Résumé des Caractéristiques du Produit

TAPTIQOM 15 microgrammes/ml + 5 mg/ml, collyre en solution en récipient unidose

Un ml de solution contient 15 microgrammes de tafluprost et 5 mg de timolol (sous forme de maléate).

Un récipient unidose (0,3 ml) de collyre en solution contient 4,5 microgrammes de tafluprost et 1,5 mg de timolol.

Une goutte (environ 30 μl) contient environ 0,45 microgrammes de tafluprost et 0,15 mg de timolol.

Solution incolore, limpide avec un pH entre 6,0 et 6,7 et une osmolalité de 290-370 mOsm/kg.

La dose recommandée est d’une goutte de collyre une fois par jour dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil/des yeux atteint(s).

En cas d’omission d’une dose, le traitement doit être poursuivi en instillant la prochaine dose au moment habituel. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l’œil/les yeux atteint(s).

TAPTIQOM est une solution stérile sans conservateur, conditionnée en récipient unidose. Exclusivement destiné à un usage unique, un seul récipient unidose suffit pour traiter les deux yeux. Toute solution non utilisée doit être jetée immédiatement après administration.

La sécurité et l’efficacité de TAPTIQOM chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

L’utilisation de TAPTIQOM chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée.

Les collyres contenant du tafluprost et du timolol n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale/hépatique et TAPTIQOM doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

Afin de réduire le risque de coloration foncée de la paupière, le patient doit essuyer tout excès de solution présente sur la peau.

L’absorption systémique peut être réduite par la compression du cul-de-sac lacrymal au niveau du canthus interne, ou par la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méhode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l’activité locale.

En cas d’utilisation concomitante avec un autre médicament ophtalmique à usage local, un intervalle d’au moins 5 minutes doit être respecté entre chaque administration.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation du collyre et peuvent être remises après 15 minutes.

Les patients doivent être avertis qu’il faut éviter de mettre en contact le récipient unidose et l’œil, ou les parties avoisinantes, en raison du risque de lésion oculaire (voir les précautions d’emploi).

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes connues pour entraîner des infections oculaires. L’usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l’œil, voire une perte de vision.

Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique incluant notamment un asthme ou un antécédent d’asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.

Bradycardie sinusale, maladie sinusale incluant un bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par un pacemaker. Insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique.

Comme pour d’autres médicaments à usage ophtalmique appliqués par voie locale, le tafluprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence du composé bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d'effets cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets secondaires que ceux observés avec les bêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir. Après une administration locale par voie ophtalmique, l’incidence des effets indésirables systémiques est plus faible qu’en cas d'administration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension, le traitement par bêtabloquants doit être soigneusement évalué et un traitement utilisant d’autres principes actifs doit être envisagé. Chez les patients ayant des maladies cardio-vasculaires, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d'aggravation de ces maladies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet négatif sur la vitesse de conduction, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence chez les patients ayant un bloc cardiaque du premier degré.

Les patients ayant des troubles/désordres circulatoires périphériques sévères (c’est-à-dire formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Des réactions respiratoires, y compris le décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées suite à l’administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. TAPTIQOM doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez les patients ayant un diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d’hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d’hyperthyroïdie. L’arrêt brutal du traitement par bêta-bloquant peut précipiter une aggravation des symptômes.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Les patients présentant des affections de la cornée doivent être traités avec prudence.

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être potentialisés lorsque le timolol (une des substances actives de TAPTIQOM) est administré chez des patients déjà traité par un bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L’utilisation de deux agents bêta-bloquants par voie locale n’est pas recommandée.

Chez les patients présentant un glaucome par fermeture de l’angle, l’objectif immédiat du traitement est la réouverture de l’angle. Cela nécessite une constriction de la pupille par un myotique. Le timolol n’a que peu ou pas d’effet sur la pupille. Lorsque le timolol est utilisé pour réduire l’hypertonie oculaire dans le glaucome par fermeture de l’angle, il ne doit pas être utilisé seul mais en association avec un myotique.

Les patients, traités par bétabloquant et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes, peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Des cas de décollement de la choroïde ont été rapportés suite à l’administration d’un traitement diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse (par exemple timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.

Les préparations ophtalmiques contenant des bêta-bloquants peuvent bloquer les effets systémiques des bêta-agonistes, par exemple l'adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient est traité par le timolol.

Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité d’allongement des cils, de la coloration plus foncée de la paupière et de l’augmentation de la pigmentation de l’iris qui sont liés au traitement par le tafluprost. Certaines de ces modifications peuvent être définitives et entraîner une différence dans l’aspect des yeux lorsqu’un seul œil est traité.

La modification de la pigmentation de l’iris survient lentement et peut ne pas être décelable pendant plusieurs mois. La modification de la couleur de l’œil a été observée essentiellement chez les patients ayant les iris polychromes, par exemple bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron. Le risque d’hétérochromie définitive entre les yeux en cas de traitement unilatéral est évident.

Il est possible que des poils apparaissent sur les zones où la solution de tafluprost est en contact répété avec la peau.

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du tafluprost dans le glaucome néovasculaire, le glaucome par fermeture de l’angle, à angle étroit ou congénital. Les données concernant l’utilisation du tafluprost chez les patients aphaques et chez les patients présentant un glaucome pigmentaire ou pseudo-exfoliatif sont limitées.

La prudence est recommandée en cas d’administration de tafluprost chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou porteurs d’un implant de chambre antérieure, ou chez les patients ayant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde ou présentant une iritis/uvéite.

Il existe un risque d’effets additifs entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée lorsqu’un collyre bêta-bloquant est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs calciques par voie orale, des bêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l’amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques et la guanéthidine.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l’arrêt de la clonidine.

Une potentialisation des effets bêta-bloquants systémiques (par exemple, diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors d’un traitement associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Des cas de mydriase dus à l’utilisation concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d’adrénaline (épinéphrine) ont été rapportés occasionnellement.

Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation de TAPTIQOM chez la femme enceinte.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par TAPTIQOM.

TAPTIQOM ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (si aucune autre option thérapeutique n’est disponible).

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du tafluprost chez la femme enceinte. Le tafluprost peut avoir des effets pharmacologiques délétères sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel n’est pas connu pour l’Homme.

Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour la réduction de l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez des nouveau-nés après administration de bêta-bloquants jusqu’à l’accouchement. Si TAPTIQOM est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait pour produire des symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour la réduction de l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

L’excrétion de tafluprost et/ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de tafluprost et/ou de ses métabolites dans le lait (pour des informations détaillées, voir rubrique 5.3). Cependant, aux doses thérapeutiques du tafluprost en collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait pour produire des symptômes cliniques chez le nourrisson.

Par mesure de précaution, l’allaitement est déconseillé si le traitement par TAPTIQOM est nécessaire.

Il n’existe pas de données concernant les effets de TAPTIQOM sur la fertilité humaine.

Aucune étude sur les effets de TAPTIQOM sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été menée. En cas de survenue d’effets indésirables tels qu’une vision trouble lors de l’instillation, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à ce qu'il se sente bien et que sa vision soit nette.

Dans les études cliniques, plus de 484 patients ont été traités par TAPTIQOM. L’événement indésirable lié au traitement le plus fréquent a été une hyperhémie oculaire/conjonctivale. Elle a été rapportée chez environ 7 % des patients participant aux études cliniques en Europe, elle était légère dans la majorité des cas et a entraîné l’arrêt du traitement chez 1,2 % des patients.

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques de TAPTIQOM étaient limités à ceux observés antérieurement avec chacune des substances actives seule, le tafluprost ou le timolol. Il n’a pas été observé de nouveaux effets indésirables spécifiques à TAPTIQOM dans les études cliniques. Les effets indésirables rapportés étaient en majorité des effets oculaires, de sévérité légère ou modérée et aucun n’était grave.

Comme d’autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, le tafluprost et le timolol passent dans la circulation générale. Cela peut provoquer des effets indésirables comparables à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une instillation ophtalmique est plus faible qu'après une administration par voie systémique. Les effets indésirables listés incluent les effets indésirables observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés avec TAPTIQOM pendant les études cliniques (au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence).

La fréquence des effets indésirables éventuels listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent	≥ 1/10
Fréquent	≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent	≥ 1/1 000, < 1/100
Rare	≥ 1/10 000, < 1/1 000
Très rare	< 1/10 000
Fréquence indéterminée	Ne peut être estimé sur la base des données disponibles

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système nerveux	Peu fréquent	Céphalées.
Affections oculaires	Fréquent	Hyperhémie oculaire/conjonctivale, prurit oculaire, douleur oculaire, modifications des cils (augmentation de la longueur, de l’épaisseur et du nombre de cils), modification de la couleur des cils, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l’œil, vision trouble, photophobie.
	Peu fréquent	Sensation anormale dans l’œil, sécheresse oculaire, gêne oculaire, conjonctivite, érythème des paupières, allergie oculaire, œdème des paupières, kératite ponctuée superficielle, augmentation du larmoiement, inflammation de la chambre antérieure, asthénopie, blépharite.

Les autres effets indésirables qui ont été observés avec l’une des substances actives (tafluprost ou timolol) et qui sont susceptibles de survenir également avec TAPTIQOM sont présentés ci-dessous :

Classe de systèmes d’organes	Effets indésirables
Affections oculaires	Baisse de l’acuité visuelle, augmentation de la pigmentation de l’iris, pigmentation palpébrale, œdème conjonctival, écoulement oculaire, Tyndall cellulaire de la chambre antérieure, inflammation de la chambre antérieure, conjonctivite allergique, pigmentation conjonctivale, follicules conjonctivaux, accentuation du sillon palpébral, iritis/uvéite, œdème maculaire/œdème maculaire cystoïde.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hypertrichose des paupières.
Affections respiratoires	Exacerbation de l’asthme, dyspnée.

Classe de systèmes d’organes	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Signes et symptômes de réactions allergiques incluant angiœdème, urticaire, rash localisé et généralisé, anaphylaxie, prurit.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoglycémie.
Affections psychiatriques	Dépression, insomnie, cauchemars, perte de mémoire, nervosité.
Affections du système nerveux	Etourdissements, syncope, paresthésies, augmentation des signes et symptômes de myasthénie, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale.
Affections oculaires	Kératite, diminution de la sensibilité cornéenne, troubles visuels incluant des modifications de la réfraction (dues à l’arrêt du traitement myotique dans certains cas), ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4), larmoiement, érosion de la cornée.
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Acouphènes.
Affections cardiaques	Bradycardie, douleur thoracique, palpitations, œdème, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque, bloc cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires	Hypotension, claudication, phénomène de Raynaud, froideur des extrémités.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée, bronchospasme (principalement chez les patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), insuffisance respiratoire, toux.
Affections gastro-intestinales	Nausées, dyspepsie, diarrhée, sécheresse buccale, dysgueusie, douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie, éruption psoriasiforme ou aggravation d’un psoriasis, éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Lupus érythémateux disséminé, myalgies, arthropathie.
Affections des organes de reproduction et du sein	Maladie de La Peyronie, diminution de la libido, dysfonction sexuelle.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie/fatigue, soif.

De très rares cas de calcification cornéenne ont été rapportés lors de l’utilisation concomittante de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des lésions cornéennes sévères.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..

Il est peu propable qu’un surdosage de tafluprost administré par voie locale survienne ou soit associé à une toxicité.

Des cas de surdosage accidentel de timolol entraînant des effets systémiques similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques tels que étourdissements, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque ont été rapportés (voir également rubrique 4.8).

En cas de surdosage de TAPTIQOM, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Le timolol n’est pas facilement dialysable.

TAPTIQOM est une association fixe de deux substances actives, le tafluprost et le timolol. Ces deux substances actives diminuent la pression intraoculaire (PIO) par des mécanismes d’action complémentaires et l’effet combiné entraîne une réduction supplémentaire de la PIO par rapport à celle obtenue avec chaque composant administré seul.

Le tafluprost est un analogue fluoré de la prostaglandine F2α. L’acide de tafluprost, le métabolite biologiquement actif du tafluprost, est un agoniste très puissant et sélectif des récepteurs prostanoïdes FP humains.

Des études pharmacodynamiques chez le singe indiquent que le tafluprost diminue la pression intraoculaire en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.

Le maléate de timolol est un bêta-bloquant non sélectif. Le mécanisme d’action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intraoculaire n’est pas clairement établi à l’heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études par tonographie indiquent que l’action principale peut être liée à la diminution de la formation d’humeur aqueuse. Cependant, une légère augmentation de l’écoulement de l’humeur aqueuse a également été observée dans certaines études.

Dans une étude de 6 mois (n = 400) menée chez des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertonie oculaire et une PIO moyenne sans traitement de 24 à 26 mmHg, l’effet hypotonisant de TAPTIQOM (une fois par jour le matin) a été comparé à celui d’un traitement concomitant par le tafluprost 0,0015 % (une fois par le jour le matin) et le timolol 0,5 % (deux fois par jour). L’effet de TAPTIQOM a été non-inférieur à celui d’un traitement associant du tafluprost 0,0015 % et du timolol 0,5 %, à tous les temps d’évaluation et visites, et en utilisant une marge de non-infériorité usuelle de 1,5 mmHg. La diminution de la PIO diurne moyenne à 6 mois, aux différents temps d’évaluation pendant les visites, par rapport à la valeur initiale était de 8 mmHg dans les deux groupes (diminutions allant de 7 à 9 mmHg dans chacun des deux groupes ).

Dans une autre étude de 6 mois (n = 564), TAPTIQOM a été comparé à chaque monothérapie chez des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertonie oculaire et une PIO moyenne sans traitement entre 26 et 27 mmHg. Des patients dont la PIO était insuffisamment contrôlée par le tafluprost 0,0015 % (PIO ≥ 20 mmHg sous traitement) ou le timolol 0,5 % (PIO ≥ 22 mmHg sous traitement) ont été randomisés pour recevoir TAPTIQOM ou continuer le traitement avec leur monothérapie. Lors des visites à la sixième semaine, à 3 mois (critère d’efficacité principal) et à 6 mois, la réduction de la PIO diurne moyenne avec TAPTIQOM était statistiquement supérieure à celle observée avec le tafluprost administré une fois par jour le matin ou avec le timolol administré deux fois par jour. La diminution moyenne de la PIO diurne par rapport à la valeur initiale obtenue avec TAPTIQOM à 3 mois était de 9 mmHg versus 7 mmHg avec les deux monothérapies. Les diminutions de la PIO observées avec TAPTIQOM à différents moments de la journée pendant les visites allaient de 8 à 9 mmHg par rapport au groupe comparateur recevant le tafluprost en monothérapie et de 7 à 9 mmHg par rapport au groupe comparateur recevant le timolol en monothérapie.

Les données combinées chez les patients traités par TAPTIQOM qui avaient une PIO élevée ≥ 26 mmHg lors de l’inclusion (moyenne diurne) dans ces deux études pivots (n = 168) ont montré que la réduction diurne moyenne de la PIO était de 10 mmHg pour le critère principal d'évaluation (3 ou 6 mois) et allait de 9 à 12 mmHg aux différents temps d’évaluation pendant la journée.

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec TAPTIQOM dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les concentrations plasmatiques d’acide de tafluprost et de timolol après administration oculaire de doses uniques et répétées pendant 8 jours de TAPTIQOM (une fois par jour), de tafluprost à 0,0015 % (une fois par jour) et de timolol à 0,5 % (deux fois par jour) ont été étudiées chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide de tafluprost ont été atteintes 10 minutes après administration et ont diminué en-dessous de la limite inférieure de détection (10 pg/ml) dans les 30 minutes suivant l’administration de TAPTIQOM. L’accumulation d’acide de tafluprost était négligeable et l’ASC_0-last moyenne (monothérapie : 4,45 ± 2,57 pg·h/ml ; TAPTIQOM : 3,60 ± 3,70 pg·h/ml) et la C_max moyenne de l’acide de tafluprost (monothérapie : 23,9 ± 11,8 pg/ml ; TAPTIQOM : 18,7 ± 11,9 pg/ml) étaient légèrement inférieures avec TAPTIQOM par rapport au tafluprost en monothérapie au jour 8. Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de timolol (T_max) était de 15 et 37,5 minutes après l’administration de TAPTIQOM aux jours 1 et 8, respectivement. Au jour 8, l’ASC_0-last moyenne (monothérapie : 5 750 ± 2 440 pg·h/ml ; TAPTIQOM : 4 560 ± 2 980 pg·h/ml) et la C_max moyenne du timolol (monothérapie : 1 100 ± 550 pg/ml ; TAPTIQOM : 840 ± 520 pg/ml) étaient toutes les deux légèrement inférieures avec TAPTIQOM par rapport au timolol en monothérapie. L’exposition plasmatique au timolol plus faible avec TAPTIQOM semble être due à l’administration une fois par jour de TAPTIQOM par rapport à l’administration deux fois par jour du timolol en monothérapie.

Le tafluprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Chez le lapin, la pénétration cornéenne du tafluprost contenu dans TAPTIQOM était comparable à celle du tafluprost seul après une instillation unique, tandis que la pénétration du timolol contenu dans TAPTIQOM été légèrement plus faible par rapport au timolol seul. L’ASC_4h de l’acide de tafluprost était de 7,5 ng·h/ml après l’administration de TAPTIQOM et de 7,7 ng·h/ml après l’administration de tafluprost en monocomposant. L’ASC_4h du timolol était respectivement de 585 ng·h/ml et 737 ng·h/ml après l’administration de TAPTIQOM et de timolol seul. Le T_max de l’acide de tafluprost était de 60 minutes avec TAPTIQOM et le tafluprost seul, tandis que le T_max du timolol était de 60 minutes avec TAPTIQOM et de 30 minutes avec le timolol seul.

Chez le singe, il n’a pas été observé de distribution spécifique du tafluprost radiomarqué dans l’iris, le corps ciliaire ou la choroïde, y compris dans l’épithélium pigmentaire rétinien, ce qui semble indiquer une affinité faible pour la mélanine. Dans une étude d’autoradiographie du corps entier chez le rat, la concentration la plus élevée de radioactivité a été observée dans la cornée, suivie des paupières, de la sclérotique et de l’iris. En dehors de l’œil, la radioactivité était distribuée dans l’appareil lacrymal, le palais, l’œsophage et le tractus gastro-intestinal, le rein, le foie, la vésicule biliaire et la vessie. In vitro, la liaison de l’acide de tafluprost à l’albumine sérique humaine était de 99 % à la concentration de 500 ng/ml d’acide de tafluprost.

Après une instillation unique de ³H-timolol radiomarqué (solution à 0,5 % : 20 ml/œil) dans les deux yeux chez le lapin, la concentration maximale de radioactivité liée au timolol dans l’humeur aqueuse était atteinte 30 minutes après l’administration. Le timolol est éliminé beaucoup plus rapidement de l’humeur aqueuse que des tissus pigmentés, l’iris et le corps ciliaire.

Chez l’homme, la principale voie métabolique du tafluprost, étudiée in vitro, est l’hydrolyse en acide de tafluprost, le métabolite pharmacologiquement actif, qui est ensuite métabolisé par glucuronidation ou bêta-oxydation. Les produits de la bêta-oxydation, les acides 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor de tafluprost, qui sont pharmacologiquement inactifs, peuvent être glucuroconjugués ou hydroxylés. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n’est pas impliqué dans le métabolisme de l’acide de tafluprost. Selon l’étude réalisée sur du tissu cornéen de lapin avec des enzymes purifiées, la principale estérase responsable de l’hydrolyse de l’ester en acide de tafluprost est une carboxylestérase. La butylcholinestérase, mais pas l’acétylcholinestérase, peut également contribuer à l’hydrolyse.

Le timolol est métabolisé dans le foie, essentiellement par l’isoenzyme CYP2D6, en métabolites inactifs qui sont éliminés principalement par voie rénale.

Après administration une fois par jour pendant 21 jours de ³H-tafluprost (collyre en solution à 0,005 % ; 5 µl/œil) dans les deux yeux chez le rat, environ 87 % de la dose radioactive totale ont été retrouvés dans les excreta. Environ 27 à 38 % de la dose totale ont été éliminés dans les urines et environ 44 à 58 % dans les fèces.

Chez l’homme, la demi-vie d’élimination plasmatique apparente est d’environ 4 heures. Après administration orale, le timolol est fortement métabolisé dans le foie et les métabolites sont éliminés dans les urines, 20 % de la dose étant éliminés sous forme de timolol inchangé.

Les données non cliniques issues des études de toxicité après administration répétée et de pharmacocinétique oculaire n'ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le profil de tolérance oculaire et systémique de chaque composant est bien établi.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Comme avec d’autres agonistes de la PGF2, l’administration répétée par voie ophtalmique de tafluprost chez le singe a induit des effets irréversibles sur la pigmentation de l’iris et un élargissement réversible de la fente palpébrale.

Une augmentation des contractions du tissu utérin chez la femelle rat et chez la femelle lapin a été observée in vitro à des concentrations d’acide de tafluprost représentant 4 à 40 fois respectivement la concentration plasmatique maximale chez l’homme. L’activité utérotonique du tafluprost n’a pas été testée sur des préparations d’utérus humain.

Des études de toxicité sur la reproduction après administration intraveineuse ont été effectuées chez le rat et chez le lapin. Chez le rat, aucun effet délétère sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été observé à une exposition systémique représentant plus de 12 000 fois l’exposition clinique maximale en se fondant sur la Cmax ou plus de 2 200 fois l’exposition clinique maximale en se fondant sur l’ASC.

Dans les études conventionnelles de développement embryonnaire et fœtal, le tafluprost a induit une diminution du poids des fœtus et une augmentation des pertes post-implantatoires. Le tafluprost a augmenté l’incidence d’anomalies du squelette chez le rat, ainsi que l’incidence de malformations du crâne, du cerveau et de la colonne vertébrale chez le lapin. Dans l’étude chez le lapin, les concentrations plasmatiques du tafluprost et de ses métabolites étaient inférieures au seuil de quantification.

Dans une étude du développement pré- et postnatal chez le rat, une augmentation de la mortalité des nouveau-nés, une diminution du poids corporel et un retard dans le déploiement du pavillon de l’oreille ont été observés chez les petits à des doses de tafluprost représentant plus de 20 fois la dose clinique.

Les études menées avec du tafluprost radiomarqué chez le rat ont montré qu’environ 0,1 % de dose administrée localement dans l’œil passe dans le lait. La demi-vie plasmatique du métabolite actif (acide de tafluprost) étant très courte (substance indétectable après 30 minutes chez l’homme), la majeure partie de la radioactivité correspondait probablement à des métabolites ayant peu ou pas d’activité pharmacologique. Compte tenu du métabolisme du tafluprost et des prostaglandines naturelles, la biodisponibilité orale est probablement très faible.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité après administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et de reprotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

· Conserver les récipients unidose dans le sachet en aluminium d’origine à l’abri de la lumière.

· Après utilisation, éliminer immédiatement le récipient unidose ouvert contenant le reste de solution.

Récipients unidose en polyéthylène basse densité (PEBD) emballés dans un sachet en aluminium composé d’un film laminé d’aluminium-polyéthylène recouvert de papier. Chaque sachet en aluminium contient 10 récipients unidose ayant un volume de remplissage de 0,3 ml chacun.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.