Résumé des Caractéristiques du Produit

Sufentanil……………………………………………………………………………………...5 microgrammes

· en tant qu'analgésique d'appoint au cours de l'entretien d'une anesthésie générale balancée de moyenne ou longue durée en association à un hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agent myorelaxant;

· en tant qu'agent anesthésique principal pour l'induction et l'entretien d'une anesthésie analgésique, avec 100% d'oxygène, au cours d'interventions chirurgicales majeures telle que la chirurgie cardio-vasculaire;

· en administration péridurale, en dose unique ou répétée ou en perfusion, seul ou en association avec un anesthésique local pour l'analgésie chirurgicale, obstétricale ou post-opératoire.

en sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation, de patients ventilés.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).

Le sufentanil est le plus souvent administré en association à d'autres agents : anesthésiques intraveineux, anesthésiques volatils, benzodiazépines.

La posologie est variable selon la technique anesthésique, l'état du patient et les modalités de contrôle de la ventilation.

Médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés.

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs come les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroit le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

En fonction de ses différentes indications, le mode d'emploi et les posologies sont les suivantes :

· Interventions de courte ou de moyenne durée (1 à 2 heures) : 0,1 à 2 microgrammes/kg à l'induction en association à un hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agent myorelaxant.

Des doses de 10 à 25 microgrammes de sufentanil peuvent être réadministrées lors de l'entretien de l'anesthésie en fonction des signes cliniques d'allégement de l'analgésie et en fonction de la tolérance à la dose initiale ;

· Interventions chirurgicales majeures (durée supérieure à 2 heures) : la dose totale sera calculée sur la base d'une administration de 1 microgramme/kg/h, à adapter selon l'intervention chirurgicale, l'état du patient et des produits associés, 75% de la dose totale pouvant être administrés en bolus à l'induction et l'entretien, assuré soit par des réinjections de 10 à 50 microgrammes en fonction des signes cliniques d'allégement de l'analgésie soit par une perfusion continue. Le sufentanil peut être associé à un hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agent myorelaxant.

Dose bolus à l'induction de 8 à 20 microgrammes/kg en association avec 100% d'oxygène et un agent myorelaxant compatible avec l'état cardio-vasculaire du patient.

Un bolus supplémentaire de 5 à 10 microgrammes/kg doit être administré avant la sternotomie. L'entretien est assuré soit par des doses répétées de 25 à 50 microgrammes administrées en fonction des signes d'allégement de l'analgésie et de la tolérance du patient au bolus initial soit par une perfusion continue.

En comparaison aux autres morphiniques utilisés dans de tels protocoles, la dose des médicaments associés tels que anesthésiques volatils, benzodiazépines, doit en général être réduite.

La dose totale administrée en chirurgie cardio-vasculaire est en moyenne de 12 à 30 microgrammes/kg avec un délai moyen d'extubation prévisible de 12 à 18 heures.

Toutefois la posologie devra être ajustée en fonction des autres agents anesthésiques utilisés, des variations individuelles et du délai d'extubation.

Sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation, de patients ventilés :

0,2 à 2 microgrammes/kg/heure, selon le degré de sédation nécessaire et les doses respectives des produits éventuellement associés.

Une dose initiale de 0,75 microgramme/kg diluée dans 10 ml permet une analgésie de 4 à 8 heures. Des boli supplémentaires de 25 à 50 microgrammes peuvent être administrés en fonction des signes d'allégement de l'analgésie.

Dose bolus de 15 à 20 microgrammes diluée dans un volume de 10 ml associée à un anesthésique local telle la bupivacaïne (0,125% - 0,25%). Il est recommandé de ne pas dépasser la dose totale de 30 microgrammes de sufentanil.

Doses bolus de 25 microgrammes diluée dans un volume de 10 ml, associée à un anesthésique local telle la bupivacaïne ((0,125% - 0,25%). Il est recommandé de ne pas dépasser la dose totale de 30 microgrammes de sufentanil.

Dose bolus de 0,75 microgramme/kg diluée dans un volume de 10 ml en dose unique ou répétée en fonction des signes d'allégement de l'analgésie (25 à 50 microgrammes), ou en perfusion à la dose de 0,2 à 0,3 microgramme/kg/h

L’utilisation de la voie intraveineuse durant l’accouchement ou avant le clampage du cordon ombilical en cas de césarienne est contre-indiquée en raison d’une éventuelle dépression respiratoire chez le nouveau-né. L'utilisation par voie péridurale pendant l’accouchement de doses de sufentanil allant jusqu'à 30 μg n'influence pas l’état de la mère ou du nouveau-né (voir rubrique 4.6).

Comme avec d’autres opioïdes administrés par voie péridurale, le sufentanil ne doit pas être administré en cas de : hémorragie sévère ou choc ; septicémie ; infection au site d’injection ; perturbation de l’hémostase comme par exemple thrombocytopénie, ou coagulopathie) ; traitement anticoagulant ou autre traitement médicamenteux concomitant ou situation médicale qui pourrait contre-indiquer une administration péridurale.

Associations aux IMAO, avec le respect d'un délai suffisant après l'arrêt d'un traitement par l'IMAO pour permettre l'élimination du produit (voir rubrique 4.5).

Agonistes-antagonistes morphiniques: nalbuphine, buprénorphine, pentazocine (voir rubrique 4.5).

· de disposer du matériel d'assistance respiratoire et de réanimation cardio-circulatoire;

· que l'administration de sufentanil soit stoppée avant l'extubation du patient. A titre d'exemple, dans les études effectuées, le délai d'extubation ou de reprise de la ventilation spontanée après arrêt de la perfusion, était de 3 à 8 heures, pour la plupart des patients, pour des durées d'administration de 12 à 18 heures, et des posologies de 1 à 2 microgrammes/kg/heure.

· La dépression respiratoire est proportionnelle à la dose et peut être contrôlée par l'administration d'antimorphiniques (naloxone). La durée de la dépression respiratoire pouvant être supérieure à la durée d'action de l'antimorphinique, l'administration de doses supplémentaires de ce dernier peut s'avérer nécessaire. L'analgésie profonde s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée qui peut persister (ou réapparaître) en période post-opératoire. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. Du matériel de réanimation et des antimorphiniques doivent être immédiatement disponibles.

Une hyperventilation fréquente en cours d'anesthésie peut modifier les réponses du patient au CO₂, entraînant une modification de la ventilation post opératoire.

· Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenir dans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d’anticholinergique ou lorsque le sufentanil est associé à des myorelaxants non vagolytiques. La bradycardie peut être prévenue ou supprimée par l'administration d'un anticholinergique (atropine).

· Une rigidité musculaire, en particulier une rigidité des muscles respiratoires thoraciques, peut apparaître. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes : administration intraveineuse lente (précaution généralement suffisante lorsque le sufentanil est utilisé à faibles doses), prémédication par les benzodiazépines ou l'utilisation de myorelaxants

· Les opioïdes peuvent induire une hypotension, particulièrement chez les patients présentant une hypovolémie. Des mesures appropriées permettant de maintenir une pression artérielle stable doivent être prises.

· Une élévation transitoire de 55 à 100% de la pression intra-crânienne lors de l'administration de sufentanil par voie IV chez des traumatisés crâniens, a été observée.

· En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter une dépression cardio-vasculaire souvent majorée par l'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

· Lors d'utilisation obstétricale par voie IV, le sufentanil sera administré après le clampage du cordon ombilical pour prévenir un éventuel effet dépresseur respiratoire chez le nouveau-né.

· L'administration de sufentanil en bolus IV rapide doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale : chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle moyenne a parfois été associée à une réduction de courte durée de la pression de perfusion cérébrale.

· Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant des antécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plus élevées.

· Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients âgés et les patients affaiblis. La posologie doit être déterminée avec précaution chez les patients présentant une des situations suivantes: une hypothyroïdie non contrôlée; une maladie pulmonaire; une capacité respiratoire diminuée; une insuffisance hépatique ou rénale et chez les patients alcooliques. Chez ces patients, la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

· L'administration péridurale du sufentanil pour l'analgésie post-opératoire doit être faite en salle de réveil ou de soins intensifs et les effets secondaires respiratoires doivent être soigneusement surveillés, pendant au moins 1 heure suivant son administration. Le risque de dépression respiratoire est majoré lors de l'administration péridurale de doses répétées et relativement rapprochées de sufentanil.

· Pour l'administration péridurale du sufentanil, des précautions doivent être prise en cas de dépression respiratoire ou d’altération de la fonction respiratoire, et en cas de détresse fœtale. Ces patients doivent être soigneusement surveillés, pendant au moins une heure après l’administration de chaque dose, car le risque de dépression respiratoire est majoré.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante de Sufentanil Panpharma et de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou leurs analogues peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Étant donné ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour qui d'autres options de traitement ne sont pas possibles. En cas de prescription de Sufentanil Panpharma de manière concomitante avec des médicaments sédatifs, il convient d'utiliser la plus faible posologie efficace pendant la durée la plus courte possible.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Il est donc fortement recommandé d'inviter les patients et leurs soignants à être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient un taux de sodium inférieur à 1 mmol par millilitre de solution injectable, c’est à dire « sans sodium ».

Lorsque les patients ont reçu de tels médicaments, la dose de sufentanil requise sera inférieure à la dose usuelle. De même, après l'administration de sufentanil, la dose des autres dépresseurs du Système Nerveux Central devra être réduite.

Sufentanil est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4. Toutefois, aucune inhibition in vivo de l'érythromycine (un inhibiteur connu du cytochrome P450 3A4) n’a été observée.

Bien que les données cliniques soient manquantes, les données in vitro suggèrent que d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) peuvent inhiber le métabolisme du sufentanil. Cela pourrait augmenter le risque de dépression respiratoire prolongée ou retardée. L'utilisation concomitante de ces médicaments nécessite des soins particuliers et une surveillance adéquate du patient. Il peut être particulièrement nécessaire de diminuer la dose de sufentanil.

+ IMAO : Il est généralement recommandé d’arrêter le traitement des IMAOs deux semaines avant toutes les chirurgies ou procédures anesthésiques (voir rubrique 4.3).

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine):

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Risque de diminution de l'effet antalgique. Si nécessaire, augmenter les doses du dérivé morphinique.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central: antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, anxiolytiques, hypnotiques, méthadone, neuroleptiques, clonidine et apparentés, thalidomide:

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Autres morphiniques (analgésiques, antitussifs, traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines:

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Protoxyde d'azote pouvant produire une dépression cardio-vasculaire avec de hautes doses de sufentanil.

+ Myorelaxants qui devront être utilisés en tenant compte de leurs effets hémodynamiques propres.

+ Inhibiteurs calciques risquant de majorer les propriétés cholinergiques du sufentanil.

+ β-bloquants dont l'utilisation au long cours nécessite un ajustement de la dose initiale et d'entretien du sufentanil.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du sufentanil lorsqu'il est administré pendant la grossesse néanmoins les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Comme avec d’autres médicaments, les risques doivent être pesés face aux bénéfices potentiels pour le patient.

Des études cliniques contrôlées menées pendant l’accouchement ont montré que l’association de sufentanil (à la dose totale maximale de 30 µg) et de bupivacaïne par voie péridurale n’a pas d’effet néfaste sur la mère ou le nouveau-né. L’utilisation de la voie intraveineuse est contre-indiquée durant l’accouchement.

Le sufentanil traverse le placenta. Après administration par voie péridurale d’une dose totale ne dépassant pas 30 µg, des concentrations plasmatiques moyennes de 0,016 ng/mL ont été détectées dans la veine ombilicale.

Le sufentanil est excrété dans le lait maternel. Des précautions particulières doivent être prises lorsque le sufentanil doit être administré à une femme qui allaite.

En conséquence, l'allaitement doit être suspendu pendant les 24 heures suivant l'administration de sufentanil.

La tolérance du sufentanil a été évaluée chez 650 patients traités par du sufentanil, au cours de 6 essais cliniques. Parmi ces patients, 78 ont participé à deux études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie intraveineuse pour l’induction et le maintien de l’anesthésie chez les patients subissant une chirurgie majeure (pontage coronarien ou opération à cœur ouvert). Les 572 autres patients ont participé à 4 études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie péridurale comme analgésique post-opératoire ou comme analgésique adjuvant à la bupivacaïne par voie péridurale au cours du travail et de l’accouchement. Ces patients ont reçu au moins une dose de sufentanil et sont inclus dans l’analyse des données de tolérance. Sur la base des données de tolérance cumulées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) ont été : sédation (19,5 %), prurit (15,2 %), nausées (9,8 %) et vomissements (5,7 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après décrivant les effets indésirables rapportés avec le sufentanil soit au cours des études cliniques soit après commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et inconnu (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données cliniques disponibles).

Classes de systèmes d’organes	Effets indésirables
	Fréquence
	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Inconnu
Infections et infestations			Rhinite
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité	Choc anaphylactique, Réaction anaphylactique, Réaction anaphylactoïde
Affections psychiatriques			Apathie, Nervosité
Affections du système nerveux	Sédation	Tremblements du nouveau-né, Vertiges, Céphalées	Ataxie, Dyskinésie néonatale, Dystonie. Hyper-réflexie, Hypertonie, Hypokinesie néonatale. Somnolence	Coma, Convulsion, Contractions musculaires involontaires
Affections oculaires			Troubles visuels.	Myosis.
Affections cardiaques		Tachycardie	Bloc auriculo-ventriculaire, Cyanose, Bradycardie, Arythmie, Anomalies sur l’électrocardiogramme	Arrêt cardiaque
Affections vasculaires		Hypertension, Hypotension, Pâleur		Choc
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Cyanose néonatale	Bronchospasme, Hypoventilation, Dysphonie, Toux, Hoquet, Troubles respiratoires	Arrêt respiratoire, Apnée, Dépression respiratoire, Œdème pulmonaire, Laryngospasme
Affections gastro- intestinales		Vomissements, Nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit	Décoloration cutanée	Dermatite allergique, Hyperhydrose, Rash, Rash néonatal, Sécheresse cutanée	Erythème
Affections musculosquelettiques et systémiques		Contraction musculaire	Lombalgie, Hypotonie néonatale, Rigidité musculaire	Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Rétention urinaire. Incontinence urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Pyrexie	Hypothermie, Diminution de la température corporelle, Augmentation de la température corporelle, Frissons, Réaction au site d’injection, Douleur au site d’injection, Douleur

Un surdosage en sufentanil se traduit par une exacerbation des signes pharmacologiques.

La dépression respiratoire constitue le signe clinique principal et varie, selon la sensibilité individuelle, de la bradypnée à l'apnée.

En cas d'hypoventilation ou d'apnée, assurer une oxygénation et une ventilation assistée ou contrôlée adéquate.

Un antimorphinique (naloxone) doit être utilisé pour contrôler la dépression respiratoire. Par ailleurs, un traitement symptomatique sera mis en œuvre, si nécessaire. La dépression respiratoire pouvant durer plus longtemps que l'effet de l'antimorphinique, il peut être nécessaire de renouveler l'administration de ce dernier.

En cas de dépression respiratoire associée à une rigidité musculaire, l'administration par voie intraveineuse d'un curare dépolarisant peut s'avérer nécessaire pour faciliter la mise en place de la ventilation assistée ou contrôlée.

Le patient doit être placé sous stricte observation médicale; contrôler la température corporelle et la prise de fluides. Si l'hypotension est sévère ou si elle persiste, le risque d'hypovolémie doit être pris en compte et contrôlé par administration parentérale de liquides de remplissage.

Le sufentanil est un analgésique morphinomimétique très puissant (7 à 10 fois plus puissant que le fentanyl chez l'homme).

Sa marge de sécurité chez le rat est plus élevée que celle du fentanyl et de la morphine. Par voie intraveineuse, le délai d'action est court, l'accumulation limitée et l'élimination rapide des sites tissulaires de stockage permet un réveil rapide. Comme d'autres morphinomimétiques, le sufentanil peut, selon la dose et la vitesse d'administration, provoquer une rigidité musculaire, une euphorie, un myosis, une bradycardie.

Les dosages d'histamine n'ont pas mis en évidence de libération d'histamine par le sufentanil.

Tous les effets du sufentanil sont immédiatement et complètement antagonisables par l'utilisation d'antimorphiniques spécifiques (naloxone).

L'intensité de l'analgésie est dose-dépendante et doit être adaptée à l'intervention chirurgicale.

A des doses allant jusqu'à 8 microgrammes/kg, le sufentanil procure une analgésie profonde; à des doses >8 microgrammes/kg, le sufentanil procure une anesthésie analgésique profonde.

L'administration péridurale de 50 microgrammes de sufentanil procure une hypoalgésie segmentaire d'environ 3 heures dans les 15 minutes qui suivent son administration, potentialisée en durée par l'administration conjointe d'adrénaline.

Le sufentanil a une cinétique triphasique dont les demi-vies associées à chaque phase varient de 2,3 à 4,5 minutes et de 35 à 73 minutes pour les phases de distribution et de 656 à 938 minutes (moyenne 784 minutes) pour la phase terminale. Le volume du compartiment central Vc est de 14,2 l, le volume à l'équilibre (Vdss) est de 344 l et la clairance de 917 ml/minute.

La valeur de la demi-vie terminale d'élimination est de l'ordre de 10-16 heures. Pour des durées d'administration de moins de 6-8 heures, la décroissance de la concentration plasmatique permettant une reprise de la ventilation spontanée est décrite par la demi-vie de distribution.

Le foie et l'intestin grêle sont les principaux sites de biotransformation. Environ 80% de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures suivant l'administration, 2% seulement sont éliminés sous forme inchangée. La liaison aux protéines plasmatiques est à pH 7,4 de 92,5%. Elle est sensible aux variations de pH.

La demi-vie terminale peut être allongée chez les nourrissons de moins de 1 mois, les sujets âgés de plus de 65 ans, les insuffisants hépatiques, les patients obèses pesant plus de 30% du poids idéal normalisé.

Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques de sufentanil comprises entre 0,15 et 0,6 ng/ml permettent généralement, en association avec les agents anesthésiques hypnotiques (volatils ou intraveineux), d'entretenir une anesthésie satisfaisante en chirurgie générale. Des concentrations comprises entre 0,4 et 2 ng/ml sont requises en chirurgie cardiaque. Après le temps nécessaire à l'établissement de l'équilibre entre le plasma et le site d'effet cérébral (environ 6 minutes), ces concentrations sont identiques entre le plasma et le site d'effet.

La reprise d'une ventilation spontanée est obtenue en moyenne pour une concentration de 0,2 ng/ml.

En sédation de longue durée, le sufentanil est le plus souvent associé à une benzodiazépine (midazolam), les concentrations plasmatiques nécessaires sont fonction des doses respectives des agents analgésiques utilisés et de la profondeur désirée de la sédation. Elles sont généralement comprises entre 0,3 et 2 ng/ml.

Par voie péridurale, le sufentanil franchit rapidement la dure mère. La majeure partie du produit est simultanément résorbée par voie vasculaire. Dans le LCR, l'élimination s'effectue avec une demi-vie de 3 à 4 heures.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

2 ml ou 10 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 1, 5, 10 et 20 ampoules.

Les compatibilités ont été démontrées avec le NaCl à 0,9% et la solution de glucose à 5%.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).