RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/10/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg de tamoxifène (sous forme de citrate de tamoxifène).

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 129,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés

Comprimés blancs, ronds et convexes normaux de 8,0 mm (diamètre) portant l’inscription « T10 » sur un côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant après le traitement primaire du cancer du sein - Cancer du sein métastatique.

Chez les hommes adultes, TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS est indiqué pour prévenir la gynécomastie et la mastalgie causées par un traitement par anti-androgènes en monothérapie dans le cancer avancé de la prostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

En général, le dosage est compris entre 20 et 40 mg quotidiens de tamoxifène. De manière générale, une dose de 20 mg de tamoxifène est suffisamment efficace.

Prophylaxie de la gynécomastie et de la mastalgie causées par les anti-androgènes du traitement en monothérapie du cancer avancé de la prostate : 20 mg une fois par jour.

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux, une durée de traitement d’au moins 5 ans est actuellement recommandée. La durée optimale du traitement par tamoxifène reste à évaluer.

Enfants et adolescents

TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS ne doit pas être utilisé chez les enfants car l’efficacité et la sécurité n’ont pas encore été établies (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS doit être avalé entier, non mâché, avec une quantité de liquide suffisante (p. ex. 1 verre d’eau) pendant les repas.

Le traitement par TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS est généralement prescrit à long terme et par des oncologues expérimentés uniquement.

Lorsque les effets indésirables sont sévères, il est possible de les contrôler par une simple réduction du dosage sans influence sur la réponse au traitement. Il est nécessaire de demander un avis médical afin d’évaluer s’il est pertinent de poursuivre ou d’arrêter le traitement, ou encore de le modifier.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du médicament mentionnés à la rubrique 6.1.

· Les enfants ne doivent pas être traités par TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS.

· TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS ne doit pas être administré pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de thrombocytopénies, de leucocytopénies ou d’hypercalcémies sévères, un rapport bénéfices-risques individuel est justifié et en cas de prescription, une étroite surveillance médicale est spécifiquement nécessaire. Une surveillance périodique de la numération globulaire, notamment des plaquettes, est recommandée.

La suppression menstruelle est possible chez les femmes pré-ménopausées, mais cela n’affecte pas l’activité anticancéreuse du médicament.

Pendant l’administration de TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS, la numération sanguine, le calcium sérique et les fonctions rénales doivent être régulièrement contrôlés. L’examen des triglycérides sériques est nécessaire.

Pendant le traitement par tamoxifène, une incidence accrue des altérations de l’endomètre a été rapportée, notamment une hyperplasie, des polypes, des carcinomes et des sarcomes utérins (généralement des tumeurs müllériennes malignes). Les causes des saignements vaginaux lors de la phase post-ménopause et des saignements préménopausiques irréguliers doivent immédiatement faire l’objet d’examens. L’incidence et le spectre de ces altérations suggèrent un mécanisme sous-jacent associé aux propriétés œstrogéniques du tamoxifène. Les patientes non hystérectomisées doivent subir un examen gynécologique annuel afin de pouvoir détecter toute altération de l’endomètre. Pour les patients atteints de métastases tumorales, le médecin décidera de la fréquence des examens.

Des cas isolés de malignités secondaires sur des organes autres que l’endomètre et le sein controlatéral après un traitement par tamoxifène ont été rapportés lors des essais cliniques. Jusqu’à présent, aucune relation de causalité avec le tamoxifène n’a pu être établie, l’importance clinique des conclusions n’est donc pas claire.

Thromboembolie veineuse/Thromboembolie pulmonaire (TEV/PE)

· Une multiplication par 2 ou 3 du risque de TEV a été démontrée chez les femmes en bonne santé traitées par tamoxifène (voir rubrique 4.8). Le risque d’EP à 5 ans était de 1,2 % pour les femmes recevant du tamoxifène et de 0,50 % pour les femmes ne recevant pas de tamoxifène.

· Pour les patients atteints d’une tumeur du sein, les prescripteurs doivent obtenir les antécédents précis de TEV en consultant le dossier familial et personnel du patient. S’il existe un risque pro-thrombotique, il convient de rechercher les facteurs thrombophiliques chez le patient. Les patients testés positifs doivent bénéficier de conseils concernant leur risque thrombotique. La décision d’utiliser le tamoxifène chez ces patients doit reposer sur le risque global encouru. Chez certains patients, l’utilisation de tamoxifène avec un traitement anticoagulant prophylactique peut être justifiée (voir également rubrique 4.5). L’utilisation de tamoxifène comme traitement adjuvant du carcinome canalaire in situ chez les femmes nécessitant un traitement anticoagulant concomitant ou présentant des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire n’est pas recommandée.

· Le risque de TEV est par ailleurs augmenté en cas d’obésité sévère, d’âge avancé et en présence de tous les autres facteurs de TEV. Les risques et bénéfices doivent être soigneusement étudiés pour tous les patients avant le traitement par tamoxifène. Pour les patientes atteintes d’un cancer du sein, ce risque est renforcé par une chimiothérapie concomitante (voir rubrique 4.5). Une prophylaxie anti-coagulante à long terme peut être justifiée pour certaines patientes atteintes d’un cancer du sein présentant de multiples facteurs de risque de TEV.

· Chirurgie et immobilité: Pour les patientes atteintes d’un cancer du sein et pour prévenir la gynécomastie, le traitement par tamoxifène doit être arrêté uniquement si le risque de thrombose induite par le tamoxifène est clairement supérieur aux risques associés à l’interruption du traitement. Tous les patients doivent bénéficier de mesures prophylactiques appropriées contre la thrombose avec des bas de contention gradués pour la période de l’hospitalisation, l’ambulation précoce, si possible, et d’un traitement anti-coagulant.

· Si un patient présente une TEV, le tamoxifène doit immédiatement être arrêté et des mesures anti-thrombotiques appropriées doivent être mises en place. Chez les patients recevant du tamoxifène suite à un cancer du sein et pour prévenir la gynécomastie, la décision de reprendre le tamoxifène doit être envisagée après évaluation du risque global pour le patient. Chez certaines patientes atteintes d’un cancer du sein, l’utilisation continue de tamoxifène avec un traitement anticoagulant prophylactique peut être justifiée.

· Tous les patients doivent être invités à contacter immédiatement leur médecin si les symptômes suivants apparaissent: engourdissement facial ou faiblesse dans les bras ou les jambes et problèmes d’élocution ou visuels susceptibles d’indiquer un accident cérébral. Mais également en cas de douleurs thoraciques ou de dyspnée qui peuvent être des symptômes d’embolie pulmonaire ou en cas de douleurs abdominales ou de saignements vaginaux anormaux susceptibles d’indiquer un cancer de l’utérus. En cas de toux et de dyspnée, qui peuvent être les symptômes d’une pneumonie interstitielle, les patients doivent contacter leur médecin. Les patients doivent être interrogés sur leurs antécédents d’accident vasculaire cérébral, d’événements similaires à un AVC, d’événements thromboemboliques ou de cancer de l’utérus.

Un examen ophtalmologique doit être réalisé au début du traitement par tamoxifène.

En cas de troubles visuels pendant le traitement par tamoxifène, un examen ophtalmologique doit être immédiatement réalisé, car toute modification détectée de manière précoce pourra disparaître après l’arrêt du traitement.

Dans le cadre d’une reconstruction mammaire micro-chirurgicale différée, le tamoxifène peut augmenter le risque de complications des lambeaux microvasculaires.

Dans la littérature, il a été démontré que les métaboliseurs lents de l’enzyme CYP2D6 (cytochrome P450) ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, l’un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène (voir rubrique 5.2).

L’administration concomitante de médicaments qui inhibent l’enzyme CYP2D6 peut entraîner une baisse de la concentration du métabolite actif, l’endoxifène. De ce fait, l’administration d’inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP2D6 (p. ex. la paroxétine, la fluoxétine, la quinidine, le cinacalcet ou le bupropion) doit si possible être évitée pendant le traitement par tamoxifène.

La décision de démarrer le traitement par tamoxifène chez les patientes atteintes de carcinome canalaire in situ doit être discutée avec les patients, afin de pouvoir évaluer avec eux les risques et bénéfices potentiels.

L’utilisation de TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS peut donner des résultats positifs aux contrôles antidopage.

Excipient

Il n'est pas recommandé pour les patientes souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Enfants et adolescents

Dans le cadre d’une étude non contrôlée portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright, 20 mg de tamoxifène ont été administrés tous les jours pendant 12 mois. Le volume utérin moyen a augmenté au cours des 6 premiers mois et avait doublé à la fin de la période d’étude d’une année. Ce résultat est en adéquation avec les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène, mais aucune relation de causalité n’a été établie (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Pendant le traitement par tamoxifène, aucune préparation hormonale, en particulier aucun composé œstrogénique (p. ex. des contraceptifs oraux) ne doit être pris, car une réduction mutuelle de l’efficacité est possible. L’utilisation concomitante de tamoxifène et de contraceptifs hormonaux oraux n’est donc pas recommandée.

L’utilisation concurrente de tamoxifène et de létrozole, inhibiteur de l’aromatase, a réduit de 37 % les concentrations plasmatiques du létrozole. L’administration concomitante de tamoxifène et d’inhibiteurs de l’aromatase dans le cadre d’un traitement adjuvant n’a pas démontré d’amélioration de l’efficacité par rapport au tamoxifène seul.

Le tamoxifène ne doit pas être administré en concomitance avec des inhibiteurs de la l’agrégation des thrombocytes de façon à ne pas augmenter le risque de saignements lors d’une éventuelle phase thrombocytopénique.

L’administration concomitante de TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS et d’anticoagulants de type coumarine peut altérer les taux de coagulation (augmentation du temps de prothrombine). L'association de tamoxifène et de warfarine doit être utilisée avec précaution. Comme le cancer est un état d’hypercoagulabilité et que le tamoxifène est associé à un risque accru de thrombose, un traitement simultané par warfarine et tamoxifène peut être nécessaire. L’administration concomitante des deux médicaments requiert donc une étroite surveillance de la coagulation (en particulier en début de traitement).

Certaines preuves indiquent qu’une augmentation des événements thromboemboliques, notamment une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, peut survenir pendant le traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.8). L’incidence augmente en cas de chimiothérapie simultanée.

Le tamoxifène et ses principaux métabolites sont de puissants inhibiteurs de l’oxydase du système cytochrome P450. L’effet du tamoxifène sur le métabolisme et l’excrétion d’autres médicaments cytotoxiques, tels que le cyclophosphamide, activés par ces enzymes, n’est pas connu.

La principale voie connue du métabolisme du tamoxifène est la déméthylation, qui est catalysée par les enzymes CYP3A4. On trouve dans la littérature des descriptions d’interactions pharmacocinétiques avec des substances induisant des enzymes CYP3A4 (telles que la rifampicine) ayant entraîné une réduction des concentrations plasmatiques de tamoxifène. La pertinence clinique de ces interactions n’est pas encore claire.

Des cas rapportés dans la littérature révèlent une interaction pharmacocinétique avec des inhibiteurs de l’enzyme CYP2D6 (cytochrome P450) ayant entraîné une réduction des concentrations plasmatiques de 65-75 % de l’une des formes de tamoxifène les plus actives (p. ex. l’endoxifène).

Des études consécutives à l’administration concomitante d’antidépresseurs ISRS (p. ex. la paroxétine) ont révélé une baisse de l’efficacité du tamoxifène. Comme une baisse de l’efficacité du tamoxifène ne peut être exclue, l’administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’enzyme CYP2D6 (p. ex. la paroxétine, la fluoxétine, la quinidine, le cinacalcet ou le bupropion) doit dans la mesure du possible être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants et adolescents

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Même si aucune relation de causalité avec le médicament n’a pu être établie, un petit nombre d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales et de morts fœtales a été rapporté chez des patientes ayant pris du tamoxifène.

Des études de toxicité pour la reproduction menées sur des rats, des lapins et des singes ont révélé que le tamoxifène ne présentait pas de potentiel tératogène. Dans des modèles expérimentaux de développement fœtal des organes reproducteurs chez les rongeurs, le tamoxifène a été associé à des changements similaires à ceux causés par l’œstradiol, l’éthinylestradiol, le clomiphène et le diéthylstilbestrol (DES). Même si la pertinence clinique de ces changements est inconnue, certains d'entre eux, en particulier l’adénose vaginale, sont similaires à ceux observés sur des jeunes femmes exposées au DES in utero et qui ont 1 risque sur 1 000 de développer un carcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus.

Seul un petit nombre de patientes a été exposé au tamoxifène pendant la grossesse. Cette exposition ne semblerait pas avoir provoqué d’adénose vaginale ou de carcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus chez les jeunes femmes exposées in utero au tamoxifène.

Les patientes pré-ménopausées doivent être examinées attentivement avant le début du traitement afin d’exclure la possibilité d’une grossesse.

Les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus, si elles apprennent qu’elles sont enceintes pendant le traitement par tamoxifène ou dans les deux mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

Le tamoxifène entraîne une inhibition de la lactation chez les femmes à des doses de 20 mg deux fois par jour et la production de lait ne revient pas même après l’arrêt du traitement. Par ailleurs, on ne sait pas si le tamoxifène passe dans le lait maternel. TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS est donc contre-indiqué en cas d’allaitement. Si le traitement est nécessaire, le bébé doit être sevré.

Fertilité

Chez les femmes pré-ménopausées, TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS peut entraîner la suppression menstruelle (voir rubrique 4.8). Pour obtenir les résultats des études précliniques, consulter la rubrique 5.3.

Femmes en âge de procréer/Contraception

Comme les études sur les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3), toute possibilité de grossesse doit être écartée avant le début du traitement. Une contraception sûre et sans hormones doit être prescrite jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est improbable que TAMOXIFENE CREATIVE PHARMA SOLUTIONS ait un effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, d’étourdissement et de troubles visuels ont cependant été rapportés avec le tamoxifène. Si ces symptômes persistent, les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables peuvent être interprétés par le mode d’action pharmacologique du médicament (bouffées de chaleur, saignements vaginaux, écoulement vaginal, prurit vulvaire et douleurs dans les tissus malades) ou peuvent être de nature générale (intolérance gastro-intestinale, maux de tête, somnolence, œdèmes et alopécie).

Au début du traitement par tamoxifène, des épisodes de recrudescence des symptômes de la maladie (poussées) peuvent survenir. Ces manifestations sont transitoires et répondent souvent bien au traitement.

b) Tableau des effets indésirables

Sauf mention contraire, les fréquences rapportées ci-après ont été établies à partir des effets indésirables spécifiés dans une grande étude de phase III menée sur 9 366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable, sur 5 ans.

Sauf mention contraire, l’indication de fréquence n’a pas été prise en compte dans le groupe de traitement comparatif, et l’expert clinique n’a pas envisagé l’existence d’un lien avec le médicament à l’étude.

Les catégories suivantes sont utilisées pour la fréquence des effets indésirables.

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

L’incidence des effets indésirables obtenue à partir des études cliniques contrôlées et de l’expérience post-marketing du tamoxifène est la suivante:

¹ Cet effet indésirable n’a pas été rapporté dans le groupe du tamoxifène (n = 3 094) de l’étude ATAC. L’effet indésirable a cependant été rapporté dans d’autres études ou provenant d’autres sources. La fréquence a été calculée en prenant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % comme estimation ponctuelle (basée sur 3/x, où x correspond au nombre total, p. ex. 3 094). Cela donne le calcul 3/3 094, qui correspond à la fréquence « rare ».

² Sur la base des données obtenues à partir de l’étude NSABP P-1, une grande étude menée sur 5 ans impliquant 13 000 femmes à haut risque de cancer du sein ayant pris du tamoxifène ou un placébo, il apparaît que les femmes traitées par tamoxifène voyaient les effets indésirables suivants augmentés par rapport au groupe témoin:

· cancer de l’utérus: adénocarcinome de l’endomètre (taux d’incidence pour 1 000 années-femmes équivalent à 2,20 dans le groupe des femmes traitées contre 0,71 dans le groupe témoin), sarcome utérin, notamment le sarcome müllérien mixte (taux d’incidence pour 1 000 années-femmes équivalent à 0,17 dans le groupe des femmes traitées contre 0,00 dans le groupe témoin);

· AVC (taux d’incidence pour 1 000 années-femmes équivalent à 1,43 dans le groupe des femmes traitées contre 1,00 dans le groupe témoin), embolie pulmonaire (taux d’incidence pour 1 000 années-femmes équivalent à 0,75 dans le groupe des femmes traitées contre 0,25 dans le groupe témoin).

Quelques cas de tumeurs utérines malignes, d’AVC et d’embolie pulmonaire se sont avérés mortels. Dans la même étude, une augmentation de l’incidence de thrombose veineuse profonde, de la formation de cataractes, des interventions chirurgicales de cataractes a également été rapportée.

³ Non basé sur les données de l’étude ATAC

⁴ Cet événement n’a pas été observé dans l’étude ATAC ou dans d’autres grands essais cliniques. La fréquence a été calculée en prenant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % comme estimation ponctuelle (basée sur 3/x, où x correspond au nombre total de 33 201 patients dans les grands essais cliniques). Cela donne le calcul de 3/33 201, qui correspond à la fréquence « très rare ».

Les autres effets indésirables rapportés dans la littérature sont les vertiges, la dépression, la confusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage chez les humains est mal compris. À des doses de 160 mg/m² par jour et plus, l’ECG change (prolongation de l’intervalle QT) et à 300 mg/m² par jour, des symptômes de neurotoxicité apparaissent (tremblements, hyperréflexie, altération de la démarche et étourdissements).

Le surdosage est théoriquement associé à une augmentation des effets indésirables anti-œstrogéniques attendus. Les expériences menées sur les animaux avec des surdosages extrêmes (100 à 200 fois la dose thérapeutique) ont également permis de conclure que des effets œstrogéniques sont possibles.

Traitement

Aucun antidote spécifique n’est disponible. Il est donc nécessaire de démarrer un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs - Traitement endocrinien - Antagonistes hormonaux et remèdes associés - Anti-œstrogènes, Code ATC: L02BA01.

Mécanisme d’action

Le tamoxifène est un médicament non stéroïdien à base de triphényléthylène, qui affiche un spectre complexe d’effets pharmacologiques œstrogéniques et anti-œstrogéniques dans différents tissus.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, le tamoxifène agit au niveau de la tumeur principalement comme un anti-œstrogène, empêchant la liaison de l’œstrogène au récepteur.

Le tamoxifène inhibe compétitivement la liaison des œstrogènes aux récepteurs hormonaux cytoplasmiques. On assiste donc à une baisse de la division cellulaire dans les tissus œstrogénodépendants. Dans le cancer du sein métastatique, la rémission totale ou partielle, en particulier des tissus mous et des métastases osseuses, survient dans environ 50-60 % des cas lorsque la présence de récepteurs œstrogéniques dans les tissus tumoraux a été démontrée. En cas de statut de récepteurs hormonaux négatifs, en particulier des métastases, seulement 10 % de rémissions objectives sont observées. Chez les femmes atteintes de tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes ou avec un statut de récepteur inconnu, un traitement par tamoxifène adjuvant a montré une réduction significative du nombre de récidives et une augmentation de la survie à 10 ans, avec un traitement de 5 ans permettant d’obtenir un effet bien supérieur à celui d’un traitement sur 1 ou 2 ans. Il apparaît que ce bénéfice est indépendant de l’âge et du statut ménopausique ainsi que de la dose de tamoxifène et d'une chimiothérapie additionnelle.

L’expérience clinique a montré que le tamoxifène entraînait une baisse du cholestérol total dans le sang et du cholestérol LDL chez les femmes ménopausées dans la plage de 10-20 %. Par ailleurs, une préservation de la densité minérale osseuse a été rapportée chez les femmes ménopausées.

Lors d’études cliniques dans lesquelles le tamoxifène a été utilisé chez des patients atteints de carcinome de la prostate, comme traitement prophylactique, en association avec un anti-androgène, une réduction importante de la gynécomastie et de la mastalgie a été observée par rapport aux patients traités uniquement avec un anti-androgène.

Par ailleurs, il a été observé que le tamoxifène est également efficace dans le traitement de la gynécomastie et de la mastalgie qui apparaissent chez les patients traités par anti-androgène.

Chez les patients pour lesquels une gynécomastie et une mastalgie sont apparues après l’arrêt du tamoxifène, la réintroduction du traitement s’est avérée efficace.

Dans ces études, le tamoxifène a été administré pendant une durée maximale d’un an, sans preuves d’effets indésirables sur le contrôle de la tumeur de la prostate évaluée en mesurant les PSA. Aucune donnée à long terme n’est disponible.

Le polymorphisme de l’enzyme CYP2D6 peut être associé à une réponse variable au tamoxifène. Le « statut de métaboliseur lent » peut s’accompagner d’une réponse réduite. Les conséquences sur le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 ne sont actuellement pas complètement connues (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Génotype du CYP2D6

Les données cliniques semblent indiquer que chez les patientes homozygotes pour les allèles CYP2D6 non fonctionnels, l’efficacité du tamoxifène peut être réduite dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont été menées principalement chez les femmes ménopausées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants et adolescents

Dans le cadre d’une étude non contrôlée dans un groupe hétérogène portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright, 20 mg de tamoxifène ont été administrés tous les jours pendant 12 mois. Parmi les patientes qui ont rapporté des saignements vaginaux avant l’étude, 62 % (13 sur 21) ont rapporté des saignements vaginaux au cours des 6 premiers mois, et 33 % (7 sur 21) ont rapporté aucun saignement vaginal pendant toute la durée de l’étude. Le volume utérin moyen a augmenté au cours des 6 premiers mois et avait doublé à la fin de la période d’étude d’une année. Le résultat est en adéquation avec les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène, mais aucune relation de causalité n’a été établie. Les données de sécurité à long terme sur l’usage pédiatrique ne sont pas disponibles. En particulier, l’influence sur la croissance, la puberté et le développement général n’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le tamoxifène est bien absorbé. Les taux sériques maximaux sont atteints entre 4 et 7 heures après l’absorption orale. Les concentrations à l’état d’équilibre (environ 300 mg/ml) sont atteintes après quatre semaines de traitement avec 40 mg par jour.

Distribution

Le médicament est fortement lié aux protéines de sérum-albumine (> 99 %).

Biotransformation

Le tamoxifène se métabolise dans une large mesure par hydroxylation, déméthylation et conjugaison, déclenchant la production de plusieurs métabolites, qui ont un profil pharmacologique similaire au composé d’origine et contribuent ainsi à l’effet thérapeutique.

Le tamoxifène se métabolise principalement par l’intermédiaire de l’enzyme CYP3A4 en N-déméthyltamoxifène, qui continue à être transformé via l’enzyme CYP2D6 en 4-hydroxy-N-déméthyltamoxifène (endoxifène) considéré comme métabolite actif. Chez les patients sans enzyme CYP2D6, le taux d’endoxifène est 75 % inférieur à celui des patients ayant une activité CYP2D6 normale.

L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux d’endoxifène circulant à un degré similaire.

Le principal métabolite dans le sérum, le N-déméthyltamoxifène, et les autres métabolites ont presque les mêmes propriétés anti-œstrogéniques que le composé d’origine. Le tamoxifène et ses métabolites s’accumulent dans le foie, les poumons, le cerveau, le pancréas, la peau et les os. Du fait d’une circulation entérohépatique prononcée, le tamoxifène s’accumule dans le sérum pendant un traitement chronique. À un dosage de 20-40 mg/jour, un état d’équilibre sera atteint au plus tard au bout de 4 semaines.

Élimination

L’excrétion de tamoxifène se produit principalement dans les selles et une demi-vie d’élimination d’environ sept jours a été calculée pour le médicament lui-même, alors que celle du N-desméthyltamoxifène, le principal métabolite circulant, est égale à 14 jours.

Enfants et adolescents

Dans le cadre d’une étude non contrôlée portant sur 28 filles âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright, 20 mg de tamoxifène ont été administrés tous les jours sur une période de 12 mois. Une baisse de la clairance liée à l’âge a été observée ainsi qu’une augmentation de l’exposition (ASC) à des niveaux qui étaient jusqu’à 50 % supérieurs chez les patientes les plus jeunes par rapport aux adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des expériences de toxicité chronique ont été menées sur des rats et des souris pendant 15 mois. Ces espèces animales ont montré des changements histopathologiques sur les organes reproducteurs, qui pouvaient s’expliquer par les propriétés pharmacologiques du tamoxifène et qui étaient généralement réversibles. L’occurrence de cataractes a par ailleurs été observée.

Des études menées sur différents systèmes in vivo et in vitro montrent que le tamoxifène dispose d’un potentiel génotoxique après l’activation hépatique. Dans une série de tests de mutagenèse in vitro et in vivo, le tamoxifène ne s’est pas révélé mutagène.

Des études à long terme ont montré des tumeurs hépatiques chez les rats et des tumeurs godaniques chez les souris.

L’importance clinique de ces résultats n’est pas claire.

Les données sur les animaux et les rapports cliniques suggèrent un risque accru de développement de tumeurs de l’endomètre.

Sur la base de l’activité anti-œstrogénique de la substance, le tamoxifène inhibe, comme prévu, l’ovulation et le cycle de reproduction chez les rates. Après l’arrêt du tamoxifène, la fertilité a été rétablie après plusieurs semaines. Chez les ratons dont les mères ont été traitées au préalable avec du tamoxifène, aucun effet sur le développement ou la fonction reproductive n’a été observé.

Le tamoxifène empêche l’implantation à de faibles concentrations et entraîne des avortements à des dosages supérieurs à 2 mg/kg/jour. Les études sur l’embryotoxicité chez plusieurs espèces animales n’ont révélé aucune preuve d’effets tératogènes. Des effets embryolétaux ont été observés chez les lapins à une dose de 0,5 mg/kg/jour et plus.

L’exposition intra-utérine des souris pendant le développement fœtal et le traitement des rats et souris nouveau-nés par tamoxifène ont entraîné des dommages sur les organes reproducteurs féminins détectables à l’âge adulte.

Les femelles adultes ont aussi montré des changements régressifs dans les organes reproducteurs après un traitement à long terme à des dosages supérieurs à 0,05 mg/kg/jour. Chez les rats mâles, après des traitements à court terme et à long terme, une réduction du poids des testicules et de la spermatogenèse induite par l’inhibition de la sécrétion de gonadotrophine dans la glande pituitaire a été rapportée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Povidone K30

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30 et 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CREATIVE PHARMA SOLUTIONS

ITALSKA 17, PRAGUE 2, 12000,

REPUBLIQUE TCHEQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 904 4 9 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 688 6 0 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I