Résumé des Caractéristiques du Produit

Salmétérol............................................................................................................ 25 microgrammes

Propionate de fluticasone.................................................................................... 220 microgrammes

Salmétérol............................................................................................................ 21 microgrammes

· chez des patients insuffisamment contrôlés sous corticoïdes par inhalation et β₂ agoniste à courte durée d'action par inhalation « à la demande » ;

· chez des patients déjà bien contrôlés sous corticoïdes par inhalation et β₂ agoniste à longue durée d'action.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA est destiné exclusivement à la voie inhalée.

Le patient doit être informé que PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA doit être utilisé quotidiennement pour obtenir un bénéfice optimal, même quand il est asymptomatique.

Le patient doit être régulièrement réévalué par un médecin, afin de déterminer la concentration optimale de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA ; toute modification posologique nécessite un avis médical. La posologie doit être ajustée à la plus faible dose qui permet de maintenir un contrôle efficace des symptômes. Quand le contrôle des symptômes est maintenu avec la plus faible concentration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA (25/125 microgrammes), l'étape suivante doit comporter une conversion à une autre formulation de salmétérol/fluticasone par inhalation disponible, à une concentration plus faible (25/50 microgrammes).

Il pourra être également envisagé de réduire la posologie de propionate de fluticasone/salmétérol à une prise par jour, si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par β₂-agoniste de longue durée d'action pour le contrôle des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne, la dose sera administrée le soir ; si elle est diurne, la dose sera administrée le matin.

Le patient doit recevoir la concentration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA contenant la dose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de sa maladie.

Le dosage de propionate de fluticasone/salmétérol qui sera prescrit au patient devra correspondre à la dose de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Chez les patients asthmatiques, le propionate de fluticasone est aussi efficace que d'autres corticoïdes inhalés à environ la moitié de la dose quotidienne exprimée en microgrammes. Si un patient nécessite une posologie autre que celle recommandée, il convient de prescrire des doses appropriées de β₂-agoniste et/ou de corticoïde.

Remarque : Si une dose de propionate de fluticasone supérieure à 250 microgrammes est nécessaire, un produit alternatif doit être utilisé.

· deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et 125 microgrammes propionate de fluticasone deux fois par jour ;

· deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et 250 microgrammes propionate de fluticasone deux fois par jour.

Aucun bénéfice clair n'a été démontré par rapport au seul propionate de fluticasone inhalé utilisé en traitement d'entretien initial en l'absence d'un ou de deux critères de sévérité En général, les corticoïdes par inhalation restent le traitement de première intention pour la plupart des patients. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA n'est pas destiné au traitement initial de l'asthme léger.

L'utilisation d'une chambre d'inhalation avec PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA est recommandée chez les patients qui présentent, ou sont susceptibles de présenter, des difficultés à synchroniser l'inspiration et l'activation de l'inhalateur.

Une chambre d'inhalation, comme la chambre Volumatic, AeroChamber Plus ou une autre chambre, peut être utilisée (en fonction des recommandations nationales). Les données pharmacocinétiques d'administration d'une dose unique ont montré que l'exposition systémique au salmétérol et au propionate de fluticasone peut différer en fonction des différentes chambres d'inhalation utilisées (voir rubrique 4.4).

Il convient d'expliquer au patient l'utilisation correcte et l'entretien de l'inhalateur et de la chambre d'inhalation, ainsi que la technique d'utilisation, afin d'assurer une administration optimale du médicament inhalé aux poumons. Les patients doivent toujours utiliser la même chambre d'inhalation, parce que le changement de chambre d'inhalation peut provoquer des changements de la dose administrée aux poumons (voir rubrique 4.4).

Un réajustement à la dose minimale efficace doit toujours être effectué après une introduction ou un changement de chambre d'inhalation.

Un ajustement de posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés ou chez les insuffisants rénaux. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Le patient doit être formé à l'utilisation correcte de l'inhalateur (voir la notice d'information du patient).

Le patient doit de préférence être assis ou debout lors de l'inhalation. L'inhalateur est destiné à une utilisation en position verticale.

Avant d'utiliser pour la première fois, les patients doivent retirer le couvercle de l'embout en pressant doucement les côtés du couvercle, agiter bien l'inhalateur, maintenir l'inhalateur entre les doigts et le pouce avec pouce sur la base, sous l'embouchure et relâcher quatre bouffées.

Dans l'air pour s'assurer que cela fonctionne. L'inhalateur doit être secoué immédiatement avant de libérer chaque bouffée. Si l'inhalateur n'a pas été utilisé pendant une semaine ou plus, retirez le couvercle de l'embout buccal, les patients doivent bien secouer l'inhalateur et relâcher deux bouffées dans l'air.

1. Le patient doit retirer le capuchon de l'embout buccal en pinçant délicatement les côtés du capuchon.

2. Le patient doit vérifier que l'intérieur et l'extérieur de l'inhalateur, particulièrement l'embout buccal, sont exempts de corps étrangers.

3. Le patient doit bien agiter l'inhalateur pour assurer l'élimination des corps étrangers et un mélange homogène du contenu de l'inhalateur.

4. Le patient doit tenir l'inhalateur verticalement entre les doigts et le pouce avec le pouce sur la base, au-dessous de l'embout buccal.

5. Le patient doit expirer au maximum qu'il est confortable, placer l'embout buccal dans la bouche entre les dents, puis fermer les lèvres sur l'embout buccal. Demander au patient de ne pas mordre l'embout buccal.

6. Juste après le début de l'inspiration par la bouche, le patient doit appuyer fermement sur le haut de l'inhalateur pour libérer PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA tout en continuant à inspirer régulièrement et profondément.

7. Tout en retenant sa respiration, le patient doit sortir l'inhalateur de sa bouche et retirer son doigt du haut de l'inhalateur. Le patient doit retenir sa respiration aussi longtemps que c'est confortable.

8. Pour une seconde inhalation, le patient doit garder l'inhalateur verticalement et attendre environ 30 secondes avant de répéter les étapes 3 à 7.

9. Le patient doit immédiatement remettre en place le capuchon de l'embout buccal dans l'orientation correcte en poussant fermement le capuchon jusqu'à ce qu'il se bloque en place. Il n'est pas nécessaire d'appliquer une force excessive sur le capuchon qui se bloque en position.

Le patient doit prendre son temps pour les étapes 5, 6 et 7. Il est important que le patient commence à inspirer le plus lentement possible juste avant d'actionner l'inhalateur. Pour les premières administrations, le patient doit s'entraîner face à un miroir. S'il remarque un « brouillard » sortant du haut de l'inhalateur ou des côtés de la bouche, il doit recommencer par l'étape 3.

Les patients doivent rincer la bouche avec de l’eau et cracher et/ou brosser les dents après chaque dose de médicament, afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée et d’enrouement.

Le patient doit considérer de remplacer l'inhalateur quand l'indicateur affiche « 40 » et que la couleur de l'indicateur de doses passe du vert au rouge. Le patient doit arrêter l'utilisation de l'inhalateur quand l'indicateur affiche « 0 » parce que son contenu est insuffisant pour l'administration d'une dose complète. Ne jamais tenter d'altérer les nombres de l'indicateur ou de détacher l'indicateur du poussoir d'activation. L'indicateur ne peut pas être réinitialisé et il est fixé de manière permanente au poussoir d'activation.

3. Essuyer l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal, ainsi que le boîtier en plastique avec un linge ou un chiffon sec.

4. Remettre en place le capuchon de l'embout buccal dans l'orientation correcte. Il n'est pas nécessaire d'appliquer une force excessive sur le capuchon qui devrait se bloque en position.

Le propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes d'asthme aigus pour lesquels il faut utiliser un bronchodilatateur à action courte et rapide. Il faut conseiller aux patients de disposer en tout temps de leur médicament à utiliser pour le traitement des crises d'asthme aiguës.

Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être instauré pendant une phase d'exacerbation, ou si le patient présente une aggravation significative ou une détérioration aiguë de son asthme.

Des événements indésirables liés à l'asthme et des exacerbations graves peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA. Il faut demander au patient de poursuivre le traitement, mais de consulter son médecin si les symptômes d'asthme persistent ou s'aggravent après l'instauration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA.

L'augmenté des besoins d'utilisation du médicament d'urgence (bronchodilatateurs de courte durée d'action) pour soulager les symptômes d'asthme indique une détérioration du contrôle de l'asthme ; dans ce cas, le patient doit consulter un médecin.

Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l'asthme peut potentiellement menacer le pronostic vital, et le patient doit faire l'objet d'une évaluation médicale urgente. Il faut envisager une augmentation de la corticothérapie. Le patient doit également être réévalué médicalement si la posologie actuelle de propionate de fluticasone/salmétérol n'a pas permis un contrôle adéquat de l'asthme. Il faut envisager l'instauration d'une corticothérapie supplémentaire.

Quand les symptômes d'asthme sont contrôlés, on peut envisager une diminution progressive de la dose de propionate de fluticasone/salmétérol. Il est important de suivre régulièrement le patient pendant la phase de réduction de la posologie. La plus faible dose efficace de propionate de fluticasone/salmétérol doit être utilisée (voir rubrique 4.2).

Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être arrêté brusquement à cause du risque d'exacerbation. La posologie doit être diminuée sous la supervision d'un médecin.

Comme avec tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, le propionate de fluticasone/salmétérol doit être administré avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente, ou d'infections mycosiques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être rapidement instauré, si indiqué.

Rarement, le propionate de fluticasone/salmétérol à des doses thérapeutiques élevées peut provoquer des arythmies cardiaques comme une tachycardie supraventriculaire, des extrasystoles et une fibrillation auriculaire, ainsi qu'une légère diminution passagère de la kaliémie. Le propionate de fluticasone/salmétérol doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque, et chez les patients souffrant de diabète, de thyrotoxicose, d'hypokaliémie non corrigée, ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.

On a signalé de rares cas d'augmentation de la glycémie (voir rubrique 4.8) ; cela doit être pris en compte lors de prescription à des patients présentant des antécédents de diabète sucré.

Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate du sifflement respiratoire et de l'essoufflement après l'administration. Le bronchospasme paradoxal répond au bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. L'utilisation de propionate de fluticasone/salmétérol doit être arrêtée immédiatement, le patient doit être évalué, et un autre traitement doit être instauré si nécessaire.

Il convient d'être prudent lors de passage du patient à un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol, particulièrement s'il existe des raisons de supposer que la fonction surrénalienne est affectée par une corticothérapie systémique antérieure.

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticoïde inhalé, particulièrement lors de posologie élevée pendant une longue durée. Ces effets sont moins susceptibles de survenir qu'avec des corticoïdes oraux. Les effets systémiques potentiels sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, suppression surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome, et plus rarement, divers troubles psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, de l'anxiété, de la dépression ou de l'agressivité (en particulier chez les enfants) (voir la sous-rubrique population pédiatrique ci-dessous pour plus d’informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez les enfants et les adolescents). Il est donc important de suivre régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé à la plus faible posologie efficace permettant le contrôle de l'asthme.

Une perturbation visuelle peut être signalée avec une utilisation systémique et topique des corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels que la vision floue ou d'autres troubles visuels, le patient doit être considéré comme un ophtalmologiste pour l'évaluation de causes possibles qui peuvent inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) Rapporté après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Un traitement prolongé avec des doses élevées de corticoïdes par inhalation peut entraîner une suppression surrénalienne et une insuffisance surrénalienne aiguë. De très rares cas de suppression surrénalienne et d'insuffisance surrénalienne aiguë ont également été décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et moins de 1 000 microgrammes. Les situations susceptibles de déclencher une insuffisance surrénalienne aiguë sont les suivantes : trauma, intervention chirurgicale, infection ou réduction rapide de la posologie. Les symptômes révélateurs sont généralement vagues et peuvent être les suivants : anorexie, douleur abdominale, perte pondérale, fatigue, céphalée, nausées, vomissements, hypotension, diminution du niveau de conscience, hypoglycémie et convulsions. Une corticothérapie systémique supplémentaire doit être envisagée pendant les périodes de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.

L'absorption systémique du salmétérol et du propionate de fluticasone s'effectue principalement par les poumons. Comme l'utilisation d'une chambre d'inhalation avec l'inhalateur peut augmenter la dose de médicament administrée aux poumons, cela peut entraîner une augmentation du risque d'apparition d'effets indésirables systémiques. Les données pharmacocinétiques d'administration d'une dose unique ont montré que l'exposition systémique au salmétérol et au propionate de fluticasone peut différer en fonction des différentes chambres d'inhalation utilisées.

Les bénéfices du traitement par propionate de fluticasone inhalé sont censés minimiser le recours aux corticoïdes par voie orale ; cependant, les patients antérieurement sous corticoïdes oraux peuvent rester à risque d'insuffisance de réserve surrénalienne pendant une période de temps considérable. Ces patients doivent donc être traités avec prudence et leur fonction corticosurrénalienne doit être régulièrement surveillée. Les patients qui ont nécessité antérieurement une dose élevée de corticothérapie d'urgence peuvent également présenter un risque. Ce risque d'insuffisance résiduelle doit toujours être pris en compte dans les situations d'urgence ou électives, susceptibles d'entraîner un stress, et une corticothérapie appropriée doit être envisagée. L'importance de l'atteinte surrénalienne peut nécessiter la consultation d'un spécialiste avant des interventions électives.

Le ritonavir peut fortement augmenter la concentration de propionate de fluticasone dans le plasma. En conséquence, l'utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, sauf si le bénéfice potentiel pour le patient est supérieur au risque d'effets indésirables corticoïdes systémiques. Il y a également une augmentation du risque d'effets indésirables systémiques lors d'utilisation de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).

Une augmentation de l'incidence de pneumonie, y compris de pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez des patients avec BPCO traités avec des corticoïdes par inhalation. Certaines données indiquent une augmentation du risque de pneumonie associée à une augmentation de la posologie de corticoïde, mais cela n'a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n'existe aucune preuve clinique concluante de différence de risque de pneumonie entre les divers corticoïdes utilisés par inhalation.

Le médecin doit rester vigilant en ce qui concerne le possible développement d'une pneumonie chez des patients avec BPCO parce que les manifestations cliniques de ces infections peuvent se superposer avec des symptômes d'exacerbations de BPCO.

Les facteurs de risque de pneumonie chez des patients avec BPCO sont les suivants : tabagisme, grand âge, faible indice de masse corporelle (IMC) et BPCO sévère.

Des données d'une grande étude clinique (étude SMART [Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial]) semblent indiquer une augmentation du risque d'événements respiratoires graves et de décès chez les patients afro-américains traités par salmétérol, par rapport au placebo (voir rubrique 5.1). On ignore si cette augmentation était due à des facteurs pharmacogénétiques ou à d'autres facteurs. Il convient donc d'informer les patients d'origine noire africaine ou afro-caribéenne que si les symptômes d'asthme persistent ou s'aggravent pendant le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol, ils doivent poursuivre le traitement, mais consulter leur médecin.

L'utilisation concomitante de kétoconazole systémique augmente significativement l'exposition systémique au salmétérol. Cela peut entraîner une augmentation de l'incidence des effets systémiques (par ex. prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Un traitement concomitant avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évité, sauf si les bénéfices l'emportent sur l'augmentation potentielle du risque d'effets secondaires systémiques du traitement par salmétérol (voir rubrique 4.5).

Les adolescents de moins de 16 ans qui prennent de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1 000 microgrammes/jour) peuvent être particulièrement à risque de présenter des effets systémiques. Des effets systémiques peuvent survenir, particulièrement à une posologie élevée pendant une longue durée. Les effets systémiques potentiels sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, suppression surrénalienne, insuffisance surrénalienne aiguë, retard de croissance chez les adolescents et plus rarement divers troubles psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, de l'anxiété, de la dépression ou de l'agressivité. Le renvoi de l’adolescent vers un pneumologue pédiatrique doit être pris en considération.

Il est recommandé de surveiller la taille des adolescents traités par corticothérapie inhalée chronique.

La dose de corticoïde inhalé doit être réduite à la plus petite dose efficace permettant un maintien du contrôle de l'asthme.

L'utilisation concomitante d'autres médicaments contenant un β-adrénergique peut avoir un effet potentiellement additif.

Dans des circonstances normales, l'administration par inhalation entraîne une faible concentration plasmatique de propionate de fluticasone, suite à une biotransformation importante par premier passage et à une importante clairance systémique médiée par le cytochrome P450 3A4 dans l'intestin et le foie. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par le propionate de fluticasone sont donc peu probables.

Dans une étude d'interaction sur des sujets en bonne santé avec le propionate de fluticasone par voie intranasale, le ritonavir (un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4) à la posologie de 100 mg deux fois par jour augmentait le taux plasmatique de propionate de fluticasone de plusieurs centaines de fois, en entraînant une diminution du taux sérique de cortisol. On ne dispose pas d'informations sur cette interaction pour le propionate de fluticasone par inhalation ; il faut cependant s'attendre à une augmentation importante du taux plasmatique de propionate de fluticasone. Le traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A, y compris les produits contenant du cobicistat, est censé augmenter le risque d’effets secondaires systémiques. L'association doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur à l'augmentation du risque d'effets des corticostéroïdes systémiques, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets secondaires des corticostéroïdes systémiques.

Des cas de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne ont été rapportés. L'association doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur à l'augmentation du risque d'effets glucocorticoïdes systémiques.

Dans une petite étude sur des volontaires sains, le kétoconazole, un inhibiteur légèrement moins puissant du CYP3A augmentait de 150 % l'exposition au propionate de fluticasone après une inhalation unique. Cela entraînait une diminution plus importante du taux plasmatique de cortisol, par rapport au seul propionate de fluticasone. Un traitement concomitant avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme l'itraconazole, ou des inhibiteurs modérés du CYP3A comme l'érythromycine devrait également augmenter l'exposition systémique au propionate de fluticasone et le risque d'effets indésirables systémiques. Lors d'utilisation de ces médicaments, il convient de faire preuve de prudence et si possible, d'éviter un traitement de longue durée.

L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) à 15 sujets sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative du taux plasmatique de salmétérol (C_max 1,4 fois plus élevée et ASC 15 fois plus élevée). Cela peut entraîner une augmentation de l'incidence d'autres effets systémiques du traitement par salmétérol (par ex. prolongation de l'intervalle QTc et palpitations) par rapport au traitement par le seul salmétérol ou kétoconazole (voir rubrique 4.4).

Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pression sanguine, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L'administration concomitante de kétoconazole n'augmentait pas la demi‑vie d'élimination du salmétérol ni l'accumulation de salmétérol après des administrations répétées.

L'administration concomitante de kétoconazole doit être évitée, sauf si les bénéfices l'emportent sur l'augmentation potentielle du risque d'effets secondaires systémiques du traitement par salmétérol. Il existe probablement un risque similaire d'interaction avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) à 15 sujets sains pendant 6 jours a entraîné une augmentation non statistiquement significative du taux plasmatique de salmétérol (C_max 1,4 fois plus élevée et ASC 1,2 fois plus élevée). Aucun effet indésirable sévère n'était associé à l'administration concomitante d'érythromycine.

Une quantité limitée de données obtenues chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 cas d'issues de grossesse) n'indique aucune toxicité entraînant des malformations ou fœto-néonatale du salmétérol et du propionate de fluticasone. Les études sur l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction après l'administration d'agonistes des adrénorécepteurs β et de glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).

L'administration de propionate de fluticasone/salmétérol pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque possible pour le fœtus.

La plus faible dose de propionate de fluticasone nécessaire pour le maintien d'un contrôle satisfaisant de l'asthme doit être utilisée chez la femme enceinte.

On ignore si le salmétérol, le propionate de fluticasone, ou leurs métabolites, sont excrétés dans le lait maternel.

Des études ont montré que le salmétérol, le propionate de fluticasone, et leurs métabolites, sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol doit être prise en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme allaitante.

On ne dispose pas de données pour l'humain. Les études sur l'animal n'ont cependant montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fertilité.

Comme PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, le type et la sévérité des réactions indésirables associées à chacun des composants peuvent être attendus. Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été observé lors d'administration concomitante des deux médicaments.

Les effets indésirables associés au propionate de fluticasone/salmétérol sont indiqués ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (< 1/10 000 à < 1/1 000) et indéterminé (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Les fréquences ont été déterminées d'après les données des études cliniques. L'incidence dans les groupes placebo n'a pas été prise en compte.

Classe de systèmes d'organes	Événement indésirable	Fréquence
Infections et infestations	Candidose de la bouche et de la gorge	Fréquent
	Pneumonie (chez les patients avec BPCO)	Fréquent^1,3
	Bronchite	Fréquent^1,3
	Candidose œsophagienne	Rare
Affections du système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes :
	Réactions d'hypersensibilité cutanées	Peu fréquent
	Dyspnée	Peu fréquent
	Angio-œdème (principalement œdème facial et oropharyngé)	Rare
	Bronchospasme	Rare
	Réactions anaphylactiques notamment choc anaphylactique	Rare
Affections endocriniennes	Syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, suppression surrénalienne, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse	Rare⁴
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypokaliémie	Fréquent³
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperglycémie	Peu fréquent⁴
Affections psychiatriques	Anxiété	Peu fréquent
	Troubles du sommeil	Peu fréquent
	Troubles comportementaux, notamment hyperactivité psychomotrice et irritabilité (principalement chez l'enfant)	Rare
	Dépression, agressivité (principalement chez l'enfant)	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux	Céphalée	Très fréquent¹
Affections du système nerveux	Tremblement	Peu fréquent
Affections oculaires	Cataracte	Peu fréquent
	Glaucome	Rare⁴
	Vision, floue (voir la section 4.4)	Pas connu
Affections cardiaques	Palpitations	Peu fréquent
	Tachycardie	Peu fréquent
	Fibrillation auriculaire	Peu fréquent
	Angor	Peu fréquent
	Arythmies cardiaques (notamment tachycardie supraventriculaire et extrasystoles)	Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rhinopharyngite	Très fréquent^2,3
	Irritation de la gorge	Fréquent
	Enrouement/dysphonie	Fréquent
	Sinusite	Fréquent^1,3
	Bronchospasme paradoxal	Rare⁴
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Contusions	Fréquent^1,3
Affections musculo‑squelettiques et systémiques	Crampes musculaires	Fréquent
	Fractures traumatiques	Fréquent^1,3
	Arthralgie	Fréquent
	Myalgie	Fréquent

Des effets pharmacologiques indésirables du traitement par β₂ agoniste, comme des tremblements, des palpitations et des céphalées, ont été rapportés, mais ils sont le plus souvent temporaires et diminuent lors de traitement régulier.

Suite à la présence de propionate de fluticasone dans l'association, un enrouement et une candidose (muguet) de la bouche, de la gorge, et rarement de l'œsophage peuvent survenir chez certains patients. L'enrouement et l'incidence de la candidose de la bouche et de la gorge peuvent être soulagés en rinçant la bouche à l'eau et/ou en brossant les dents après utilisation du médicament. La candidose symptomatique peut être traitée par un antimycosique topique tout en poursuivant le traitement par le propionate de fluticasone/salmétérol.

Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, suppression surrénalienne et retard de croissance chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4). Les adolescents peuvent également présenter de l'anxiété, des troubles du sommeil et des modifications du comportement, notamment de l'hyperactivité et de l'irritabilité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Les signes et symptômes de surdosage de salmétérol sont les suivants : vertiges, augmentation de la pression sanguine systolique, tremblement, céphalée et tachycardie. Les antidotes préférés sont les β‑bloquants cardiosélectifs ; ils doivent cependant être utilisés avec prudence chez les patients avec antécédents de bronchospasme. Si le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol est arrêté à cause d'un surdosage du composant β-agoniste de l'association, il convient d'envisager traitement corticoïde de substitution approprié. En outre, une hypokaliémie peut survenir et il convient donc de surveiller la kaliémie. Un apport substitutif de potassium doit être envisagé.

Une inhalation aiguë de doses de propionate de fluticasone supérieures à celles recommandées peut entraîner une suppression temporaire de la fonction surrénalienne. Cela ne nécessite aucune mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours, comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

La réserve surrénalienne doit être surveillée et un traitement corticoïde systémique peut être nécessaire. Après stabilisation, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Voir rubrique 4.4, risque de suppression surrénalienne.

Une surveillance de la réserve surrénalienne peut être indiquée. En cas de surdosage aigu et chronique de propionate de fluticasone, le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol doit être poursuivi à une posologie adéquate pour le contrôle des symptômes.

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments, à l'exclusion des anticholinergiques, code ATC : R03AK06.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA contient du salmétérol et du propionate de fluticasone ; ces substances actives sont dotées de modes d'action différents.

Les mécanismes d'action respectifs des deux médicaments sont présentés ci-dessous.

Le salmétérol est un agoniste sélectif à longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β_2‑adrénergiques présentant une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol entraîne une bronchodilatation d'au moins 12 heures, plus longue que celle obtenue avec les β_2‑agonistes classiques à courte durée d'action aux doses recommandées.

Le propionate de fluticasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité anti-inflammatoire glucocorticoïde dans les poumons, ce qui entraîne une réduction des symptômes et des exacerbations d'asthme, avec moins d'effets indésirables que les corticoïdes systémiques.

Une étude de douze mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), sur 3 416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la sécurité et l'efficacité du propionate de fluticasone/salmétérol par rapport à la seule corticothérapie par inhalation (propionate de fluticasone) afin de déterminer la possibilité d'atteindre les objectifs de contrôle de l'asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'un contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus élevée du médicament de l'étude ait été atteinte. L'étude GOAL a montré qu'un nombre plus important de patients traités par propionate de fluticasone/salmétérol ont obtenu un contrôle de l'asthme par rapport à ceux traités par un corticoïde inhalé (CSI) seul ; ce contrôle était obtenu avec une plus faible posologie de corticoïde.

*Un contrôle satisfaisant de l'asthme était obtenu plus rapidement avec le propionate de fluticasone/salmétérol qu'avec le seul CSI. La durée de traitement nécessaire pour que 50 % des sujets obtiennent leur première semaine de contrôle satisfaisant était de 16 jours dans le groupe propionate de fluticasone/salmétérol contre 37 jours pour le groupe CSI. Pour le sous-groupe des patients asthmatiques naïfs de corticoïdes, la durée de traitement avant une première semaine bien contrôlée était de 16 jours dans le groupe propionate de fluticasone/salmétérol contre 23 jours dans le groupe CSI.

Pourcentage de patients obtenant un contrôle satisfaisant* (CS) et un contrôle total** (CT) de l'asthme sur 12 mois
Traitement avant l'étude	Salmétérol/PF		PF
Traitement avant l'étude	CS	CT	CS	CT
Aucun CSI (BACA seul)	78 %	50 %	70 %	40 %
CSI à faible dose CSI (≤ 500 microgrammes de BDP ou équivalent/jour)	75 %	44 %	60 %	28 %
CSI à dose moyenne (> 500–1 000 microgrammes de BDP ou équivalent/jour)	62 %	29 %	47 %	16 %
Résultats regroupés des 3 niveaux de traitement	71 %	41 %	59 %	28 %

*Contrôlé satisfaisant de l'asthme ; au plus 2 jours avec score des symptômes supérieur à 1 (score 1 du symptôme définit comme « symptômes de courte durée pendant la journée »), utilisation de BACA pendant au plus 2 jours et au plus à 4 occasions/semaine, débit maximal expiratoire matinal supérieur ou égal à 80 % de la valeur prédite, absence de réveils nocturnes, absence d'exacerbations et absence d'effets indésirables nécessitant un changement de traitement.

**Contrôle total de l'asthme ; absence de symptômes, pas d'utilisation de BACA, débit maximal expiratoire matinal supérieur ou égal à 80 % de la valeur prédite, absence de réveils nocturnes, absence d'exacerbations, et absence d'effets indésirables nécessitant un changement de traitement.

Une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles sur 318 patients d'au moins 18 ans atteints d'asthme persistant a évalué la sécurité et la tolérabilité de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de propionate de fluticasone/salmétérol pendant deux semaines. L'étude a montré que le doublement des inhalations de chaque concentration de propionate de fluticasone/salmétérol sur une période allant jusqu'à 14 jours entraînait une légère augmentation des effets indésirables associés aux β agonistes (tremblements, 1 patient [1 %] contre 0 ; palpitations, 6 [3 %] contre 1 [<1 %] ; crampes musculaires, 6 [3 %] contre 1 [<1 %]) et une incidence similaire des événements indésirables liés au corticoïde inhalé (par ex. candidose buccale, 6 [6%] contre 16 [8%] ; enrouement, 2 [2 %] contre 4 [2 %]), par rapport à une inhalation deux fois par jour. La faible augmentation des effets indésirables associés aux β-agonistes doit être prise en compte en cas de doublement de la dose prescrite de propionate de fluticasone/salmétérol chez les patients adultes nécessitant un corticoïde inhalé supplémentaire pendant une courte durée (jusqu'à 14 jours).

L'étude SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, en groupes parallèles, de 28 semaines, réalisée aux USA, dans laquelle 13 176 patients ont reçu du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13 179 patients ont reçu un placebo en plus de leur traitement antiasthmatique habituel. Les patients enrôlés avaient au moins 12 ans, présentaient de l'asthme et utilisaient un antiasthmatique (mais pas un BALA). L'utilisation de CSI à la ligne de base était consignée, mais sans être obligatoire dans l'étude. Le critère d'évaluation primaire de l'étude SMART était le nombre combiné de décès d'origine respiratoire et d'événements respiratoires menaçant le pronostic vital.

Groupe de patients	Nombre d'événements du critère primaire/nombre de patients		Risque relatif (intervalles de confiance de 95 %)
Groupe de patients	salmétérol	placebo	Risque relatif (intervalles de confiance de 95 %)
Tous les patients	50/13 176	36/13 179	1,40 (0,91 ; 2,14)
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	23/6 127	19/6 138	1,21 (0,66 ; 2,23)
Patients n'utilisant pas de corticoïde inhalé	27/7 049	17/7 041	1,60 (0,87 ; 2,93)
Patients afro-américains	20/2 366	5/2 319	4,10 (1,54 ; 10,90)

Principaux résultats de l'étude SMART en fonction de l'utilisation de corticoïdes inhalés à la ligne de base : critères d'évaluation secondaires.

	Nombre d'événements du critère secondaire/nombre de patients		Risque relatif (intervalles de confiance de 95 %)
	salmétérol	placebo	Risque relatif (intervalles de confiance de 95 %)
Décès d'origine respiratoire
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	10/6 127	5/6 138	2,01 (0,69 ; 5,86)
Patients n'utilisant pas de corticoïde inhalé	14/7 049	6/7 041	2,28 (0,88 ; 5,94)
Critère combiné des décès et des événements engageant le pronostic vital, liés à l'asthme
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	16/6 127	13/6 138	1,24 (0,60 ; 2,58)
Patients n'utilisant pas de corticoïde inhalé	21/7 049	9/7 041	2,39 (1,10 ; 5,22)
Décès liés à l'asthme
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	4/6 127	3/6 138	1,35 (0,30 ; 6,04)
Patients n'utilisant pas de corticoïde inhalé	9/7 049	0/7 041	*

(*impossible à calculer en raison de l'absence d'événement dans le groupe placebo. Le risque indiqué par les chiffres en gras est statistiquement significatif à un niveau de 95 %.

Les critères d'évaluation secondaires du tableau ci-dessus étaient statistiquement significatifs dans l'ensemble de la population.) Les critères d'évaluation secondaires de décès et d'événements menaçant le pronostic vital toutes causes confondues (combinés), de décès toutes causes confondues et d'hospitalisations toutes causes confondues, n'ont pas atteint le seuil de signification statistique dans l'ensemble de la population.

Comme le salmétérol agit localement dans les poumons, le taux plasmatique n'est pas un indicateur des effets thérapeutiques. En outre, les données pharmacocinétiques sur le salmétérol sont limitées en raison de la difficulté technique pour évaluer la concentration plasmatique du médicament, les concentrations plasmatiques atteintes après administration par voie inhalée aux doses thérapeutiques (environ 200 picogrammes/ml ou moins) étant faibles.

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalée chez les sujets sains est de l'ordre d'environ 5 à 11 % de la dose nominale, en fonction du dispositif d'inhalation utilisé. Chez les patients asthmatiques, on a observé une exposition systémique moins importante au propionate de fluticasone inhalé.

L'absorption systémique s'effectue principalement par voie pulmonaire ; elle est initialement rapide puis prolongée. Le reste de la dose inhalée peut être avalé, mais contribue de façon minime à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité aqueuse et d'une biotransformation présystémique, entraînant une biodisponibilité orale inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de manière linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.

L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (1 150 ml/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 l) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. La principale voie est la biotransformation en un métabolite acide carboxylique inactif par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fèces.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites. La plus grande partie de la dose est éliminée dans les fèces sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

Les études de reproduction sur l'animal ont montré que les glucocorticoïdes peuvent induire des malformations (fente palatine, malformations squelettiques). Il ne semble cependant pas que ces résultats expérimentaux observés chez l'animal soient pertinents pour l'humain lors d'administration à la posologie recommandée. Les études sur l'animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryo-fœtale uniquement à des niveaux d'exposition élevés. Après administration concomitante, on a observé une augmentation des incidences de transposition de l'artère ombilicale et d'ossification incomplète de l'os occipital chez le rat, à des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies.

Dans une large gamme d'espèces animales exposées quotidiennement pendant des périodes de deux ans, le gaz propulseur norflurane sans CFC s'est avéré dépourvu d'effet toxique à des concentrations de vapeur très élevées, nettement supérieures à celles auxquelles les patients sont susceptibles d'être exposés.

Le flacon contient un liquide pressurisé. Ne pas l'exposer à une température supérieure à 50 °C. Ne pas perforer le flacon.

Comme la plupart des médicaments pressurisés en flacon, l'effet thérapeutique de ce médicament peut diminuer quand le flacon est froid.

1, 2 (conditionnement multiple 2 x 1) ou 3 (conditionnement multiple 3 x 1) flacons contenant 120 doses.

10 (conditionnement multiple 10 x 1) flacons contenant 120 doses – destiné à l'usage hospitalier uniquement.

· 34009 550 582 1 2 : Flacon pressurisé (Aluminium) contenant 120 doses, muni d’un compteur de doses. Boîte de 2.

· 34009 550 582 3 6 : Flacon pressurisé (Aluminium) contenant 120 doses, muni d’un compteur de doses. Boîte de 3.

· 34009 550 582 4 3 : Flacon pressurisé (Aluminium) contenant 120 doses, muni d’un compteur de doses. Boîte de 10.