RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/01/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALGANCICLOVIR CIPLA 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de valganciclovir équivalent à 450 mg de valganciclovir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés roses, biconvexes en forme de gélule, de longueur : 17,10 ± 0,20 mm (16,90–17,30) et de largeur : 8,10 ± 0,20 mm (7,90–8,30).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le valganciclovir est indiqué pour le traitement d'induction et d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Le valganciclovir est indiqué en prévention de la maladie à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (TOS) provenant d'un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Avertissement : Il est essentiel de respecter strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir. Du point de vue thérapeutique, un traitement oral par valganciclovir à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par ganciclovir par voie intraveineuse à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Adultes

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV active, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de valganciclovir à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours, si possible avec des aliments. Un traitement d'attaque prolongé peut augmenter le risque de toxicité médullaire (voir rubrique 4.4).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV

Après un traitement d'induction ou chez les patients présentant une rétinite à CMV inactive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de valganciclovir à 450 mg) une fois par jour, si possible avec des aliments. Le traitement d'induction peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave. Toutefois, la possibilité d’une résistance virale au médicament devra être envisagée.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, la sécurité et l'efficacité du valganciclovir dans le traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été établies dans des études cliniques adéquates et bien contrôlées.

Prévention de la maladie à CMV lors de transplantation d'organe solide

Adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein , la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de valganciclovir à 450 mg) une fois par jour, en commençant dans les 10 jours qui suivent la transplantation, et en continuant jusqu'à 200 jours après cette dernière. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés avec un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de valganciclovir à 450 mg) une fois par jour, en commençant dans les 10 jours qui suivent la transplantation, et en continuant jusqu'à 100 jours après cette dernière.

Dans la mesure du possible, les comprimés doivent être pris avec des aliments.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (à partir de la naissance) ayant bénéficié d'une greffe d'organe solide et à risque de développer une maladie à CMV, la dose de valganciclovir recommandée une fois par jour est basée sur la surface corporelle (SC) et la clairance de la créatinine (ClCr), dérivée de la formule de Schwartz (ClCrS) ; la dose est calculée avec l'équation ci-dessous :

Dose pédiatrique (mg) = 7 x SC x ClCrS (voir ci-dessous la formule de Mosteller pour le calcul de la SC et la formule de Schwartz pour le calcul de la clairance de la créatinine).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz est supérieure à 150 ml/min/1,73 m², il faut utiliser dans l'équation la valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m² :

SC Mosteller (m2) =

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k fournies sont basées sur la méthode de Jaffé de mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction en cas d'utilisation de méthodes enzymatiques.

*Pour des sous-populations appropriées, une diminution de la valeur de k peut également s'avérer nécessaire (par exemple pour les patients pédiatriques à faible poids de naissance).

Pour les patients pédiatriques ayant bénéficié d'une transplantation rénale, la dose quotidienne en mg recommandée (7 x SC x ClCrS) doit être instaurée dans les 10 jours qui suivent la transplantation et être poursuivie jusqu'à 200 jours après cette dernière.

Pour les patients pédiatriques ayant bénéficié d'une transplantation d'un organe solide autre que le rein, la dose quotidienne (en mg) recommandée (7 x SC x ClCrS) doit être instaurée dans les 10 jours qui suivent la transplantation et être poursuivie jusqu'à 100 jours après cette dernière.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies au palier de 25 mg le plus proche pour la dose réelle à administrer. Si la dose calculée dépasse 900 mg, administrer une dose maximale de 900 mg. La formulation orale de ganciclovir est mieux adaptée, car elle permet d'administrer une dose calculée conformément à la formule ci-dessus ; cependant, les comprimés pelliculés de valganciclovir peuvent être utilisés si la dose calculée ne diffère pas de plus de 10 % de la dose disponible en comprimés et si le patient est capable d'avaler des comprimés. Par exemple, on peut utiliser un comprimé à 450 mg si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg.

Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux sérique de créatinine et de tenir compte des changements de taille et de poids corporel, et si nécessaire, d'adapter la dose pendant la période de prophylaxie.

Instructions posologiques spéciales

Insuffisants rénaux

Le taux de créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillés. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine, comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être calculée à partir de la valeur de la créatinine sérique en utilisant la formule suivante :

Chez l’homme = [(140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])] / [72 x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])]

Pour la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme

Patients hémodialysés

Il n'est pas possible de recommander une posologie pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min). Il ne faut donc pas utiliser les comprimés pelliculés de valganciclovir chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité des comprimés de valganciclovir n'ont pas été étudiées sur des patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La posologie pour les patients pédiatriques ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (TOS) doit être individualisée en fonction de leur taille et de leur poids corporel.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population de patients.

Patients avec sévère leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie ou pancytopénie

Voir rubrique 4.4 avant d'instaurer le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération sanguine au cours du traitement par valganciclovir, il faut envisager l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Valganciclovir Cipla est administré par voie orale et doit, si possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Pour les patients chez qui une formulation solide n'est pas appropriée, il convient de vérifier la disponibilité d'autres formulations adéquates.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Le valganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'humain, des précautions doivent être prises pour la manipulation de comprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter tout contact direct de comprimés cassés ou broyés avec la peau ou des muqueuses. En cas de contact, laver abondamment à l'eau et au savon ; rincer abondamment les yeux à l'eau stérile, ou à l'eau courante en l'absence d'eau stérile.

4.3. Contre-indications

Valganciclovir Cipla est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Comme la structure chimique du valganciclovir (substance active de Valganciclovir Cipla) est similaire à celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Le valganciclovir est donc contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir.

Le valganciclovir est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant l'instauration du traitement par valganciclovir, les patients doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études sur l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, aspermatogène et carcinogène ; il affecte également la fertilité chez les femelles. Le valganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'humain, et potentiellement capable de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3). Il est également probable que le valganciclovir provoque une inhibition temporaire ou irréversible de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf en cas de certitude que la partenaire féminine n'est pas à risque de grossesse (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, une pancytopénie, une dépression médullaire et une anémie aplasique, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par valganciclovir (et par ganciclovir). Ne pas instaurer le traitement si la numération absolue des neutrophiles est inférieure à 500/µl, si la numération plaquettaire est inférieure à 25 000/µl, ou si le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Valganciclovir Cipla doit être utilisé avec prudence chez les patients avec hémocytopénie préexistante ou antécédents d'hémocytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération sanguine complète et la numération plaquettaire pendant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et les patients pédiatriques, au moins chaque fois que le patient se présente à l'hôpital de la transplantation. Chez les patients qui développent une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombocytopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubrique 4.2).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg est d'environ 60 %, contre environ 6 % après administration orale de 1 000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut être associée à des effets indésirables engageant le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors du passage du traitement d'induction au traitement d'entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, parce que le valganciclovir ne peut pas remplacer le ganciclovir en gélules sur base d'un comprimé pour une gélule. Les patients qui passent des gélules de ganciclovir au valganciclovir doivent être informés du risque de surdosage s'ils prennent un nombre de comprimés de valganciclovir supérieur au nombre prescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Valganciclovir Cipla, comprimé pelliculé, ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par l'association imipénem-cilastatine et le ganciclovir. Valganciclovir Cipla ne doit pas être utilisé de manière concomitante avec l'association imipénem-cilastatine sauf si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.5).

Les patients traités par valganciclovir et par (a) didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (comme la zidovudine) ou (c) des substances affectant la fonction rénale, doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes de toxicité supplémentaire (voir rubrique 4.5).

L'étude clinique contrôlée sur le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV lors de transplantation (décrite dans la rubrique 5.1) n'a pas enrôlé des patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon ou d'intestin. L'expérience chez ces patients transplantés est donc limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions médicamenteuses avec le valganciclovir

Aucune étude d'interaction médicamenteuse in vivo n'a été effectuée avec le valganciclovir. Comme le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir

Imipénem-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités de manière concomitante par ganciclovir et l'association imipénem-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de manière concomitante sauf si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.4).

Probénécide

L'administration concomitante de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), associée à une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction impliquant une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients traités par probénécide et valganciclovir doivent être étroitement surveillés pour la toxicité du ganciclovir.

Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors d'administration concomitante de triméthoprime et de ganciclovir oral. Cependant, il existe une possibilité d'augmentation de la toxicité parce que ces médicaments sont tous deux connus comme myélosuppresseurs ; ces deux médicaments ne doivent être utilisés de manière concomitante que si les bénéfices potentiels justifient les risques.

Mycophénolate mofétil

Comme le mycophénolate mofétil (MMF) et le ganciclovir peuvent tous deux induire une neutropénie et une leucopénie, les patients doivent être surveillés pour cette toxicité additive.

Stavudine

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

Zidovudine

L'administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral s'est accompagnée d'une augmentation faible (17 %) mais statistiquement significative de l'ASC de la zidovudine. Lors d'administration concomitante de zidovudine et de ganciclovir, on a observé une tendance à une diminution non statistiquement significative de la concentration de ganciclovir. Cependant, comme la zidovudine et le ganciclovir peuvent induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement concomitant à la posologie complète (voir rubrique 4.4).

Didanosine

La concentration plasmatique de didanosine est systématiquement augmentée lors d'administration (intraveineuse ou orale) concomitante de ganciclovir. Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, on a observé une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, on a observé une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 %. On n'a observé aucun effet cliniquement significatif sur la concentration de ganciclovir. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux (notamment pour le traitement des infections VIH, VHB et VHC)

Aux concentrations plasmatiques cliniques de ganciclovir et des autres antiviraux pour l'inhibition du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou des virus VHB/VHC, il est peu probable d'observer un effet synergique ou antagoniste sur le ganciclovir ou les autres antiviraux.

Le potentiel d'interaction métabolique du valganciclovir ou du ganciclovir est faible en raison de l'absence d'implication du cytochrome P450 dans la biotransformation du valganciclovir ou du ganciclovir. En outre, le ganciclovir n'est pas un substrat de la glycoprotéine P et n'affecte pas l'UDP-glucuronosyltransférase (enzyme UGT). En conséquence, les interactions métaboliques et de transport du médicament du valganciclovir ou du ganciclovir avec les classes d'antiviraux suivantes sont considérées comme peu probables :

· Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), par ex. rilpivirine, étravirine, éfavirenz.

· Inhibiteurs de la protéase (IP), par ex. darunavir, bocéprévir et télaprevir.

· Inhibiteurs d'entrée (inhibiteur de fusion et antagoniste du co-récepteur CCR5), par ex. enfuvirtide et maraviroc.

· Inhibiteur de l'intégrase de transfert de brins (INSTI), par ex. raltégravir.

Comme le ganciclovir est excrété au niveau des reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active (rubrique 5.2), l'administration concomitante de valganciclovir avec des médicaments antiviraux qui partagent la voie de sécrétion tubulaire peut modifier la concentration plasmatique du valganciclovir et/ou du médicament co-administré. Cela concerne par exemple les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) (notamment ceux utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB), par ex. la lamivudine, l'emtricitabine, le ténofovir, l'adéfovir et l'entécavir. La clairance rénale du ganciclovir peut également être inhibée en raison de la néphrotoxicité provoquée par des médicaments tels que le cidofovir, le foscarnet, les INTI (par ex. ténofovir, adéfovir). L'utilisation concomitante de valganciclovir avec un de ces médicaments ne doit être envisagée que si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.4).

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée lorsque le valganciclovir est administré concomitamment (ou immédiatement avant ou après) avec d'autres médicaments qui inhibent la réplication de populations cellulaires à division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. Cela concerne par exemple les médicaments suivants : dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine, amphotéricine B, associations triméthoprime/sulfamide, analogues nucléosidiques, hydroxyurée et interférons pégylés/ribavirine (avec ou sans bocéprévir ou télaprévir).

L'utilisation concomitante de valganciclovir avec un de ces médicaments ne doit être envisagée que si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l’utilisation du valganciclovir chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Étant donné le mécanisme d'action pharmacologique du ganciclovir et la reprotoxicité observée dans les études animales (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'humain.

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour l'enfant.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; on ne peut cependant pas écarter la possibilité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel et de réactions indésirables graves chez le nourrisson. L'allaitement maternel doit donc être arrêté (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode contraceptive mécanique pendant le traitement par valganciclovir et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf en cas de certitude que sa partenaire féminine n'est pas à risque de grossesse (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des vertiges, une ataxie et/ou de la confusion ont été rapportés lors de traitement par valganciclovir et/ou ganciclovir. S'ils surviennent, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant de la vigilance, notamment l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Lors de traitement par valganciclovir, on peut s'attendre à l'apparition des effets indésirables du ganciclovir. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques sur le valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir.

Les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à l'administration de valganciclovir chez l'adulte sont la neutropénie, l'anémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque de diarrhée plus élevé, par comparaison avec le ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. En outre, le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie que le ganciclovir oral.

Une neutropénie sévère (numération absolue des neutrophiles < 500/µl) est plus fréquemment observée chez les patients atteints de SIDA avec rétinite à CMV traités par valganciclovir que chez les patients transplantés avec un organe solide traités par valganciclovir (voir rubrique 4.4).

Les fréquences des réactions indésirables rapportées dans les études cliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Les réactions indésirables indiquées proviennent d'études cliniques sur des patients atteints de SIDA en traitement d'induction ou d'entretien de la rétinite à CMV, ou sur des patients ayant bénéficié d'une transplantation du foie, du rein ou du cœur, traités en prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme "sévère" entre parenthèses dans le tableau indique que la réaction indésirable a été rapportée chez des patients avec une intensité légère/modérée ou sévère/menaçant le pronostic vital, à cette fréquence spécifique.

Le profil général de sécurité du valganciclovir n'était pas modifié par la prolongation de la prophylaxie jusqu'à 200 jours chez les patients adultes ayant bénéficié d'une transplantation rénale et à risque élevé de développer une maladie à CMV (D+/R-). Des cas de leucopénie ont été rapportés avec une incidence légèrement plus élevée dans le groupe de 200 jours, alors que l'incidence de la neutropénie, de l'anémie et de la thrombocytopénie était similaire dans les deux groupes.

Tableau des effets indésirables

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Une thrombocytopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Le décollement de rétine a été rapporté uniquement chez des patients atteints de SIDA, traités par valganciclovir pour une rétinite à CMV.

Population pédiatrique

Le valganciclovir a été étudié chez 179 patients pédiatriques ayant bénéficié d'une greffe d'organe solide qui étaient à risque de développer une maladie à CMV (âgés de 3 semaines à 16 ans) et chez 133 nouveau-nés atteints d'une maladie à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), avec une durée d'exposition au ganciclovir allant de 2 à 200 jours.

Les effets indésirables du traitement les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques pédiatriques étaient la diarrhée, la nausée, la neutropénie, la leucopénie et l'anémie.

Chez les patients ayant bénéficié d'une greffe d'organe solide, le profil de sécurité global des patients pédiatriques était similaire à celui des adultes. Cependant, les fréquences de certains événements indésirables, comme l'infection des voies respiratoires supérieures, la pyrexie, la douleur abdominale et la dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été rapportées à une incidence plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes. La neutropénie a également été signalée à une incidence légèrement plus élevée dans deux études menées sur des patients pédiatriques ayant bénéficié d'une greffe d'organe solide, par rapport aux adultes, mais sans corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux dans la population pédiatrique.

Chez les patients pédiatriques ayant bénéficié d'une greffe de rein, la prolongation de l'exposition au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'était pas associée à une augmentation globale de l'incidence des événements indésirables. L'incidence de la neutropénie sévère (numération absolue des neutrophiles < 500/µl) était plus élevée chez les patients pédiatriques ayant bénéficié d'une greffe de rein traités jusqu'au jour 200, par rapport aux patients pédiatriques traités jusqu'au jour 100, et par rapport aux patients adultes ayant bénéficié d'une greffe de rein traités jusqu'au jour 100 ou jusqu'au jour 200 (voir rubrique 4.4).

Les données sur les nouveau-nés ou les nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique par le CMV traités avec valganciclovir sont limitées, mais la sécurité semble correspondre au profil de sécurité connu du valganciclovir/ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Expérience de surdosage de valganciclovir

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée pour le degré d'insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine réduite).

On s'attend à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse potentiellement entraîner une augmentation de la toxicité rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en réduisant la concentration plasmatique chez les patients ayant reçu une surdose de valganciclovir (voir rubrique 5.2).

Expérience de surdosage de ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés dans des études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La plupart des patients ont présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, trouble de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissement.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse. Code ATC : J05A B14.

Mécanisme d'action

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus herpès in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus humain (CMV), les virus herpès simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les virus herpès humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation supplémentaire par des kinases cellulaires produit le ganciclovir triphosphate, qui est ensuite lentement métabolisé en intracellulaire. La biotransformation en ganciclovir triphosphate a été mise en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6–24 heures, après absorption du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par un virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt ou une forte limitation de l'allongement de l'ADN viral.

Activité antivirale

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI₅₀ du ganciclovir contre le CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée. L'excrétion urinaire du CMV était diminuée, de 46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes

Traitement de la rétinite à CMV

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'induction par valganciclovir à la posologie de 900 mg 2 x/j ou par ganciclovir intraveineux à la posologie de 5 mg/kg 2 x/j. La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la semaine 4 était comparable dans les deux groupes traités, avec respectivement une progression chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après l'administration du traitement d'induction, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par valganciclovir à la dose de 900 mg une fois par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV était de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'induction et un traitement d'entretien par valganciclovir, et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'induction par ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par valganciclovir.

Prévention de la maladie à CMV lors de transplantation

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été menée sur des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'étaient pas enrôlés dans cette étude) à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit du valganciclovir (900 mg 1 x/j) soit du ganciclovir oral (1 000 mg 3 x/j) ; le traitement était commencé dans les 10 jours qui suivaient la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après la transplantation. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome CMV + maladie tissulaire invasive) au cours des 6 premiers mois qui suivent la transplantation était de 12,1 % dans le groupe valganciclovir (n = 239) et de 15,2 % dans le groupe ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas sont apparus après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive que dans le groupe ganciclovir oral. L'incidence de rejet aigu au cours des 6 premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le groupe valganciclovir contre 36,0 % dans le groupe ganciclovir oral, avec une incidence équivalente de perte du greffon chez 0,8 % des patients dans les deux groupes.

Une étude clinique en double aveugle contrôlée par placebo a été menée sur 326 patients ayant bénéficié d'une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients étaient randomisés (1/1) pour recevoir des comprimés de valganciclovir (900 mg 1 x/j) en commençant dans les 10 jours après la transplantation et en poursuivant soit 200 jours avec le valganciclovir, soit 100 jours avec le valganciclovir puis 100 jours avec le placebo.

La proportion des patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV¹, à 12 mois dans la population en ITT^A

¹La maladie à CMV est définie comme un syndrome à CMV ou une maladie tissulaire invasive à CMV.

²La maladie à CMV confirmée est un cas cliniquement confirmé de maladie à CMV. Les patients étaient suspectés de maladie à CMV s'il n'y avait pas d'évaluation à la semaine 52, ni de confirmation de maladie à CMV avant ce point temporel.

^ALes résultats à 24 mois étaient similaires à ceux obtenus à 12 mois : Le taux de maladie à CMV confirmée ou suspectée valait 48,5 % des patients du groupe de 100 jours de traitement contre 34,2 % des patients du groupe de 200 jours de traitement ; la différence entre les groupes de traitement était de 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV était significativement inférieur dans le groupe de 200 jours de prophylaxie par valganciclovir que dans le groupe de 100 jours de prophylaxie.

Le taux de survie du greffon et l'incidence de rejet aigu démontré par biopsie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour 100 jours de prophylaxie et de 98,1 % (152/155) pour 200 jours de prophylaxie. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés jusqu'à 24 mois après la transplantation, tous dans le groupe de traitement de 100 jours. Jusqu'à 12 mois après la transplantation, l'incidence de rejet aigu démontré par biopsie était de 17,2 % (28/163) pour 100 jours de prophylaxie et de 11,0 % (17/155) pour 200 jours de prophylaxie. Jusqu'à 24 mois après la transplantation, un cas supplémentaire a été rapporté dans le groupe de 200 jours de prophylaxie.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par valganciclovir, suite à une sélection de mutations du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus comportant des mutations du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus comportant des mutations du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de leucocytes polynucléaires obtenus sur 148 patients avec rétinite à CMV enrôlés dans une étude clinique a montré que 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % contiennent des mutations du gène UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par valganciclovir.

Prévention de la maladie à CMV lors de transplantation

Étude avec comparateur actif

La résistance a été étudiée par analyse génotypique des CMV dans des échantillons de leucocytes polynucléaires prélevés 1) le J 100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Chez les 245 patients randomisés dans le groupe ganciclovir, 198 échantillons du J 100 étaient disponibles pour des tests et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée. C'est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du groupe comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le groupe valganciclovir, 50 échantillons de patients suspects de CMV ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le groupe comparateur ganciclovir, 29 échantillons de patients suspects de maladie à CMV ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées, soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Étude de prolongement de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après transplantation

Une analyse génotypique a été effectuée sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui répondaient aux critères d'analyse de la résistance : patients avec charge virale positive (> 600 copies/mL) à la fin de la prophylaxie et/ou patients avec maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement présentaient une mutation de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation d'effectuer des études sur le valganciclovir dans tous les sous-groupes de population pédiatrique pour le traitement de l'infection par le CMV chez les patients immunocompromis (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).

Prévention de la maladie à CMV lors de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II sur des receveurs pédiatriques de greffe d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir administré une fois par jour pendant au plus 100 jours conformément à l'algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) a permis d'obtenir des expositions similaires à celles de l'adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R de ligne de base était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 % des cas, D-/R+ dans 19 % des cas et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du CMV a été rapportée chez 7 patients. Les réactions indésirables au médicament observées étaient similaires à celles rapportées chez l'adulte (voir rubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV sur des receveurs pédiatriques de greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) traités par valganciclovir une fois par jour pendant au plus 200 jours, conformément à l'algorithme posologique (voir rubrique 4.2), a eu pour résultat une faible incidence du CMV. Le suivi après traitement était de 24 semaines. Le statut sérologique CMV D/R à la ligne de base était D+/R+ dans 45 % des cas, D+/R- dans 39 % des cas, D-/R+ dans 7 % des cas, D-/R- dans 7 % des cas et ND/R+ dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez 3 patients, et un cas de syndrome à CMV a été suspecté chez un patient, mais n'a pas été confirmé par test CMV PCR réalisé par le laboratoire central. Les réactions indésirables au médicament observées étaient similaires à celles des adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l'extrapolation aux enfants des données d'efficacité provenant des études sur l'adulte et fournissent des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.

Une étude de phase I sur la pharmacocinétique et la sécurité menée sur des patients greffés du cœur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14) qui avaient reçu une dose quotidienne unique de valganciclovir conformément à l'algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant 2 jours consécutifs montrait des expositions similaires à celles observées chez l'adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après traitement était de 7 semaines. Le profil de sécurité était similaire à celui d'autres études sur des patients pédiatriques et adultes, même si le nombre de patients et l'exposition au valganciclovir étaient limités dans cette étude.

CMV congénital

L'efficacité et la sécurité du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont fait l'objet de deux études sur des nouveau-nés et des nourrissons avec infection CMV congénitale symptomatique.

Dans la première étude, la pharmacocinétique et la sécurité d'une dose unique de valganciclovir (plage posologique : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées sur 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) avec infection CMV congénitale symptomatique (voir rubrique 5.2). Les nouveau-nés recevaient 6 semaines de traitement antiviral ; 19 des 24 patients ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir, puis du ganciclovir par voie IV au cours des 2 semaines restantes. Les 5 autres patients ont reçu du ganciclovir par voie IV pendant la plus grande partie de l'étude. La seconde étude a comparé l'efficacité et la sécurité de 6 semaines et de 6 mois d'administration de valganciclovir sur 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours atteints de maladie à CMV congénitale symptomatique. Tous les nourrissons recevaient du valganciclovir par voie orale à la dose de 16 mg/kg 2 x/j pendant 6 semaines. Après 6 semaines de traitement, les nourrissons étaient randomisés selon un rapport de 1/1 pour continuer le traitement par valganciclovir à la même posologie, ou pour recevoir un placebo correspondant, pour 6 mois de traitement.

Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. La conception des études et les résultats obtenus sont trop limités pour permettre des conclusions pertinentes sur l'efficacité et la sécurité du valganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées sur des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, sur des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et sur des patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est passagère et faible. La biodisponibilité absolue du ganciclovir dérivé du valganciclovir est d'environ 60 % pour toutes les populations de patients étudiées, et l'exposition au ganciclovir résultante est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse (voir ci-dessous). Pour comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après administration orale de 1 000 mg (en gélules) est de 6–8 %.

Valganciclovir chez les patients positifs pour le VIH et le CMV

L'exposition systémique de patients positifs pour le VIH et le CMV après administration biquotidienne de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

L'efficacité du ganciclovir dans l'augmentation du délai avant progression de la rétinite à CMV est corrélée à l'exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés avec un organe solide

L'exposition systémique à l'état d'équilibre des patients transplantés avec un organe solide après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les receveurs de greffe de cœur, de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie selon la fonction rénale.

Effet de l’alimentation

La correspondance de l'ASC à la dose de ganciclovir après administration de 450 à 2 625 mg de valganciclovir n'a été démontrée qu'après la consommation d'aliments. Lorsque le valganciclovir était administré avec des aliments à la dose recommandée de 900 mg, on observait une augmentation de l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et de la C_max moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à une administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles d'exposition au ganciclovir diminuent lors d'administration de valganciclovir avec des aliments. Dans les études cliniques, le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments. Il est donc recommandé d'administrer le valganciclovir avec des aliments (voir rubrique 4.2).

Distribution

Étant donné la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1–2 % pour des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution à l'équilibre (V_d) du ganciclovir après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite de ganciclovir radiomarqué administré par voie orale (dose unique de 1 000 mg) n'a représenté plus de 1–2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou l'urine.

Élimination

Après administration de valganciclovir, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. L'estimation bayésienne post-hoc de la clairance apparente moyenne du ganciclovir chez les patients avec clairance de la créatinine > 60 ml/min est de 14,05 ± 4,13 l/h. Chez les patients avec insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 ± 1,67 l/h (ClCr entre 40 et 60 ml/min) et de 7,00 ± 1,08 l/h (ClCr entre 25 et 40 ml/min). La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisants rénaux

Une diminution de la fonction rénale entraîne une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Une adaptation de la posologie est donc nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients hémodialysés

Il n'est pas possible d'établir une recommandation de posologie de Valganciclovir Cipla 450 mg, comprimé pelliculé, pour les patients hémodialysés. En effet, la dose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure à la concentration du comprimé à 450 mg. Il ne faut donc pas utiliser les comprimés pelliculés de valganciclovir chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité du valganciclovir n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients avec mucoviscidose

Dans une étude pharmacocinétique de phase I menée sur des receveurs d'une greffe du poumon avec ou sans mucoviscidose (MV), 31 patients (16 patients MV/15 non-MV) ont reçu un traitement prophylactique post-transplantation avec du valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour. L'étude a montré que la mucoviscidose n'avait pas d'influence statistiquement significative sur l'exposition systémique moyenne globale au ganciclovir chez les receveurs d'une greffe de poumon. L'exposition au ganciclovir chez les receveurs d'une greffe de poumon était comparable à celle avérée efficace dans la prévention de la maladie à CMV chez les receveurs de greffe d'autres organes solides.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II sur des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir était administré une fois par jour jusqu’à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus étaient similaires quel que soit l'organe transplanté, l'âge et étaient comparables à ceux obtenus chez l'adulte. Un modèle pharmacocinétique de population indiquait que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance était corrélée positivement à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de phase I sur la pharmacocinétique et la sécurité menée sur des receveurs pédiatriques d'une greffe du cœur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant les deux jours de l'étude. La pharmacocinétique de la population estimait la biodisponibilité moyenne à 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études et des résultats pharmacocinétiques de la population adulte montre que les plages de l'ASC_0-24h étaient très similaires dans tous les groupes d'âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l'ASC_0-24h et de la C_max étaient également similaires dans les groupes d'âge pédiatriques < 12 ans ; il y avait cependant une tendance à une diminution des valeurs moyennes de l'ASC_0-24h et de la C_max pour toute la plage d'âge pédiatrique ; elle était corrélée à l'augmentation de l'âge. Cette tendance était plus apparente pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t_1/2) ; c'était cependant attendu, car la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance du patient, comme indiqué par la modélisation de la pharmacocinétique de la population.

Le tableau ci-dessous résume les plages de l'ASC_0-24h estimées par le modèle pour le ganciclovir selon ces deux études, ainsi que les valeurs de la moyenne et de l'écart-type pour l'ASC_0-24h, la C_max, la Cl et la t_½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents, par comparaison avec les données chez l'adulte :

*Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose quotidienne de valganciclovir administrée dans les deux études décrites ci-dessus était basée sur la surface corporelle (SC) et la clairance de la créatinine (ClCr) dérivée d'une formule modifiée de Schwartz, et était calculée à l'aide de l'algorithme posologique présenté dans la rubrique 4.2.

La pharmacocinétique du ganciclovir après administration de valganciclovir a également été évaluée dans les deux études sur des nouveau-nés et des nourrissons atteints de maladie à CMV congénitale symptomatique. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours recevaient 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients étaient ensuite traités par valganciclovir oral, avec une dose de valganciclovir poudre pour solution buvable comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour ; la durée totale de traitement était de 6 semaines. Chez les nouveau-nés, une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a donné une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour, et a donné une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir en poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant 6 semaines, puis 96 des 109 patients enrôlés ont été randomisés pour continuer à recevoir du valganciclovir ou un placebo pendant 6 mois. Cependant, l'ASC_0-12h moyenne était inférieure aux valeurs moyennes d'ASC_0-12h de la première étude. Le tableau suivant indique les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la t_½, avec les écarts-types, comparativement aux données des adultes :

GAN = Ganciclovir IV

VAL = Valganciclovir oral

Ces données sont trop limitées pour permettre des conclusions concernant l'efficacité ou des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques avec infection congénitale par le CMV.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir ; les effets observés avec le ganciclovir sont donc également applicables au valganciclovir. Dans les études de sécurité précliniques, la toxicité du valganciclovir était identique à celle observée avec le ganciclovir et elle se manifestait avec des niveaux d'exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux atteints chez l'humain avec une posologie d'induction.

Les résultats étaient les suivants : gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) irréversibles ; myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire des muqueuses) réversibles.

D'autres études ont montré que le ganciclovir est mutagène, carcinogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (réduction de la fertilité des mâles) et qu'il supprime la fertilité des femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, crospovidone (type B), povidone K30, acide stéarique 50.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon blanc opaque en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon de sécurité enfant en polypropylène (avec garniture) et spirale en rayonne incluse.

Taille du conditionnement : 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIPLA EUROPE NV

DE KEYSERLEI 58-60, BOX-19

2018 ANVERS

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 693 7 0 : 60 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.