Résumé des Caractéristiques du Produit

La dose initiale appropriée chez les adultes et les enfants est de 90 microgrammes (0,25 mL) trois fois par jour. Le schéma posologique doit ensuite être ajusté en fonction de la réponse du patient. L’expérience clinique a démontré que la dose quotidienne varie entre 180 microgrammes (0,5 mL) et 1080 microgrammes (3 mL) de desmopressine. La dose d'entretien pour la majorité des patients est de 90 à 180 microgrammes (0,25 à 0,5 mL) trois fois par jour.

En cas de signes de rétention hydrique et/ou d'hyponatrémie (maux de tête, nausées, vomissements, prise de poids et, dans les cas graves, convulsions), le traitement doit être interrompu temporairement et la posologie ajustée.

Enurésie nocturne primaire

Population pédiatrique

Patients âgés de plus de 5 ans

La dose initiale appropriée est de 180 microgrammes (0,5 mL) au coucher. La dose peut être augmentée jusqu'à 360 microgrammes (1 mL) si la dose minimale n'est pas suffisamment efficace. NIWINUR 360 microgrammes/mL, solution buvable est recommandé pour des périodes de traitement de trois mois. Concernant le traitement à long terme, une période sans traitement d’au moins une semaine doit être instaurée tous les trois mois pour déterminer si une guérison spontanée s’est produite.

L'apport en liquide doit être limité et surveillé.

En cas de symptômes ou de signes de rétention hydrique et/ou d'hyponatrémie (maux de tête, nausées, vomissements, prise de poids et, dans les cas graves, convulsions, coma), le traitement doit être interrompu jusqu'à la guérison complète du patient. Lorsque le traitement est repris, une restriction hydrique doit être observée (voir rubrique 4.4).

Si l’effet clinique souhaité n’est pas atteint après 4 semaines d’adaptation posologique, le traitement doit être interrompu.

Le traitement des patients âgés (≥ 65 ans) n'est pas recommandé. Si le médecin choisit quand même de prescrire la desmopressine, le patient doit être suivi de près en raison du risque accru d'hyponatrémie. Le sodium sérique doit être mesuré au début du traitement, trois jours après le début du traitement ou à toute augmentation de la posologie, et régulièrement pendant le traitement prolongé.

Mode d’administration

NIWINUR 360 microgrammes/mL, solution buvable est destiné à la voie orale.

La desmopressine doit être pris en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Polydipsie psychogène ou habituelle (entraînant une diurèse supérieure à 40 mL/kg/24 heures)

· Antécédents médicaux d'insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque connue ou autres états pathologiques nécessitant un traitement par diurétiques

· Hyponatrémie ou prédisposition à l'hyponatrémie

· Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL / min)

· Syndrome de sécrétion inapproprié d’ADH (SIADH) - affection impliquant une production d’ADH trop élevée

· Incapacité du patient à réduire sa consommation de liquide, par ex. troubles cognitifs, maladies neurologiques et démence

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en gardes spéciales

En cas d'énurésie nocturne primaire et de nycturie, la consommation de liquide doit être restreinte une heure avant l'administration et jusqu'au lendemain matin (au moins 8 heures après la prise de desmopressine).

Un traitement sans réduction concomitante de la consommation d'eau peut entraîner une rétention hydrique et/ou une hyponatrémie avec ou sans symptômes et signes d’alarme (mal de tête, nausée/vomissements, formation d'œdème, prise de poids et, dans les cas graves, œdème cérébral, convulsions et coma). (Voir rubrique 4.8)

Les personnes plus âgées et les patients ayant un faible taux de sodium sérique peuvent avoir un risque accru d'hyponatrémie.

Le traitement par desmopressine doit être interrompu lors d'affections caractérisées par un déséquilibre hydrique et/ou électrolytique telles que : épisode infectieux, fièvre, gastroentérite.

Un dysfonctionnement grave de la vessie et une obstruction à la sortie doivent être étudiés avant le début du traitement.

Un œdème cérébral a été signalé à plusieurs reprises chez des enfants et des jeunes adultes traités par desmopressine pour l'énurésie nocturne.

Des précautions supplémentaires doivent être prises lors de la prise de liquide chez les patients présentant un équilibre hydrique/électrolytique perturbé (par exemple, dans des conditions telles qu'une infection systémique, une fièvre ou un SIADH), ainsi que chez les patients présentant un risque de pression intracrânienne élevée. La rétention hydrique peut être simplement contrôlée en pesant le patient ou en déterminant le sodium plasmatique ou l’osmolalité plasmatique.

Pendant le traitement par la desmopressine, il peut être nécessaire de surveiller le poids corporel, le sodium sérique et/ou la pression artérielle.

Des précautions doivent être prises pour éviter l’hyponatrémie, notamment en limitant l’apport liquidien et en déterminant plus fréquemment les taux sériques de sodium dans les cas suivants :

· états caractérisés par un déséquilibre hydrique et/ou électrolytique, tels qu'infections systémiques, fièvre, gastro-entérite et SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH),

· affections nécessitant un traitement concomitant par des diurétiques,

· traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire le SIADH, tels que des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, de la clorpromazine et de la carbamazépine,

· traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Excipients à effets notoires

NIWINUR 360 microgrammes/mL, solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E-219) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E-217). Cela peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, soit essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Un traitement concomitant par des diurétiques est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Les substances connues pour perturber la libération d’ADH (comme les antidépresseurs tricycliques, les ISRS, la chlorpromazine et la carbamazépine), ainsi que certains antidiabétiques de type sulfonylurées (notamment le chlorpropamide) peuvent provoquer un effet antidiurétique additionnel entraînant un risque accru de rétention hydrique et/ou hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Les AINS peuvent induire une rétention d'eau et/ou une hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant par le lopéramide peut entraîner une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques de desmopressine, ce qui peut entraîner un risque accru de rétention d'eau et / ou d'hyponatrémie. Il est supposé que d'autres médicaments ralentissant le transit intestinal pourraient avoir le même effet, bien que cela n'ait pas encore été testé.

Il est peu probable que la desmopressine interagisse avec d'autres médicaments agissant sur le métabolisme hépatique, car aucun métabolisme hépatique significatif n'a été observé dans les études in vitro sur des microsomes humains. Cependant, aucune étude formelle n'a été menée in vivo.

Un traitement concomitant par la diméticone peut réduire l'absorption de la desmopressine.

Un repas graisseux normalisé à 27 % a significativement diminué l'absorption de la desmopressine (taux et étendue). Aucun effet significatif sur la pharmacodynamique (production d'urine et osmolalité) n'a été observé. Si une diminution de l'effet est notée, alors l'effet de la nourriture devrait être considéré avant d'augmenter la dose.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il faut être prudent lors de la prescription aux femmes enceintes. La surveillance de la pression artérielle est recommandée en raison du risque accru de prééclampsie.

Les données existantes sur un nombre limité (n = 53) de femmes enceintes atteintes de diabète insipide et sur un nombre limité de femmes (n = 54) atteintes du syndrome de von Willebrand-Jürgens montrent que la desmopressine n’a pas d’effet négatif sur la grossesse ou sur l’état de santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour.

Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le médecin doit évaluer la balance bénéfices/risques du traitement dans chaque cas.

Allaitement

La desmopressine est distribuée en très faible quantité dans le lait maternel.

Les résultats d’analyses de lait de mères allaitantes recevant de fortes doses de desmopressine (300 microgrammes par voie intranasale) indiquent que les quantités de desmopressine pouvant être transférées au nourrisson sont considérablement inférieures aux quantités nécessaires pour influer sur la diurèse.

Il faut interrompre l'allaitement ou interrompre/s’abstenir du traitement par NIWINUR 360 microgrammes / mL, solution buvable en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des avantages du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études menées chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

NIWINUR 360 microgrammes/mL, solution buvable n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Un traitement sans restriction concomitante de la consommation de liquide peut entraîner une restriction hydrique/hyponatrémie avec ou sans signes d’alarme ou symptômes. Les symptômes concernés sont les suivants : maux de tête, nausées/vomissements, diminution du sodium sérique, prise de poids et, dans les cas graves, convulsions, parfois somnolence jusqu'à une perte de conscience plus persistante, coma (voir rubrique 4.4).

La fréquence des événements indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Les données sur les effets indésirables sont basées sur des études cliniques suite à l'administration orale de desmopressine à la population pédiatrique présentant une énurésie nocturne primaire (n = 1923). Les effets indésirables survenus après la commercialisation sont indiqués sous « indéterminée » dans le tableau ci-dessous :

Système Classe Organe	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Indéterminée
Affections du système immunitaire				Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et nutritionnels				Hyponatrémie^*, Déshydratation^+, Hypernatrémie⁺
Affections psychiatriques		Labilité émotionnelle^, Agressivité^*	(HLT¹) symptômes d’anxiété, cauchemars^, sauts d’humeur^	Troubles émotionnels, comportement anormal, dépression, hallucinations, insomnie
Affections du système nerveux	Céphalées		Somnolence	Troubles de l’attention, hyperactivité psychomotrice, convulsions^, asthénie⁺, coma^
Affections vasculaires			Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Epistaxis
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales, nausées, vomissements, Diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Rash cutané, dermatite allergique, sudation, urticaire
Affections du rein et des voies urinaires		(HLT¹) Trouble urétral et de la vessie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Œdème périphérique, fatigue	Irritabilité

^*L'hyponatrémie peut entraîner des maux de tête, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une prise de poids, des vertiges, de la confusion, des troubles de la mémoire, des vertiges, des chutes, des convulsions et un coma.

^**Également dans la population pédiatrique (< 18 ans) après commercialisation

^***Presque exclusivement parmi la population pédiatrique (< 18 ans) après la commercialisation

^**** Principalement chez les enfants (< 12 ans) après commercialisation

¹ HLT : terme de haut niveau

⁺ Seulement observé dans l’indication de diabète insipide

Patients âgés :

Les patients âgés (> 65 ans) et les patients dont les taux sériques de sodium sont faibles peuvent présenter un risque accru d'hyponatrémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage de NIWINUR 360 microgrammes/mL, solution buvable entraîne une durée d’action prolongée avec un risque accru de rétention d’eau et/ou d’hyponatrémie.

Traitement :

Bien que le traitement de l'hyponatrémie soit à adapter à chaque patient, les recommandations générales suivantes peuvent être suivies : l’hyponatrémie est traitée en interrompant le traitement par la desmopressine, une restriction hydrique et un traitement symptomatique, si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vasopressine et analogues, Code ATC : H01BA02.

La desmopressine est un analogue structural de l'arginine-vasopressine, une hormone naturelle de l'hypophyse. Ils diffèrent par la désamination de la cystéine et la substitution de la L-arginine par la D-arginine.

Ces modifications entraînent une augmentation considérable de la durée de l'effet antidiurétique et une absence d'effet vasopresseur aux doses cliniques. En termes d'effets antidiurétiques, la desmopressine est une molécule puissante avec une valeur de CE₅₀ de 1,6 pg/mL. Après administration orale, l'effet pharmacologique peut durer de 6 à 14 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La desmopressine peut être détectée dans le plasma 15 à 30 minutes après administration orale.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 0,76 heure en moyenne.

La biodisponibilité absolue de la desmopressine administrée par voie orale varie de 0,08 % à 0,16 %. La Cmax était de 29,22 pg/mL après administration de 1 mL (360 microgrammes) de NIWINUR 360 microgrammes/mL, solution buvable.

L'ingestion concomitante de nourriture réduit le taux et l'étendue de l'absorption de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de la desmopressine est de 0,3 l/kg ; la desmopressine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, mais est excrétée en très faible quantité dans le lait maternel.

Biotransformation

Des études in vitro sur des préparations de microsomes hépatiques humains ont montré qu’aucune quantité significative de desmopressine n’était métabolisée et qu’il était donc peu probable que le métabolisme hépatique se produise in vivo.

Élimination

65 % de la desmopressine absorbée par voie orale peuvent être excrétée dans les urines dans les 24 heures. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale est de 2,5 ± 0,8 heures.

Linéarité/non-linéarité

Aucune indication de non-linéarité dans les paramètres pharmacocinétiques de la desmopressine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une altération de la fonction rénale, associée à une augmentation de la créatininémie et à une dégénérescence hyaline des épithéliums des tubules, a été démontrée chez les rats à des expositions considérées comme suffisamment au-dessus de l'exposition maximale chez l'homme. Les modifications étaient réversibles après la fin du traitement par la desmopressine.

Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été réalisée avec la desmopressine, car celle-ci est très étroitement liée à l'hormone peptidique naturelle.

Chez les rats adultes mâles traités à la desmopressine, une baisse du taux de testostérone sérique et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été détectées. Cependant, dans une étude différente, la desmopressine n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture : 8 semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Conservez le produit dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Après la première ouverture, le produit doit être conservé à une température inférieure 25°C pendant 8 semaines au maximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre brun avec bec verseur en polyéthylène basse densité (PEBD) muni d’un bouchon à vis en polyéthylène haute densité (PEHD).

Le flacon contient 15 mL de solution.

Le dispositif utilisé pour l’administration de la solution buvable est une seringue en plastique avec un marquage CE. La seringue est graduée de 0 à 1,5 mL, avec des divisions de 0,1 mL. Les graduations correspondant aux doses de 0,25 mL, 0,5 mL et 1,0 mL sont spécifiquement marquées.

Boîte de 1 flacon et un dispositif d’administration (seringue en plastique).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS,

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 922 2 1 : 15 mL en flacon (verre brun) avec seringue pour administration orale.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}