Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 13/09/2019

LATANOPROST NORIDEM 50 microgrammes/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Latanoprost............................................................................................................................. 50µg

Pour un ml de solution.

100 ml de collyre en solution contient 5 mg (ou 50 microgrammes/mL) de latanoprost.

Une goutte contient environ 1.5 microgramme de latanoprost.

Excipients à effet notoire :

Chlorure de benzalkonium en tant que conservateur. Latanoprost Noridem contient 0,525 mg de chlorure de benzalkonium par falcon équivalent à 0,21 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

La solution est un liquide incolore limpide.

pH : 6,20 à 7,20.

Osmolarité : 260 à 300 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert et d’une hypertonie oculaire.

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients pédiatriques présentant une pression intraoculaire élevée et un glaucome pédiatrique. Chez les enfants âgés de 0 à 2 ans, le traitement médical par le latanoprost doit être utilisé en deuxième intention après la chirurgie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Adultes (y compris les sujets âgés) :

La dose recommandée est d’une goutte dans l’œil ou les yeux affecté(s) une fois par jour. L’effet optimal est obtenu si Latanoprost Noridem est administré le soir.

La posologie de Latanoprost Noridem ne doit pas dépasser une instillation par jour car il a été démontré qu’une fréquence d’administration plus élevée diminue l’effet hypotenseur sur la pression intraoculaire.

En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être poursuivi en instillant la dose suivante au moment habituel.

Comme avec tout collyre, afin de réduire une possible absorption systémique, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d’occlusion) pendant une minute. Cela doit être fait immédiatement après l’instillation de chaque goutte.

Les lentilles doivent être retirées avant l’instillation du collyre et peuvent être remises après 15 minutes.

En cas d’utilisation de plusieurs produits ophtalmologiques à usage topique, les médicaments doivent être administrés à intervalle d’au moins 5 minutes.

Insuffisance hépatique ou rénale :

Il n’existe pas de données spécifiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et Latanoprost Noridem doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

· Population pédiatrique

Latanoprost Noridem collyre peut être utilisé chez les enfants et adolescents à la même posologie que chez les adultes. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants nés avant terme (âge gestationnel inférieur à 36 semaines). Les données dans la tranche d’âge de moins d’un an (4 patients) sont très limitées (voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au latanoprost ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Latanoprost Noridem peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant la quantité de pigment brun dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité de modification définitive de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peut provoquer une hétérochromie permanente.

Cette modification de la couleur de l’œil a été observée essentiellement chez les patients ayant les iris de plusieurs couleurs, c’est à dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron. Dans les études du latanoprost, cette modification apparaissait généralement au cours des 8 premiers mois de traitement, rarement pendant la deuxième ou troisième année, et n’a pas été observée après la quatrième année de traitement. Le taux de progression de la pigmentation de l’iris diminue au cours du temps et est stable après cinq ans. L’effet d’une pigmentation accrue au-delà de cinq ans n’a pas été évalué. Dans une étude de 5 ans en ouvert visant à évaluer la sécurité du latanoprost, 33 % des patients ont développé une pigmentation de l’iris (voir rubrique 4.8). La modification de la couleur de l’iris est légère dans la majorité des cas et souvent, n’est pas observée cliniquement. Chez les patients ayant des iris de plusieurs couleurs, l’incidence était de 7 à 85 % et était la plus élevée chez les patients ayant des iris de couleur jaune-brun. Il n’a pas été observé de modification de couleur chez les patients ayant des yeux de couleur uniformément bleue, et la modification n’a été observée que rarement chez les patients ayant des yeux de couleur uniformément grise, verte ou marron.

La modification de couleur est due à l’augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes du stroma de l’iris et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Typiquement, la pigmentation brune autour de la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie des yeux affectés, mais l’iris peut devenir plus brun en totalité ou en partie. Il n’a pas été observé d’augmentation supplémentaire de la pigmentation brune de l’iris après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a pas été associé à des symptômes ou à des modifications pathologiques dans les études cliniques jusqu’à présent.

Ni les naevi, ni les éphélides iriens n’ont été modifiés par le traitement. Il n’a pas été observé d’accumulation de pigment dans le réseau trabéculaire ou à un autre endroit de la chambre antérieure lors des études cliniques. Selon l’expérience clinique de 5 ans, l’augmentation de la pigmentation irienne n’a pas entraîné de séquelles cliniques négatives et le traitement par Latanoprost Noridem peut être poursuivi en cas de pigmentation de l’iris. Cependant, des contrôles réguliers doivent être effectués et le traitement par Latanoprost Noridem peut être arrêté si la situation clinique le justifie.

L’expérience de Latanoprost Noridem dans le glaucome chronique à angle fermé, le glaucome à angle ouvert chez les patients pseudophaques et le glaucome pigmentaire est limitée. Il n’existe pas d’expérience de Latanoprost Noridem dans le glaucome inflammatoire et le glaucome néovasculaire ou dans les pathologies oculaires inflammatoires. Latanoprost Noridem n’a que peu ou pas d’effet sur la pupille, mais il n’existe pas de données dans les crises de glaucome aigu à angle fermé. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser Latanoprost Noridem avec précaution dans ces pathologies jusqu’à ce que des données supplémentaires soient obtenues.

Les données d’études sur l’utilisation de Latanoprost Noridem pendant la période péri-opératoire d’une chirurgie de la cataracte sont limitées. Latanoprost Noridem doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Latanoprost Noridem doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique et le traitement doit être évité en cas de kératite active à Herpes simplex évolutive et chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente associée spécifiquement aux analogues des prostaglandines.

Des cas d’œdème maculaire ont été rapportés (voir rubrique 4.8), essentiellement chez des patients aphaques, chez des patients pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure du cristallin ou porteurs d’implants de chambre antérieure ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde (tels que rétinopathie diabétique et occlusion de la veine rétinienne). Latanoprost Noridem doit être utilisé avec précaution chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure du cristallin ou porteurs d’implants de chambre antérieure et chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde.

Latanoprost Noridem peut être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d’iritis ou d’uvéite.

L’expérience chez les patients asthmatiques est limitée, mais des cas d’exacerbation de l’asthme et/ou de dyspnée ont été rapportés depuis la commercialisation. Les patients asthmatiques doivent donc être traités avec prudence jusqu’à ce que l’expérience soit suffisante, voir également rubrique 4.8.

Une modification de la couleur de la peau péri-orbitale a été observée, la majorité des cas ayant été rapportés chez des patients japonais. A ce jour, l’expérience montre que cette modification n’est pas permanente et dans certains cas, elle a disparu avec la poursuite du traitement par Latanoprost Noridem.

Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet de la paupière de l’œil traité et des zones environnantes ; ces modifications consistent en une augmentation de la longueur, de l’épaisseur ou de la pigmentation des cils, en des cils ou un duvet plus abondants ou en une croissance des cils mal orientée. Les modifications des cils sont réversibles après l’arrêt du traitement.

Latanoprost Noridem contient du chlorure de benzalkonium, qui est couramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmologiques. D’après les données limitées disponibles, le profil des effets indésirables chez l’enfant est semblable au profil chez l’adulte. Toutefois, on observe généralement une réaction plus forte à un stimulus donné chez l’enfant que chez l’adulte. L’irritation peut avoir des effets sur l’observance du traitement chez les enfants. Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.

Les lentilles de contact pouvant absorber le chlorure de benzalkonium, elles doivent être retirées avant d’instiller Latanoprost Noridem, mais peuvent être replacées après 15 minutes (voir rubrique 4.2).

Latanoprost Noridem doit être utilisé avec précaution en cas d’insuffisance hépatique ou rénale connue ou suspectée.

Population pédiatrique

Les données d’efficacité et de sécurité dans la tranche d’âge de moins d’un an (4 patients) sont très limitées (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible chez les enfants nés avant terme (âge gestationnel inférieur à 36 semaines).

Chez les enfants âgés de 0 à moins de 3 ans souffrant d’un glaucome congénital primitif (GCP), la chirurgie (par exemple trabéculotomie/goniotomie) reste le traitement de première intention.

La sécurité d’emploi à long terme chez les enfants n’a pas encore été établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n’existe pas de données définitives concernant les interactions avec d’autres médicaments.

Des cas d’élévations paradoxales de la pression intraoculaire après l’instillation concomitante de deux analogues des prostaglandines ont été rapportés. Par conséquent, l’utilisation de deux, ou plus de deux prostaglandines, analogues des prostaglandines ou dérivés des prostaglandines n’est pas recommandée.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité de ce médicament pendant la grossesse n’a pas été établie. Le médicament peut avoir des effets pharmacologiques délétères sur le déroulement de la grossesse, le fœtus ou le nouveau-né. Par conséquent, Latanoprost Noridem ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel ; par conséquent, Latanoprost Noridem ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent, ou l’allaitement doit être arrêté.

Fertilité

Dans les études effectuées chez l’animal, il n’a pas été observé d’effet du latanoprost sur la fertilité mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec tout médicament ophtalmologique, l’instillation du collyre peut provoquer une vision floue transitoire. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser des machines jusqu’à ce que cet effet ait disparu.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de tolérance

La majorité des effets indésirables sont liés au système oculaire. Dans une étude de 5 ans en ouvert visant à évaluer la sécurité du latanoprost, 33 % des patients ont développé une hyperpigmentation de l’iris (voir rubrique 4.4). Les autres effets indésirables oculaires sont généralement transitoires et surviennent lors de l’instillation.

b. Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Très rare < 1/10 000
Infections et infestations	-	-	-	Kératite herpétique*§	-
Affections du système nerveux	-	-	Céphalées* ; vertiges*	-	-
Affections oculaires	Hyperpigmentation de l'iris ; hyperémie conjonctivale légère à modérée ; irritation oculaire (sensation de brûlure, de poussière dans l'œil, de démangeaison, de piqûre et de corps étranger) ; modification des cils et des poils palpébraux de la paupière (augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils)	Kératite ponctuée, la plupart du temps asymptomatique ; blépharite ; douleur oculaire ; photophobie ; conjonctivite*	Œdème palpébral ; sécheresse oculaire ; kératite* ; vision floue ; œdème maculaire y compris œdème maculaire cystoïde* ; uvéite*	Iritis* ; œdème de la cornée* ; érosion de la cornée ; œdème périorbitaire ; trichiasis* ; distichiase ; kyste de l’iris* § ; réaction cutanée localisée au niveau des paupières ; assombrisse ment de la peau palpébrale des paupières ; pseudo pemphigus de la conjonctive oculaire* §	Modifications périorbitaires et palpébrales donnant lieu à un approfondissement de la scissure des paupières
Affections cardiaques	-	-	Angor ; palpitations *	-	Angor instable
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	-	-	Asthme* ; dyspnée*	Exacerbation de l’asthme	-
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	-	-	Rash	Prurit	-
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif	-	-	Myalgie* ; arthralgie*	-	-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	-	-	Douleurs thoraciques*	-	-

*Effets indésirables identifiés après la commercialisation

§Fréquence de l’effet indésirable estimée en utilisant “La règle de 3”

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Des cas de calcification de la cornée ont été rapportés très rarement lors de l’utilisation de collyres en solution contenant des phosphates chez certains patients ayant des cornées significativement endommagées.

d. Population pédiatrique

Dans deux études cliniques de courte durée (≤ 12 semaines) menées chez 93 (25 et 68) patients pédiatriques, le profil de sécurité a été comparable à celui observé chez les adultes et il n’a pas été identifié de nouveaux effets indésirables. Les profils de sécurité à court terme dans les différents sous-groupes de la population pédiatrique étaient également comparables (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que chez les adultes sont : rhinopharyngite et pyrexie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

A l’exception d’une irritation oculaire et d’une hyperhémie conjonctivale, il n’existe pas d’autres effets indésirables connus en cas de surdosage de Latanoprost Noridem.

En cas d’ingestion accidentelle de Latanoprost Noridem, les informations suivantes peuvent être utiles : un flacon contient 125 microgrammes de latanoprost. Plus de 90 % de la substance active sont métabolisés par effet de premier passage hépatique. Chez des volontaires sains, une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg a entraîné une augmentation de 200 fois des concentrations plasmatiques par rapport à l’utilisation clinique et n’a pas induit de symptômes, mais une dose de 5,5 à 10 microgrammes/kg a provoqué des nausées, des douleurs abdominales, des sensations vertigineuses, une fatigue, des bouffées de chaleur et une hypersudation. Chez le singe, le latanoprost a été administré en perfusion intraveineuse à des doses allant jusqu’à 500 microgrammes/kg sans effets majeurs sur l’appareil cardiovasculaire.

L’administration intraveineuse de latanoprost chez le singe a été associée à une bronchoconstriction transitoire. Cependant, le latanoprost instillé dans les yeux à une dose représentant 7 fois la dose thérapeutique de Latanoprost Noridem n’a pas induit de bronchoconstriction chez des patients présentant un asthme modéré.

En cas de surdosage de Latanoprost Noridem, le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiglaucomateux et myotiques, analogues de prostaglandines. Code ATC : S01EE01.

La substance active, le latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste sélectif des récepteurs FP aux prostanoïdes qui diminue la pression intraoculaire en augmentant le drainage de l’humeur aqueuse. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculaire débute 3 à 4 heures après l’instillation et l’effet maximal est atteint en 8 à 12 heures. L’effet hypotonisant est maintenu pendant au moins 24 heures.

Les études effectuées chez l’animal et chez l’homme indiquent que le principal mécanisme d’action est l’augmentation du drainage par la voie uvéosclérale, bien qu’une augmentation de la facilité d’écoulement (diminution de la résistance à l’écoulement) ait été rapportée chez l’homme.

Les études pivots ont montré que Latanoprost Noridem est efficace en monothérapie. De plus, des études cliniques évaluant une utilisation en association ont été menées. Elles comprennent des études qui montrent que le latanoprost est efficace en association avec les bêta-bloquants (timolol). Des études de courte durée (1 ou 2 semaines) semblent indiquer un effet additif du latanoprost lorsqu’il est administré en association avec les sympathomimétiques (dipivéphrine), les inhibiteurs oraux de l’anhydrase carbonique (acétazolamide) et au moins partiellement additif avec les parasympathomimétiques (pilocarpine).

Les études cliniques ont montré que le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production d’humeur aqueuse. Il n’a pas été observé d’effet du latanoprost sur la barrière hémato-aqueuse.

Dans les études chez le singe, le latanoprost n’a pas eu d’effets ou que des effets négligeables sur la circulation sanguine intra-oculaire lorsqu’il était administré à la dose utilisée en clinique. Cependant, une hyperhémie conjonctivale ou épisclérale légère à modérée peut survenir lors d’un traitement local.

Après traitement chronique par le latanoprost chez le singe, ayant auparavant subi une extraction extracapsulaire du cristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n’a été mise en évidence par angiographie en fluorescence.

Après un traitement de courte durée chez l’homme, le latanoprost n’a pas induit de fuite de fluorescéine dans le segment postérieur de l’œil de sujets pseudophaques.

Aux doses thérapeutiques, le latanoprost n’a pas eu d’effets pharmacologiques significatifs sur le système cardiovasculaire ou respiratoire.

Population pédiatrique

L’efficacité du latanoprost chez les enfants et adolescents âgés de 18 ans ou moins a été démontrée dans une étude en double aveugle de 12 semaines comparant le latanoprost au timolol chez 107 patients ayant un diagnostic d’hypertonie oculaire et de glaucome infantile. L’âge gestationnel devait être d’au moins 36 semaines chez les nouveau-nés. Les patients ont reçu le latanoprost 0,005 % une fois par jour ou le timolol 0,5 % (ou optionnellement 0,25 % chez les patients âgés de moins de 3 ans) deux fois par jour. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction moyenne de la pression intraoculaire (PIO) à la semaine 12 de l’étude par rapport à la valeur initiale. Les réductions moyennes de la PIO dans les groupes latanoprost et timolol ont été comparables. Dans toutes les tranches d’âge étudiées (0 à < 3 ans, 3 à < 12 ans et 12 à 18 ans), la réduction moyenne de la PIO à la semaine 12 dans le groupe latanoprost était similaire à celle observée dans le groupe timolol. Pour le latanoprost toutefois, les données d’efficacité dans le groupe 0 à < 3 ans n’étaient basées que sur 13 patients et il n’a pas été observé d’efficacité significative chez les 4 patients représentant la tranche d’âge 0 à < 1 an dans l’étude pédiatrique. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants nés avant terme (âge gestationnel inférieur à 36 semaines)

Les réductions de la PIO dans le sous-groupe présentant un glaucome congénital/infantile primitif (GCP) étaient comparables dans les groupes latanoprost et timolol. Des résultats similaires à ceux du groupe GCP ont été observés dans le sous-groupe présentant un autre type de glaucome (par exemple glaucome juvénile à angle ouvert, glaucome aphaque).

Comme chez les adultes, l’effet sur la PIO a été observé après la première semaine de traitement (voir tableau) et s’est poursuivi pendant toute la période d’étude de 12 semaines.

Tableau : Réduction de la PIO (mmHg) à la semaine 12, par groupe de traitement et diagnostic avant le traitement
/	Latanoprost N = 53			Timolol N = 54
Moyenne à l’inclusion (ES)	27,3 (0,75)			27,8 (0,84)
Variation à la semaine 12 par rapport à la valeur moyenne^† à l’inclusion (ES)	-7,18 (0,81)			-5,72 (0,81)
Valeur p versus timolol	0,2056
/	GCP N = 28	Non GCP N = 25	GCP N = 26		Non GCP N = 28
Moyenne à l’inclusion (ET)	26,5 (0,72)	28,2 (1,37)	26,3 (0,95)		29,1 (1,33)
Variation à la semaine 12 par rapport à la valeur moyenne^† à l’inclusion (ET)	-5,90 (0,98)	-8,66 (1,25)	-5,34 (1,02)		-6,02 (1,18)
Valeur p versus timolol	0,6957	0,1317	/

ET : erreur standard.

^† Estimation ajustée selon un modèle d’analyse de covariance (ANCOVA).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le latanoprost (poids moléculaire 432,58) est une prodrogue de type ester isopropylique inactive en soi, mais qui devient biologiquement active après hydrolyse en acide de latanoprost.

La prodrogue est bien absorbée au niveau de la cornée et la totalité du médicament qui pénètre dans l’humeur aqueuse est hydrolysée pendant le passage à travers la cornée.

Les études menées chez l’homme indiquent que la concentration maximale dans l’humeur aqueuse est atteinte deux heures environ après l’instillation. Après administration locale chez le singe, le latanoprost est distribué essentiellement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières. Seules des quantités infimes du médicament atteignent le segment postérieur.

L’acide de latanoprost n’est pratiquement pas métabolisé dans l’œil. Le métabolisme est principalement hépatique. La demi-vie plasmatique est de 17 minutes chez l’homme. Les études effectués chez l’animal ont indiqué que les principaux métabolites, le 1,2-dinor et le 1,2,3,4-tétranor, n’ont que peu ou pas d’activité biologique et qu’ils sont éliminés dans les urines.

Population pédiatrique

Une étude pharmacocinétique en ouvert des concentrations plasmatiques d’acide de latanoprost a été menée chez 22 adultes et 25 enfants et adolescents (de la naissance à < 18 ans) présentant une hypertonie oculaire et un glaucome. Tous les groupes d’âge ont été traités par le latanoprost 50mcg/mL à raison d’une goutte par jour dans chaque œil pendant au moins 2 semaines. L’exposition systémique à l’acide de latanoprost était plus élevée d’environ 2 fois chez les enfants âgés de 3 à < 12 ans et 6 fois chez les enfants âgés de moins de 3 ans par rapport aux adultes, mais une large marge de sécurité en termes d’effets indésirables systémiques était maintenue (voir rubrique 4.9). Le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale était de 5 minutes après l’administration de la dose dans tous les groupes d’âge. La demi-vie d’élimination plasmatique médiane était courte (< 20 minutes) et comparable chez les patients pédiatriques et adultes, et il n’a pas été observé d’accumulation de l’acide de latanoprost dans la circulation générale à l’état d’équilibre.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité oculaire et systémique du latanoprost a été étudiée chez plusieurs espèces animales. En général, le latanoprost est bien toléré, avec une marge de sécurité d’au moins 1 000 entre la dose oculaire thérapeutique et la toxicité systémique. Après administration de doses élevées de latanoprost représentant environ 100 fois la dose thérapeutique par kg de poids chez des singes non anesthésiés, il a été observé une augmentation de la fréquence respiratoire reflétant probablement une bronchoconstriction de courte durée. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets sensibilisants du latanoprost.

Il n’a pas été détecté de toxicité oculaire aux doses allant jusqu’à 100 microgrammes par œil par jour chez le lapin ou le singe (la dose thérapeutique est d’environ 1,5 microgramme par œil par jour). Chez le singe toutefois, le latanoprost a induit une augmentation de la pigmentation de l’iris.

Le mécanisme de l’augmentation de la pigmentation semble être la stimulation de la synthèse de mélanine dans les mélanocytes de l’iris, sans qu’il soit observé de prolifération de ceux-ci. La modification de la couleur de l’iris peut être permanente.

Dans les études de toxicité oculaire chronique, l’administration de latanoprost à la dose de 6 microgrammes par œil par jour a induit une augmentation de la fente palpébrale. Cet effet est réversible et survient aux doses supérieures aux doses thérapeutiques. L’effet n’a pas été observé chez l’homme.

Les essais de mutation réverse sur bactéries, de mutagenèse sur cellules de lymphome de souris et des micronoyaux chez la souris réalisés avec le latanoprost ont été négatifs. Des aberrations chromosomiques ont été observées dans les tests in vitro sur lymphocytes humains. Des effets similaires ont été constatés avec la prostaglandine F₂_a, une prostaglandine naturelle, ce qui indique qu’il s’agit d’un effet de classe.

Dans les études de mutagénicité supplémentaires, les essais de synthèse non programmée de l’ADN in vitro et in vivo chez le rat ont été négatifs et indiquent l’absence de potentiel mutagène du latanoprost. Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat ont été négatives.

Dans les études effectuées chez l’animal, il n’a pas été observé d’effet du latanoprost sur la fertilité mâle ou femelle. Dans l’étude d’embryotoxicité chez le rat, il n’a pas été mis en évidence d’effet embryotoxique du latanoprost après administration par voie intraveineuse de doses de 5, 50 et 250 microgrammes/kg/jour. Cependant, le latanoprost a induit des effets embryolétaux chez le lapin aux doses ≥ 5 microgrammes/kg/jour.

La dose de 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique) a entraîné une toxicité embryo-fœtale significative caractérisée par une augmentation de l’incidence des résorptions tardives et des avortements et une diminution du poids des fœtus.

Il n’a pas été détecté de potentiel tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Chlorure de benzalkonium

Phosphate monosodique monohydraté (E339a)

Phosphate disodique anhydre (E339b)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Les études in vitro ont montré qu’une précipitation se produit en cas de mélange du latanoprost avec des collyres contenant du thiomersal. En cas d’utilisation de ces médicaments, les collyres doivent être instillés à intervalle d’au moins cinq minutes.

6.3. Durée de conservation

Avant première ouverture : 24 mois.