Résumé des Caractéristiques du Produit

L'injection de busulfan après l'administration de fludarabine (FB) est indiquée comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes candidats à un traitement de conditionnement à intensité réduite (RIC).

L'injection de busulfan suivie par l'administration de cyclophosphamide (BuCy4) ou de melphalan (BuMel) est indiquée comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez les patients pédiatriques.

ISOLFAN est administré avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

· 0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses,

· puis administration de cyclophosphamide à la dose de 60 mg/kg/jour pendant 2 jours, au moins 24 heures après la 16e dose de ISOLFAN (voir rubrique 4.5)

· 4 cycles de cyclophosphamide (BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poids corporel (PC) ou

· une administration de 140 mg/m² de melphalan (BuMel) au moins 24 heures après la 16e dose de ISOLFAN (voir rubrique 4.5).

ISOLFAN est administré en perfusion de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses, avant l'administration de cyclophosphamide ou de melphalan et avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Des patients âgés de plus de 50 ans (n =23) ont été traités avec succès par ISOLFAN sans ajustement de dose. Seules des informations limitées sont toutefois disponibles sur l'utilisation sûre de ISOLFAN chez les patients de plus de 60 ans. Chez les patients âgés, la dose utilisée doit être la même que celle utilisée chez les adultes (<50 ans) (voir rubrique 5.2).

· fludarabine administrée en une perfusion quotidienne d’une heure à la dose de 30 mg/m² pendant 5 jours consécutifs ou à la dose de 40 mg/m² pendant 4 jours consécutifs.

· ISOLFAN sera administré à la dose de 3,2 mg/kg en une perfusion quotidienne de trois heures immédiatement après l'administration de la fludarabine pendant 2 ou 3 jours consécutifs.

La sécurité et l'efficacité de la FB n'ont pas été établies dans la population pédiatrique.

L’administration du schéma contenant la FB n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients âgés. Cependant, plus de 500 patients âgés ≥55 ans ont été décrits dans des publications sur des traitements de conditionnements avec la FB, avec des résultats d’efficacité similaires à ceux obtenus chez des patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n’a été considéré comme nécessaire.

Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA).

ISOLFAN n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle [poids(kg)/taille(m²)] >30 kg/m² jusqu’à ce que d’autres données soient disponibles.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, le busulfan étant modérément excrété dans l’urine, aucune modification posologique n'est recommandée chez ces patients.

ISOLFAN et le busulfan n’ont pas été étudiés chez les patients insuffisants hépatiques.

Des précautions sont recommandées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

ISOLFAN doit être dilué avant administration. Une concentration finale d'environ 0,5 mg/ml de busulfan doit être obtenue. ISOLFAN doit être administré par perfusion intraveineuse à l’aide d’un cathéter veineux central.

Pour des instructions sur la dilution du médicament avant l'administration, voir rubrique 6.6.

ISOLFAN ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide, bolus ou injection périphérique.

Tous les patients devront recevoir un traitement préalable par anticonvulsivants afin de prévenir les convulsions rapportées lors de l’utilisation de busulfan à haute dose.

Il est recommandé d’administrer les anticonvulsivants 12 h avant l’administration de ISOLFAN et jusqu’à 24 h après la dernière dose de ISOLFAN.

Dans les études chez les adultes et les enfants, les patients ont reçu de la phénytoïne ou des benzodiazépines en traitement prophylactique anticonvulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des antiémétiques doivent être administrés avant la première dose de ISOLFAN et poursuivis selon un schéma fixe conformément aux pratiques locales en vigueur au cours de son administration.

L'utilisation prophylactique ou empirique d'anti-infectieux (infections bactériennes, fongiques, virales) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge des infections pendant la période de neutropénie. En fonction de l'indication médicale, il est possible d'avoir recours à des transfusions de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu'à l'utilisation de facteurs de croissance tel que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).

Chez les adultes, un nombre absolu de neutrophiles < 0,5x10⁹/l a été observé en moyenne 4 jours après la greffe chez 100 % des patients. Le retour à la normale a été observé en moyenne 10 et 13 jours respectivement après l’autogreffe et l’allogreffe (durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement). Une thrombopénie (< 25x10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) a été observée en moyenne après 5 ou 6 jours chez 98 % des patients. Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été observée chez 69 % des patients.

Dans la population pédiatrique, un nombre absolu de neutrophiles < 0,5x10⁹/l a été observé en moyenne 3 jours après la greffe chez 100 % des patients, pendant respectivement 5 et 18,5 jours après l’autogreffe et l’allogreffe. Chez les enfants, une thrombopénie (< 25x10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) a été observée chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été observée chez 100% des patients.

Chez les enfants de moins de 9 kg, un suivi thérapeutique des concentrations du médicament peut être justifié au cas par cas, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Dans l'anémie de Fanconi, les cellules présentent une hypersensibilité aux agents de réticulation. L'expérience clinique de l'utilisation du busulfan en tant que composant d'un traitement de conditionnement préalable à une greffe de CSH chez les enfants présentant une anémie de Fanconi est limitée. ISOLFAN doit donc être utilisé avec précaution chez ce type de patients.

ISOLFAN et le busulfan n’ont pas été étudiés chez les patients insuffisants hépatiques. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent lors de l'utilisation de ISOLFAN chez des patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine pendant les 28 jours suivant la greffe, afin de détecter toute hépatotoxicité de façon précoce.

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement par ISOLFAN. Les patients ayant reçu une radiothérapie préalable, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant déjà reçu une greffe de cellules souches peuvent présenter un risque accru (voir rubrique 4.8).

La prudence est recommandée en cas d'utilisation de paracétamol avant (moins de 72 heures) ou en même temps que ISOLFAN, le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan (voir rubrique 4.5).

Tel que documenté dans les études cliniques, aucun patient traité n’a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques associées à ISOLFAN. La fonction cardiaque doit toutefois être contrôlée régulièrement chez les patients recevant ISOLFAN (voir rubrique 4.8).

La survenue d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d'une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle a été rapportée dans les études sur ISOLFAN chez un patient qui est décédé. Aucune étiologie n'a toutefois été clairement identifiée. De plus, le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire pouvant s'ajouter aux effets produits par d’autres agents cytotoxiques. Par conséquent, une attention particulière doit être portée aux troubles pulmonaires chez les patients présentant des antécédents d’irradiation médiastinale ou pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Un contrôle périodique de la fonction rénale doit être envisagé pendant le traitement par ISOLFAN (voir rubrique 4.8).

Des convulsions ont été rapportées avec le traitement par busulfan à haute dose. Des précautions doivent être prises en cas d’administration de la dose recommandée de ISOLFAN chez les patients présentant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par anticonvulsivants. Dans les études réalisées chez les adultes et les enfants, les données avec ISOLFAN ont été obtenues avec l’utilisation concomitante de phénytoïne ou de benzodiazépines pour la prévention des convulsions. Les effets de ces anticonvulsivants sur la pharmacocinétique du busulfan ont été étudiés dans une étude de phase II (voir rubrique 4.5).

Le risque accru de développer une tumeur secondaire doit être expliqué au patient. D'après les données obtenues chez l’homme, le busulfan a été classé par l’Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) comme agent cancérogène pour l'homme. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a conclu qu'il existait une relation de causalité entre l’exposition au busulfan et le cancer. Les patients leucémiques traités par busulfan ont présenté de nombreuses anomalies cytologiques différentes et certains ont présenté des carcinomes. Le busulfan semble être leucémogène.

Le busulfan peut diminuer la fertilité. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ISOLFAN de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant le traitement, en raison de la possibilité d'une stérilité irréversible associée au traitement par ISOLFAN. La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées. Chez une pré-adolescente, le traitement par busulfan a inhibé la puberté suite à l’arrêt de l’ovulation. Chez les hommes, des cas d’impuissance, de stérilité, d’azoospermie et d’atrophie testiculaire ont été rapportés. Le solvant diméthylacétamide (DMA) peut également diminuer la fertilité. Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Des cas de microangiopathie thrombotique après greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), dont des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés avec des traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement.

Dans les études publiées réalisées chez les adultes, le kétobémidone (un analgésique) apparaît comme potentiellement associé à des concentrations plasmatiques élevées de busulfan. L’association de ces deux médicaments doit donc s’accompagner d’une attention particulière.

Chez les adultes, dans le cadre du schéma BuCy2, il a été rapporté que l’intervalle de temps entre la dernière administration orale de busulfan et la première administration de cyclophosphamide peut influer sur la survenue de toxicités. Une diminution de l’incidence de la maladie veino-occlusive hépatique (MVOH) et d’autres toxicités associées au schéma thérapeutique a été observée lorsque le délai entre la dernière dose de busulfan oral et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures.

Il n’y a pas de voie métabolique commune entre le busulfan et la fludarabine.

Chez les adultes, pour le schéma contenant la FB, les études publiées n’ont rapporté aucune interaction médicamenteuse mutuelle entre le busulfan par voie intraveineuse et la fludarabine.

Dans la population pédiatrique, dans le cadre du protocole BuMel, il a été rapporté que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan oral peut influer sur la survenue de toxicités.

Le paracétamol est décrit comme pouvant diminuer les taux de glutathion dans le sang et les tissus, et peut par conséquent diminuer la clairance du busulfan utilisé en association (voir rubrique 4.4).

De la phénytoïne ou des benzodiazépines ont été administrées en prévention des convulsions chez les patients participant aux études cliniques réalisées avec le busulfan par voie intraveineuse (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'administration systémique concomitante de phénytoïne à des patients recevant des doses élevées de busulfan oral s'est avérée augmenter la clairance du busulfan, en raison de l'induction de la glutathion-S-transférase, alors qu’aucune interaction n’a été rapportée avec l’utilisation de benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en prévention des convulsions associées au busulfan à haute dose.

Aucun effet inducteur de la phénytoïne n’a été observé d'après les données sur le busulfan par voie intraveineuse. Une étude clinique de phase II a été réalisée pour évaluer l’influence du traitement prophylactique contre les convulsions sur la pharmacocinétique du busulfan par voie intraveineuse. Dans cette étude, 24 patients adultes ont reçu du clonazépam (0,025-0,03 mg/kg/jour en perfusions IV continues) en tant que traitement anticonvulsivant et les données PK de ces patients ont été comparées aux données historiques recueillies chez les patients traités par phénytoïne. L'analyse des données obtenues selon une approche de pharmacocinétique de population n’indiquent pas de différence au niveau de la clairance du busulfan par voie intraveineuse entre le groupe sous clonazépam et le groupe sous phénytoïne. Par conséquent, les expositions plasmatiques au busulfan étaient similaires quel que soit le type de prophylaxie anticonvulsivante utilisé.

Le busulfan a été associé avec les anti-émétiques 5-HT 3 tels que l’ondansétron ou le granisétron et aucune interaction n’a été observée.

La greffe de CSH étant contre-indiquée chez la femme enceinte, ISOLFAN est contre-indiqué pendant la grossesse. Les études effectuées sur l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (létalité et malformations embryonnaires et fœtales) (voir rubrique 5.3).

Les données relatives à l'utilisation de busulfan ou du DMA chez les femmes enceintes sont limitées, voire inexistantes. Quelques cas d’anomalies congénitales, pas obligatoirement attribuables à la substance active, ont été rapportés avec de faibles doses de busulfan et l’exposition au cours du 3e trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

On ignore si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel tumorigène du busulfan démontré dans les études sur l’homme et l’animal, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par busulfan.

Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l’homme et la femme. Par conséquent, il est conseillé de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant le traitement, en raison de la possibilité d'une stérilité irréversible (voir rubrique 4.4).

Les informations sur les effets indésirables sont issues de deux études cliniques sur le busulfan (n =103).

Les toxicités graves impliquant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de greffe. Elles comprennent les infections et la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) qui, bien que non directement liées, ont été les principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier dans les allogreffes de CSH.

La myélosuppression et l’immunosuppression ont été les effets thérapeutiques souhaités du traitement de conditionnement. Tous les patients ont donc présenté une profonde cytopénie : leucopénie 96 %, thrombopénie 94 % et anémie 88 %. Le délai médian de survenue de la neutropénie était de 4 jours chez les patients ayant reçu une autogreffe comme chez ceux ayant reçu une allogreffe. La durée médiane de la neutropénie était de 6 jours et de 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une autogreffe et chez ceux ayant reçu une allogreffe.

Les données sur l’incidence de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) aiguë ont été recueillies dans le cadre de l’étude OMC-BUS-4 (allogreffe) (n =61). Au total, 11 patients (18 %) ont présenté une GVHD aiguë. L’incidence des GVHD aiguës de grades I-II était de 13 % (8/61), tandis que l’incidence des GVHD aiguës de grades III-IV était de 5 % (3/61). La GVHD aiguë a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seules les GVHD chroniques graves ou létales ont été rapportées : 3 patients en sont décédés.

Au total, 39 % des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d’infection, dont 83 % (33/40) ont été évaluées comme légères ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1 % des cas (1/103) et a menacé le pronostic vital chez 3 % des patients. D’autres infections ont été considérées comme sévères chez 3 % des patients. Une fièvre a été rapportée chez 87 % des patients (légère/modérée chez 84 % des patients et sévère chez 3 % des patients). 47 % des patients ont présenté des frissons (légers/modérés chez 46 % des patients et sévères chez 1 % des patients).

Au total, 15 % des événements indésirables graves ont impliqué une toxicité hépatique. La MVOH est une complication potentielle reconnue du traitement de conditionnement survenant après la greffe. Six des 103 patients (6 %) ont présenté une MVOH. Une MVOH est survenue chez : 8,2 % (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale chez 2 patients) et 2,5 % (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Une augmentation du taux de bilirubine (n =3) et d'ASAT (n =1) a également été observée. Parmi ces quatre patients ayant présenté des signes graves d’hépatotoxicité au niveau du bilan sérique, deux présentaient un diagnostic de MVOH.

Dans les études sur le busulfan, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.

Les informations sur les effets indésirables sont issues de l'étude clinique réalisée sur des patients pédiatriques (n =55). Les toxicités graves impliquant les systèmes hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de greffe.

Les données sur l’incidence de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) aiguë ont été recueillies chez des patients ayant reçu une allogreffe (n =28). Au total, 14 patients (50%) ont présenté une GVHD aiguë. L’incidence des GVHD aiguës de grades I-II était de 46,4% (13/28), tandis que l’incidence des GVHD aiguës de grades III-IV était de 3,6% (1/28). Seules les GVHD chroniques létales ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.

Au total, 89 % des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non). Une fièvre faible/modérée a été rapportée chez 76 % des patients.

Une augmentation des transaminases de grade 3 a été rapportée chez 24 % des patients.

Une maladie veino-occlusive (MVO) a été rapportée respectivement chez 15 % (4/27) et 7 % (2/28) des patients ayant reçu une autogreffe et une allogreffe. Les MVO observées n’ont été ni sévères ni fatales et ont dans tous les cas été réversibles.

Le profil de sécurité de l’association busulfan plus fludarabine (FB) provient de l’analyse des effets indésirables rapportés dans les données publiées d'études cliniques sur le traitement de conditionnement à intensité réduite (RIC). Dans ces études, 1 574 patients au total ont reçu de la FB comme RIC préalable à la greffe de cellules souches hématopoïétiques.

La myélosuppression et l’immunosuppression étant les effets thérapeutiques souhaités du traitement de conditionnement, ils n'ont pas été considérés comme des effets indésirables.

La survenue d'épisodes infectieux ou la réactivation d’agents infectieux opportunistes reflète principalement le statut immunitaire du patient recevant un traitement de conditionnement.

Les effets indésirables infectieux les plus fréquemment observés ont été les suivants : réactivation du cytomégalovirus (CMV) [fourchette : 30,7 % - 80,0 %], réactivation du virus d’Epstein-Barr (EBV) [fourchette : 2,3 % - 61 %], infections bactériennes [fourchette : 32,0 % - 38,9 %] et infections virales [fourchette : 1,3 % - 17,2 %].

Des nausées et vomissements ont été observés à une fréquence maximale de 59,1 % et des stomatites à une fréquence maximale de 11 %.

Les traitements de conditionnement contenant de la fludarabine semblent associés à une incidence plus élevée d'infections opportunistes post-greffe en raison de l'effet immunosuppresseur de la fludarabine. Les cystites hémorragiques tardives survenant 2 semaines après la greffe sont probablement liées à une infection ou une réactivation virale. Les cystites hémorragiques, y compris celles provoquées par une infection virale, ont été rapportées à une fréquence comprise entre 16 % et 18,1 %.

La mortalité associée au traitement/mortalité non associée à une rechute (TRM/NRM) rapportée jusqu'au jour +100 après la greffe a également été examinée à partir d'une analyse des données publiées d'études cliniques. Elle a été définie comme les décès pouvant être attribués à des effets secondaires suite à la greffe de CSH et non associés à une rechute ou une progression d'hémopathies malignes sous-jacentes.

Les causes les plus fréquentes des TRM/NRM rapportées ont été les infections/septicémies, les GVHD, les affections pulmonaires et les insuffisances organiques.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables rapportés en pharmacovigilance ont été insérés dans les tableaux avec la fréquence « indéterminée ».

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes et pédiatriques dans plus d’un cas isolé sont repris dans le tableau suivant, par classe de système d’organes et fréquence. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Infections et infestations	Rhinite Pharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie Thrombopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie
Affections du système immunitaire	Réaction allergique
Affections endocriniennes				Hypogonadisme**
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypophosphatémie	Hyponatrémie
Affections psychiatriques	Anxiété Dépression Insomnie	Confusion	Delirium Nervosité Hallucination Agitation
Affections du système nerveux	Céphalées Vertiges		Convulsions Encéphalopathie Hémorragie cérébrale
Affections oculaires				Cataracte Amincissement de la cornée Troubles du cristallin***
Affections cardiaques	Tachycardie	Arythmie Fibrillation auriculaire Cardiomégalie Epanchement péricardique Péricardite	Extrasystoles ventriculaires Bradycardie
Affections vasculaires	Hypertension artérielle Hypotension Thrombose Vasodilatation		Thrombose de l'artère fémorale Syndrome de fuite capillaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée Epistaxis Toux Hoquet	Hyperventilation Insuffisance respiratoire Hémorragies alvéolaires Asthme Atélectasie Epanchement pleural	Hypoxie	Pneumonie interstitielle**
Affections gastro-intestinales	Stomatite Diarrhée Douleur abdominale Nausées Vomissements Dyspepsie Ascites Constipation Gêne anale	Hématémèse Iléus Œsophagite)	Hémorragie gastro-intestinale	Hypoplasie dentaire**
Affections hépatobiliaires	Hépatomégalie Ictère	Maladie veino-occlusive hépatique *
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruption cutanée Prurit Alopécie	Desquamation Erythème Trouble de la pigmentation
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Myalgie Douleur dorsale Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires	Dysurie Oligurie	Hématurie Insuffisance rénale modérée
Affections des organes de reproduction et du sein				Ménopause prématurée Insuffisance ovarienne**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie Frissons Fièvre Douleurs thoraciques Œdème Œdème généralisé Douleur Douleur ou inflammation au site d'injection Mucosite
Investigations	Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine Augmentation de la GGT Augmentation des phosphatases alcalines Prise de poids Bruits respiratoires anormaux Augmentation de la créatinine	Augmentation de l’azote uréique du sang Diminution de la fraction d’éjection

* La maladie veino-occlusive hépatique est plus fréquente au sein de la population pédiatrique.

L’incidence de chaque effet indésirable présenté dans le tableau suivant a été définie selon la fréquence la plus élevée observée dans les études cliniques publiées sur le traitement de conditionnement RIC et dans lesquelles la population traitée par FB était clairement identifiée, indépendamment du schéma d’administration du busulfan et des critères d’évaluation. Les effets indésirables rapportés dans plus d’un cas isolé sont repris dans le tableau suivant, par classe de système d’organes et fréquence.

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Fréquence indéterminée*
Infections et infestations	Infection virale Réactivation du CMV Réactivation de l’EBV Infection bactérienne	Infection fongique invasive Infection pulmonaire	Abcès cérébral Cellulite Sepsie
Affections hématologiques et du système lymphatique			Neutropénie fébrile
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoalbuminémie Troubles des électrolytes Hyperglycémie		Anorexie
Affections psychiatriques			Agitation Etat confusionnel Hallucination
Affections du système nerveux		Céphalées Affections du système nerveux [non classés ailleurs]	Hémorragie cérébrale Encéphalopathie
Affections cardiaques			Fibrillation auriculaire
Affections vasculaires		Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Hémorragie pulmonaire	Insuffisance respiratoire
Affections gastro-intestinales	Nausées Vomissements Diarrhée Stomatite		Hémorragie gastro-intestinale Hypoplasie dentaire*
Affections hépatobiliaires	Maladie veino-occlusive hépatique		Ictère Troubles hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruption cutanée
Affections du rein et des voies urinaires	Cystite hémorragique**	Affection rénale	Oligurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Mucosite		Asthénie Œdème Douleur
Investigations	Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine Augmentation des phosphatases alcalines	Augmentation de la créatinine	Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase Augmentation du taux sanguin d’acide urique Augmentation de l'urée sanguine Augmentation de la GGT Prise de poids

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Il n’y a aucun antidote connu de ISOLFAN autre que la greffe de cellules souches hématopoïétiques. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose recommandée de ISOLFAN constituerait un surdosage en busulfan. Les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés et un traitement général de soutien doit être instauré en fonction de l'indication médicale.

Il a été rapporté dans deux cas que le busulfan était dialysable. Une dialyse doit par conséquent être envisagée en cas de surdosage. Le busulfan étant métabolisé par conjugaison avec le glutathion, l’administration de glutathion pourrait être envisagée.

Il convient de prendre en compte le fait qu'un surdosage de ISOLFAN augmentera également l'exposition au DMA. Chez l’homme, les principaux effets toxiques ont été une hépatotoxicité et des effets sur le système nerveux central (SNC). Les modifications du SNC précèdent tous les effets indésirables les plus sévères. On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage de DMA. En cas de surdosage, la prise en charge doit comprendre un traitement de soutien général.

Le busulfan est un agent cytotoxique puissant et un agent alkylant bifonctionnel. En milieu aqueux, la libération des groupes méthanesulfonate produit des ions carbonium qui peuvent alkyler l'ADN, mécanisme biologique important présumé de son effet cytotoxique.

Les données sur la sécurité et l'efficacité du busulfan en association avec la cyclophosphamide selon le protocole BuCy2, administrés avant l'autogreffe et/ou l'allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de deux études cliniques (OMC-BUS 4 et OMC-BUS 3).

Deux études de phase II prospectives, à groupe unique, en ouvert, non contrôlées ont été réalisées chez des patients présentant des hémopathies. La plupart d’entre eux présentaient une maladie à un stade avancé.

Les hémopathies comprenaient : leucémie aiguë après une première rémission, en première rechute ou plus, en première rémission (risque élevé), ou après échec d’induction ; leucémie myéloïde en phase chronique ou avancée ; maladie de Hodgkin ou lymphome non-Hodgkinien en rechute, réfractaire primaire ou résistant ; syndrome myélodysplasique.

Les patients ont reçu des perfusions de 0,8 mg/kg de busulfan toutes les 6 heures, soit un total de 16 doses suivies par 60 mg/kg de cyclophosphamide une fois par jour pendant deux jours (protocole BuCy2).

Dans ces études, les principaux critères d’efficacité étaient la myéloablation, la prise de greffe, la rechute et la survie.

Dans les deux études, tous les patients ont reçu toutes les doses de busulfan (16 doses/16). Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables associés au busulfan.

Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour obtenir un nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5x109/l a été de 13 jours (fourchette : 9-29 jours) dans le cas des allogreffes (OMC-BUS 4) et de 10 jours (fourchette : 8-19 jours) dans le cas des autogreffes (OMC-BUS 3). Une prise de greffe a été observée chez tous les patients évaluables. Aucun rejet primaire ou secondaire de greffe n’a été observé. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité globale et de mortalité non liée à une rechute après plus de 100 jours post greffe étaient respectivement de 13 % (8/61) et 10 % (6/61). Au cours de la même période, il n’y a pas eu de cas de décès chez les patients ayant reçu une autogreffe.

Les données sur la sécurité et l'efficacité du busulfan en association avec la cyclophosphamide selon le protocole BuCy4 ou avec le melphalan dans le protocole BuMel, administrés avant l'autogreffe et/ou l'allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de l'étude clinique F60002 IN 101 G0.

Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour obtenir un nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5x109/l a été de 21 jours (fourchette : 12-47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (fourchette : 10-15 jours) dans le cas des autogreffes. Une prise de greffe a observée chez tous les enfants. Aucun rejet primaire ou secondaire de greffe n’a été observé. Au total, 93 % des patients ayant reçu une allogreffe ont présenté un chimérisme complet. Aucun décès lié au traitement n'a été rapporté au cours des 100 jours post-greffe et jusqu’à un an post-greffe.

Les données sur la sécurité et l'efficacité du busulfan en association avec la fludarabine (FB) avant une allogreffe de CSH sont issues de la revue de la littérature de 7 études publiées portant sur 731 patients présentant des tumeurs malignes lymphoïdes et myéloïdes et ayant reçu du busulfan administré par perfusion intraveineuse une fois par jour au lieu de quatre doses par jour.

Les patients ont reçu un traitement de conditionnement basé sur l'administration de fludarabine immédiatement suivie d’une seule dose quotidienne de 3,2 mg/kg de busulfan pendant 2 ou 3 jours consécutifs. La dose totale de busulfan par patient était comprise entre 6,4 mg/kg et 9,6 mg/kg.

L’association avec la FB a permis une myéloablation suffisante modulée par l'intensité du traitement de conditionnement, selon le nombre de jours d’administration du busulfan. Dans la plupart des études, une prise de greffe rapide et complète a été rapportée chez 80-100 % des patients. La plupart des publications ont rapporté un chimérisme donneur complet au jour 30 chez 90-100 % des patients. Les résultats à long terme ont confirmé le maintien de l'efficacité sans effets inattendus.

Les données issues d’une étude de phase 2 multicentrique prospective récemment terminée sont désormais disponibles. Dans cette étude, 80 patients de 18 à 65 ans, présentant un diagnostic d’hémopathie maligne, ont reçu une allogreffe de CSH après un traitement de conditionnement à intensité réduite par la FB (3 jours de busulfan). Dans cette étude, la prise de greffe a été observée chez tous les patients sauf un, à une médiane de 15 (fourchette : 10-23) jours post-greffe. Au jour 28, l’incidence cumulée de récupération des neutrophiles était de 98,8 % (IC à 95 % : 85,7-99,9 %). Pour les plaquettes, la prise de greffe est survenue à une médiane de 9 (fourchette 1-16) jours post-greffe.

Le taux de SG à 2 ans était de 61,9 % (IC à 95 % : 51,1-72,7 %). A 2 ans, l’incidence cumulée de la mortalité non liée à la rechute (NRM) était de 11,3 % (IC à 95 % : 5,5- 19,3 %), et celle de la rechute ou progression depuis l’allogreffe était de 43,8 % (IC à 95 % : 31,1-55,7 %). L'estimation de la survie sans maladie à 2 ans selon la méthode de Kaplan-Meier était de 49,9 % (IC à 95 % : 32,6-72,7 %).

La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l’administration sur 4 jours de 16 doses en perfusions de 2 heures. Après la perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan par voie orale et du busulfan par voie intraveineuse aux doses respectives de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients a démontré une faible variabilité inter-patient (CV =21 %) et intra-patient (CV =12 %) de l’exposition au busulfan.

Le volume de distribution de la phase terminale Vz varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.

Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma, bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour présenter une activité anti-tumorale.

La liaison réversible aux protéines plasmatiques est d'environ 7 %, tandis que la liaison irréversible, principalement à l’albumine, est d'environ 32 %.

Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par l'intermédiaire de la glutathion-S-transférase). Le conjugué glutathion est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l’efficacité ou à la toxicité.

La clairance totale dans le plasma est de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vie terminale est de 2,8 à 3,9 heures.

Environ 30 % de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures, dont 1 % sous forme inchangée de busulfan. L'élimination dans les fèces est très faible. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer le fait que l'élimination soit incomplète. La contribution de métabolites lents n’est pas exclue.

L'augmentation dose-proportionnelle de l'exposition au busulfan a été démontrée après l'administration intraveineuse de busulfan jusqu’à 1 mg/kg.

Par rapport à l’administration en 4 fois par jour, l’administration uniquotidienne est caractérisée par une concentration maximale plus élevée, une absence d’accumulation de médicament et une période d'élimination (sans concentration circulante de busulfan) entre les administrations consécutives. L’analyse de la littérature a permis une comparaison de séries PK réalisée soit dans une même étude ou entre différentes études. Elle a démontré des paramètres PK dose-dépendants inchangés, indépendamment de la posologie ou du schéma d’administration. Il semble que la dose recommandée de busulfan par voie intraveineuse, qu'elle soit administrée en une seule perfusion (3,2 mg/kg) ou divisée en 4 perfusions (0,8 mg/kg), fournisse une exposition plasmatique quotidienne équivalente avec une variabilité inter- et intra-patient similaire. Par conséquent, le contrôle de l’ASC du busulfan par voie intraveineuse dans la fenêtre thérapeutique est inchangé et une performance de ciblage similaire entre les deux schémas d’administration a été illustrée.

La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pour l'ASC comprise entre 900 et 1 500 μmol/l.minute par administration (équivalent à une exposition quotidienne comprise entre 3 600 et 6 000 μmol/l.minute). Pendant les études cliniques avec du busulfan par voie intraveineuse à la dose de 0,80 mg/kg quatre fois par jour, 90 % des patients ont présenté une ASC inférieure à la limite supérieure de l'ASC (1 500 μmol/l.minute) et au moins 80 % ont présenté une ASC comprise dans la fenêtre thérapeutique ciblée (900-1 500 μmol/l.minute). Un taux cible similaire est obtenu avec l’exposition quotidienne de 3 600 à 6 000 μmol/l.minute après l'administration intraveineuse de busulfan 3,2 mg/kg une fois par jour.

Les effets de l’insuffisance rénale sur l'élimination du busulfan par voie intraveineuse n’ont pas été évalués.

Les effets de l’insuffisance hépatique sur l'élimination du busulfan par voie intraveineuse n’ont pas été évalués. Cependant, le risque de toxicité hépatique pourrait être accru dans cette population.

Les données disponibles sur le busulfan par voie intraveineuse chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas d'effet lié à l’âge sur la clairance du busulfan.

Une variation continue de la clairance entre 2,49 et 3,92 ml/minute/kg a été établie chez les enfants de moins de 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie terminale est de 2,26 à 2,52 heures.

Les variabilités inter- et intra-patient de l’exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20 % et à 10 %.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 enfants répartis de façon adéquate en fonction de leur poids (3,5 à 62,5 kg), des caractéristiques biologiques et des maladies (malignes et non malignes), représentant ainsi l’hétérogénéité importante des enfants subissant une greffe de CSH. Cette étude a démontré que le poids est la covariable qui prédomine sur l’âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.

La dose recommandée chez l'enfant, telle que détaillée à la rubrique 4.2, a permis d’atteindre la fenêtre thérapeutique (900-1 500 μmol/l.minute) chez 70 à 90 % des patients ≥ 9 kg. Chez les enfants < 9 kg, une plus forte variabilité a toutefois été observée. De ce fait, seuls 60 % des enfants ont atteint la fenêtre thérapeutique (900-1 500 μmol/l.minute). Pour les 40 % d'enfants < 9 kg en dehors de la cible, l'ASC est uniformément distribuée en dessous et au-dessus des limites ciblées, à savoir 20 % < 900 et 20 % >1 500 μmol/l.minute, après une dose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants < 9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan (suivi thérapeutique des concentrations) visant à ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage du busulfan, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés.

La prise de greffe réussie chez tous les patients au cours des études de phase II suggère que les ASC ciblées étaient appropriées. La survenue d'une MVO n'a pas été associée à une surexposition. Une relation PK/PD a été observée entre la stomatite et l'ASC chez les patients ayant reçu une autogreffe et entre l'augmentation de la bilirubine et l'ASC dans une analyse combinée des patients ayant reçu une autogreffe et une allogreffe.

Le busulfan appartient à une classe de substances potentiellement carcinogènes compte tenu de leur mécanisme d’action. D'après les données obtenues chez l’homme, le busulfan a été classé par l’IARC comme agent cancérogène pour l'homme. L’OMS a conclu qu'il existait une relation de causalité entre l’exposition au busulfan et le cancer. Les données disponibles chez l’animal étayent le potentiel carcinogène du busulfan. Chez la souris, l’administration intraveineuse de busulfan augmente significativement l’incidence de tumeurs du thymus et des ovaires.

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et anomalies observées comprennent des modifications significatives au niveau système musculo-squelettique, de la prise de poids et de la taille. Chez les rates en gestation, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l’absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires. Il a été montré que le busulfan provoque une stérilité chez les rongeurs. Le busulfan réduit les oocytes chez la rate et induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.

Des doses répétées de DMA entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevées peuvent entraîner une nécrose hépatique, et une altération du foie peut être observée suite à des expositions fortes et uniques.

Le DMA est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de DMA administrées pendant l’organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement. Les malformations ont inclus des anomalies graves du cœur et/ou des anomalies majeures des vaisseaux : tronc artériel commun et absence de canal artériel, rétrécissement du tronc pulmonaire et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D’autres anomalies fréquentes ont inclus : fente palatine, anasarque et anomalies squelettiques des vertèbres et des côtes. Le DMA diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose SC unique de 2,2 g/kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l’interruption de la grossesse chez 100 % des hamsters femelles traitées. Chez le rat, une dose quotidienne de DMA de 450 mg/kg administrée pendant neuf jours a provoqué une spermatogenèse inactive.

La stabilité physico-chimique effective après dilution dans une solution injectable de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) a été démontrée pendant :

· 8 heures (temps de perfusion inclus) après dilution si conservée à 20 °C + 5 °C

· 12 heures après dilution si conservée à 2 °C-8 °C suivies de 3 heures conservée à 20 °C + 5 °C (temps de perfusion inclus).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Les procédures habituelles pour la manipulation et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être observées.

Toutes les procédures de transfert nécessitent le strict respect des techniques aseptiques, en utilisant de préférence une hotte de sécurité à flux laminaire vertical.

Comme pour les autres composés cytotoxiques, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de la solution de ISOLFAN:

· Si ISOLFAN ou la solution diluée de ISOLFAN entre en contact avec la peau ou les muqueuses, lavez-les immédiatement avec de grandes quantités d’eau.

ISOLFAN doit être dilué avant utilisation à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 5 %.

La quantité du diluant doit correspondre à 10 fois le volume de ISOLFAN, afin de s'assurer que la concentration finale de busulfan reste approximativement à 0,5 mg/ml. Par exemple :

Pour préparer la solution finale pour perfusion, ajouter (A) ml de ISOLFAN à (B) ml de diluant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 5 %).

· ISOLFAN doit être préparé par un professionnel de santé dans des conditions stériles. A l’aide d’une seringue qui n’est pas en polycarbonate et munie d’une aiguille :

o injecter le contenu de la seringue dans une poche pour usage intraveineux (ou une seringue) qui contient déjà la quantité calculée du diluant choisi. ISOLFAN doit toujours être ajouté au diluant et non l’inverse. ISOLFAN ne doit pas être mis dans une poche pour usage intraveineux qui ne contient ni solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ni solution injectable de glucose à 5 %.

· La solution diluée doit être mélangée minutieusement en retournant plusieurs fois la poche ou la seringue.

Avant et après chaque perfusion, rincez le cathéter à demeure avec environ 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 5 %.

Le médicament résiduel ne doit pas être rincé dans la tubulure d'administration. En effet, la perfusion rapide de ISOLFAN n'ayant pas été testée, elle n'est donc pas recommandée.

Toute la dose prescrite de ISOLFAN doit être administrée en deux ou trois heures selon le traitement de conditionnement.

Les petits volumes peuvent être administrés en 2 heures à l’aide de seringues électriques. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des équipements de perfusion avec un petit volume d'amorçage (c.-à-d. 0,3-0,6 ml) qu'il convient d'amorcer avec la solution de médicament avant de commencer la perfusion réelle de ISOLFAN et ensuite de rincer avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 5 %.

ISOLFAN ne doit pas être perfusé en même temps qu'une autre solution intraveineuse.

Exclusivement à usage unique. Seule une solution claire et sans particules doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Poids corporel réel (kg)	Dose de ISOLFAN (mg/kg)
<9	1,0
9 à <16	1,2
16 à 23	1,1
>23 à 34	0,95
>34	0,8