7 jours d’avance et, chez approximativement 18,5 % des femmes, plus de 7 jours de retard. Chez 4 % des femmes, le retard était de plus de 20 jours.

L’utilisation concomitante d’acétate d’ulipristal et de contraceptifs d’urgence contenant du lévonorgestrel n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’acétate d’ulipristal est un contraceptif d’urgence qui réduit le risque de grossesse après un rapport non protégé mais ne confère aucune protection contraceptive pour les rapports éventuels suivants. En conséquence, il est conseillé aux femmes d’utiliser une méthode barrière fiable après l’utilisation d’une contraception d’urgence, jusqu’à leurs règles suivantes.

Bien que l’utilisation de l’acétate d’ulipristal pour une contraception d’urgence ne présente pas de contre-indication quant à la poursuite de l’utilisation d’une contraception hormonale régulière, l’acétate d’ulipristal peut en amoindrir l’action contraceptive (voir rubrique 4.5). Donc, si une femme souhaite commencer ou continuer l’utilisation d’une contraception hormonale, elle peut le faire après avoir utilisé LENCYA ; il faut toutefois lui conseiller d’utiliser une méthode barrière fiable jusqu’à ses règles suivantes.

L’utilisation concomitante de LENCYA avec les inducteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée en raison du risque d’interaction médicamenteuse (par exemple, barbituriques (y compris primidone et phénobarbital), phénytoïne, fosphénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, produits phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), rifampicine, rifabutine, griséofulvine, éfavirenz, névirapine et l’utilisation au long cours du ritonavir).

L’utilisation de LENCYA par des femmes souffrant d’asthme sévère et traitées par glucocorticoïdes oraux n’est pas recommandée.

Les patientes atteintes de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, déficit en Lapp lactase ou syndrome de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent donc pas prendre ce médicament.

LENCYA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les résultats in vivo montrent que l’administration concomitante d’acétate d’ulipristal et d’un inducteur puissant du CYP3A4 comme la rifampicine réduit considérablement la C_max et l’ASC de l’acétate d’ulipristal d’au moins 90 % ainsi que sa demi-vie d’un facteur 2,2, ce qui correspond à une diminution d’un facteur 10 de l’exposition à l’acétate d’ulipristal. L’utilisation concomitante d’acétate d’ulipristal avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple barbituriques (y compris primidone et phénobarbital), phénytoïne, fosphénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, plantes médicinales contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), rifampicine, rifabutine, griséofulvine, éfavirenz et névirapine) réduit donc les concentrations plasmatiques de l’acétate d’ulipristal et peut entraîner une diminution de l’efficacité de LENCYA. Pour les femmes qui ont utilisé des médicaments inducteurs enzymatiques dans les 4 dernières semaines, LENCYA n’est pas recommandé (voir rubrique 4.4) et une contraception d’urgence non hormonale (soit un dispositif intra-utérin au cuivre (DIU-Cu)) devrait être envisagée.

Les résultats in vivo montrent que l’administration concomitante de l’acétate d’ulipristal et d’un inhibiteur puissant et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 augmente la C_max et l’ASC de l’acétate d’ulipristal d’un facteur maximum respectivement de 2 et de 5,9. Les effets des inhibiteurs du CYP3A4 sont peu susceptibles d’avoir des conséquences cliniques.

Le ritonavir, inhibiteur du CYP3A4, peut également avoir un effet inducteur sur le CYP3A4 quand il est utilisé pendant une période de temps plus longue.

Dans ce cas, le ritonavir pourrait réduire les concentrations plasmatiques de l’acétate d’ulipristal. Leur utilisation concomitante n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’induction enzymatique disparaît lentement et les effets sur les concentrations plasmatiques de l’acétate d’ulipristal peuvent se manifester chez une femme même si elle a arrêté de prendre un inducteur enzymatique dans les 4 dernières semaines.

L’administration de l’acétate d’ulipristal (comprimé de 10 mg) simultanément avec l’inhibiteur de la pompe à protons, l’ésoméprazole (20 mg quotidiennement pendant 6 jours), a entraîné une baisse moyenne d’environ 65 % de la C_max, un T_max retardé (à partir d’une médiane de 0,75 heure à 1,0 heure) et une augmentation de 13 % de l’ASC. La pertinence clinique de cette interaction pour l’administration d’une dose unique d’acétate d’ulipristal en tant que contraception d’urgence n’est pas connue.

Du fait que l’acétate d’ulipristal se lie au récepteur de la progestérone avec une forte affinité, il peut interférer avec l’action des médicaments qui contiennent un progestatif :

· l’efficacité contraceptive de contraceptifs hormonaux combinés et de la contraception par progestatif seul peut être réduite ;

· l’utilisation concomitante de l’acétate d’ulipristal et d’une contraception d’urgence par le lévonorgestrel n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les données in vitro indiquent que l’acétate d’ulipristal et son métabolite actif à des concentrations cliniquement pertinentes n’inhibent pas de manière significative les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Après l’administration d’une dose unique, l’induction de CYP1A2 et de CYP3A4 par l’acétate d’ulipristal ou son métabolite actif est peu probable. L’administration de l’acétate d’ulipristal ne semble donc pas susceptible de modifier la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.

Les données in vitro indiquent que l’acétate d’ulipristal utilisé à des concentrations cliniquement pertinentes peut être un inhibiteur de P-gp. Les résultats in vivo avec le substrat de la P-gp, la fexofénadine, n’ont pas été concluants. Les effets sur les substrats de la P-gp sont donc peu susceptibles d’avoir des conséquences cliniques.

LENCYA n’a pas d’indication dans la grossesse et ne doit pas être pris par une femme chez laquelle on soupçonne une grossesse ou qui est enceinte (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une grossesse peut occasionnellement survenir après la prise d’acétate d’ulipristal. Bien qu’aucun potentiel tératogène n’ait été observé, les données animales concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Les données humaines limitées concernant l’exposition de la grossesse à acétate d’ulipristal ne suggèrent aucune source de préoccupation.

Cependant, il est important que toute grossesse chez une femme ayant pris LENCYA soit déclarée sur le site <lien du site internet du registre de grossesse qui sera mis en place avant la commercialisation de la spécialité> <ou système de notification du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché>. Le but de ce registre sur le web est de réunir des informations sur la sécurité chez les femmes qui ont pris LENCYA pendant leur grossesse ou qui sont enceintes après la prise de LENCYA. Toutes les données recueillies chez les patientes resteront anonymes

L’acétate d’ulipristal est excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). L’effet sur le nouveau-né/le nourrisson n’a pas été étudié. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Après la prise d’acétate d’ulipristal pour une contraception d’urgence, l’allaitement n’est pas recommandé pendant une semaine. Pendant cette période, il est recommandé de tirer et de jeter le lait maternel afin de stimuler la lactation.

Un retour rapide à la fécondité est probable, suite à un traitement par l’acétate d’ulipristal pour une contraception d’urgence. Il est recommandé aux femmes d’utiliser une méthode barrière fiable pour tous les rapports sexuels suivants, jusqu’à leurs prochaines règles.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient les maux de tête, les nausées, les douleurs abdominales et la dysménorrhée.

La tolérance de l’acétate d’ulipristal a été évaluée chez 4718 femmes au cours du programme de développement clinique.

Les effets indésirables rapportés au cours du programme de phase III portant sur 2.637 femmes sont présentés dans le tableau ci-après.

Les effets indésirables énumérés ci-après sont classés en fonction des fréquences et des classes de systèmes d’organes, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA	Effets indésirables (fréquence)
Classe de systèmes d’organes	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Infections et infestations		Grippe
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Troubles de l’appétit
Affections psychiatriques	Troubles de l’humeur	Troubles émotionnels Anxiété Insomnie Troubles d’hyperactivité Modifications de la libido	Désorientation
Affections du système nerveux	Céphalées Sensations vertigineuses	Somnolence Migraine	Tremblements Troubles de l’attention Dysgueusie Syncope
Affections oculaires		Troubles de la vision	Sensation anormale dans l’œil Hyperémie oculaire Photophobie
Affections de l’oreille et du labyrinthe			Vertiges
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Gorge sèche
Affections gastro-intestinales	Nausées* Douleur abdominale* Gêne abdominale Vomissements*	Diarrhée Bouche sèche Dyspepsie Flatulences
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné Lésion cutanée Prurit	Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie Douleur dorsale
Affections des organes de reproduction et du sein	Dysménorrhée Douleur pelvienne Sensibilité des seins	Ménorragie Pertes vaginales Troubles menstruels Métrorragie Vaginite Bouffées de chaleur Syndrome prémenstruel	Prurit génital Dyspareunie Rupture d’un kyste ovarien Douleur vulvo-vaginale Hypoménorrhée*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue	Frissons Malaise Fièvre	Soif

* Symptôme qui pourrait également être lié à une grossesse non diagnostiquée (ou à des complications associées).

Adolescentes : le profil de sécurité observé chez des femmes de moins de 18 ans, dans des études et post-commercialisation, est analogue à celui des adultes au cours du programme de phase III (voir rubrique 4.2).

Expérience post-commercialisation : les effets indésirables spontanés rapportés en expérience post-commercialisation sont similaires en nature et en fréquence à celles du profil de sécurité décrit au cours du programme de phase III.

Chez la majorité des femmes (74,6 %) dans les études de phase III, les règles suivantes ont eu lieu à la date prévue, ou dans les 7 jours avant ou après, alors que chez 6,8 % des femmes elles sont survenues plus de 7 jours avant la date prévue et chez 18,5 % avec un retard de plus de 7 jours par rapport à la date prévue. Ce retard était de plus de 20 jours chez 4 % des femmes.

Une minorité (8,7 %) de femmes a signalé des saignements intermenstruels d’une durée moyenne de 2,4 jours. Dans la plupart des cas (88,2 %), ce saignement était peu abondant (spotting). Parmi les femmes qui ont reçu l’acétate d’ulipristal dans le cadre des études de phase III, seulement 0,4 % ont signalé un saignement intermenstruel important.

Dans les études de phase III, 82 femmes ont été incluses dans une étude plus d’une fois et ont donc reçu plus d’une dose d’acétate d’ulipristal (73 femmes ont été incluses deux fois et 9 trois fois). Aucune différence n’a été observée chez ces sujets en termes de fréquence et de sévérité des effets indésirables, de modification de la durée ou du volume des règles ou de fréquence de survenue de saignements intermenstruels.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

L’expérience concernant le surdosage avec l’acétate d’ulipristal est limitée. Des doses uniques atteignant 200 mg ont été utilisées chez des femmes sans problème de sécurité particulier. Ces doses élevées ont été bien tolérées ; toutefois, ces femmes ont eu un cycle menstruel plus court (les saignements utérins se produisant 2-3 jours avant la date prévue) et, chez certaines femmes, la durée des saignements a été prolongée, bien qu’en faible quantité (spotting). Il n’y a pas d’antidote et tout traitement doit être symptomatique.

L’acétate d’ulipristal est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale qui agit en se liant avec une forte affinité aux récepteurs de la progestérone humaine. Quand il est utilisé en contraception d’urgence, le mécanisme d’action est l’inhibition ou le retard de l’ovulation via la suppression du pic d’hormone lutéinisante (LH). Des données pharmacodynamiques montrent que, même s’il est pris immédiatement avant la date d’ovulation prévue (quand la LH a déjà commencé à augmenter), l’acétate d’ulipristal est capable de retarder la rupture folliculaire pendant au moins 5 jours dans 78,6 % des cas (p<0,005 vs lévonorgestrel et vs placebo) (voir tableau).

Prévention de l’ovulation1,§

Placebo

n=50

Lévonorgestrel

n=48

Acétate d’ulipristal

n=34

Traitement avant le début de l’augmentation du taux de LH

n=16

0,0 %

n=12

25,0 %

n=8

100 %

p<0,005*

Traitement après le début de l’augmentation du taux de LH mais avant le pic de LH

n=10

10,0 %

n=14

14,3 %

NS†

n=14

78,6 %

p<0,005*

Traitement après le pic de LH

n=24

4,2 %

n=22

9,1 %

NS†

n=12

8,3 %

NS*

§ : défini comme la présence du follicule dominant non rompu cinq jours après un traitement en phase folliculaire tardive

L’acétate d’ulipristal a également une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des effets antiglucocorticoïdes ont été observés chez l’animal in vivo. Ces effets n’ont toutefois pas été observés chez l’homme, même après une administration réitérée d’une dose journalière de 10 mg. Son affinité pour les récepteurs androgéniques est minimale et il n’a aucune affinité pour les récepteurs des oestrogènes ou des minéralocorticoïdes humains.

Les résultats de deux essais indépendants randomisés contrôlés (voir tableau) ont montré que l’efficacité de l’acétate d’ulipristal n’était pas inférieure à celle du lévonorgestrel chez des femmes qui se sont présentées pour une contraception d’urgence entre 0 et 72 heures après un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive. Quand les données des deux essais ont été réunies au moyen d’une méta-analyse, le risque d’une grossesse avec l’acétate d’ulipristal était réduit de façon significative par rapport au lévonorgestrel (p=0,046).

Essai randomisé contrôlé	Taux de grossesse (%) Dans les 72h consécutives à un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec de la méthode contraceptive²		Odds ratio [95 % CI] du risque de grossesse, acétate d’ulipristal vs lévonorgestrel²
Essai randomisé contrôlé	Acétate d’ulipristal	Lévonorgestrel
HRA2914-507	0,91 (7/773)	1,68 (13/773)	0,50 [0,18-1,24]
HRA2914-513	1,78 (15/844)	2,59 (22/852)	0,68 [0,35-1,31]
Méta- analyse	1,36 (22/1617)	2,15 (35/1625)	0,58 [0,33-0,99]

Deux essais fournissent des données sur l’efficacité d’acétate d’ulipristal jusqu’à 120 heures après un rapport sexuel non protégé. Dans une étude clinique en ouvert qui a recruté des femmes qui s’étaient présentées pour une contraception d’urgence et avaient été traitées par acétate d’ulipristal entre 48 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé, un taux de grossesses de 2,1 % (26/1241) a été observé. En outre, le deuxième essai comparatif décrit ci-dessus fournit également des données sur 100 femmes traitées par acétate d’ulipristal entre 72 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé, chez lesquelles aucune grossesse n’a été observée.

Des données d’essais cliniques limitées et non concluantes semblent indiquer une tendance possible à une baisse de l’efficacité de l’’acétate d’ulipristal avec un poids corporel ou un IMC élevé (voir rubrique 4.4). La méta-analyse de quatre études cliniques conduites avec l’acétate d’ulipristal, présentée ci-dessous, a exclu les femmes qui avaient eu d’autres rapports sexuels non protégés.

IMC (kg/m²)	Insuffisance pondérale 0 - 18.5	Normal 18.5-25	Surcharge pondérale 25-30	Obèse 30 -
N total	128	1866	699	467
N de grossesse	0	23	9	12
Taux de grossesses	0.00 %	1.23 %	1.29 %	2.57 %
Intervalle de confiance	0.00 – 2.84	0.78 – 1.84	0.59 – 2.43	1.34 - 4.45

Une étude observationnelle post-commercialisation évaluant l’efficacité et la sécurité del’acétate d’ulipristal chez des adolescentes âgées de 17 ans ou moins n’a démontré aucune différence quant au profil de sécurité et d’efficacité par rapport à celui de femmes adultes de 18 ans et plus.

Après administration orale d’une dose unique de 30 mg, l’acétate d’ulipristal est rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique est de 176 ± 89 ng/ml et est atteint approximativement 1 heure (0,5 à 2,0 heures) après l’ingestion. L’aire sous la courbe (ASC)0-∞ est de 556 ± 260 ng.h/ml.

L’administration d’acétate d’ulipristal avec un petit déjeuner riche en lipides a entraîné une baisse moyenne d’environ 45 % de la C_max, un T_max retardé (en moyenne de 0,75 heure à 3 heures) et une ASC0-∞ moyenne 25 % plus élevée qu’après administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif mono-déméthylé.

L’acétate d’ulipristal est en grande partie (> 98 %) lié aux protéines plasmatiques, notamment à l’albumine, l’α1-glycoprotéine acide et la lipoprotéine de haute densité.

L’acétate d’ulipristal est un composé lipophile qui est distribué dans le lait maternel, avec une excrétion quotidienne moyenne de 13,35 μg [0-24 heures], 2,16 μg [24-48 heures], 1,06 μg [48-72 heures], 0,58 μg [72-96 heures] et 0,31 μg [96-120 heures].

Les données in vitro indiquent que l’acétate d’ulipristal pourrait être un inhibiteur des transporteurs de la BCRP (Protéine de résistance du cancer du sein) au niveau intestinal. Les effets de l’acétate d’ulipristal sur la BCRP sont peu susceptibles d’avoir des conséquences cliniques.

L’acétate d’ulipristal n’est un substrat ni pour l’OATP1B1 ni pour l’OATP1B3.

L’acétate d’ulipristal est largement métabolisé en métabolites mono-déméthylés, di-déméthylés et hydroxylés. Le métabolite mono-déméthylé possède une activité pharmacologique. Les résultats d’études in vitro indiquent que ce métabolisme se fait essentiellement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par l’intermédiaire de CYP1A2 et CYP2A6. La demi-vie terminale de l’acétate d’ulipristal dans le plasma à la suite d’une administration unique de 30 mg est estimée à 32,4 ± 6,3 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F) de 76,8 ± 64,0 l/h.

Aucune étude pharmacocinétique avec l’acétate d’ulipristal n’a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique.

Les informations concernant la toxicité sur la reproduction sont limitées en raison de l’absence de mesures d’exposition dans ces études. L’acétate d’ulipristal a un effet embryolétal chez le rat, le lapin (à des doses répétées supérieures à 1 mg/kg) et le singe. La sécurité pour un embryon humain est inconnue à doses répétées. Chez l’animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation, aucun effet tératogène n’a été observé.

Les études de carcinogénicité (chez le rat et la souris) ont démontré que l’acétate d’ulipristal n’était pas cancérogène.

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé (maïs), carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.

Hypromellose, hydroxypropylcellulose, acide stéarique, talc, dioxyde de titane (E171).

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 301 888 9 7 : Comprimé sous plaquette (PVC-PVDC-Aluminium); boîte de 1.