RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/08/2019
YALFORMET LP 1000 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sous forme de metformine base........................................................................................... 780 mg
Pour un comprimé à libération prolongée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé à libération prolongée
Comprimé oblong de couleur blanche à blanc cassé portant la mention « SR 1000 » sur une face. Les comprimés mesurent environ 22 mm de longueur et 10,5 mm de largeur.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 mL/min)
En monothérapie et en association avec d’autres antidiabétiques oraux :
· La dose maximale recommandée de YALFORMET LP 1 000 mg est de 2 comprimés pris une fois par jour au cours du dîner.
· YALFORMET LP 1 000 mg est indiqué en traitement d’entretien chez les patients déjà traités par le chlorhydrate de metformine à la dose de 1 000 mg ou 2 000 mg. En cas de relais, la dose quotidienne de YALFORMET doit être équivalente à la dose quotidienne actuelle de chlorhydrate de metformine.
· Chez les patients traités par le chlorhydrate de metformine à une dose supérieure à 2 000 mg par jour, le relais par YALFORMET n’est pas recommandé.
· Chez les patients n’ayant jamais été traités par le chlorhydrate de metformine, la dose initiale habituelle de YALFORMET est de 500 mg, prise une fois par jour au cours du dîner. Après 10 à 15 jours, la dose doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la dose peut améliorer la tolérance gastro‑intestinale.
· En l’absence de contrôle glycémique avec une dose quotidienne de YALFORMET de 2 000 mg une fois par jour, un schéma posologique de deux doses par jour doit être envisagé, les deux doses étant prises au cours d’un repas le matin et le soir. Si le contrôle glycémique n’est toujours pas obtenu, le relais par une formulation de chlorhydrate de metformine en comprimés classiques jusqu’à une dose maximale de 3 000 mg par jour peut être effectué.
· En cas de relais d’un autre antidiabétique oral, l’ajustement posologique doit débuter avec YALFORMET LP 500 mg avant de passer à YALFORMET LP 1 000 mg comme il est indiqué ci‑dessus.
En association avec l’insuline :
Le chlorhydrate de metformine et l’insuline peuvent être utilisés en association afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. La dose initiale habituelle de YALFORMET est de 500 mg prise une fois par jour au cours du dîner, la posologie de l’insuline étant ajustée en fonction de la glycémie. Après l’ajustement posologique, le relais par YALFORMET LP 1 000 mg doit être envisagé.
Sujets âgés
Compte-tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez les sujets âgés, la posologie de la metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant l’instauration du traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an ensuite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les sujets âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
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DFG (mL/min) |
Dose quotidienne totale maximale |
Autres éléments à prendre en compte |
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60 à 89 |
2 000 mg |
Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale. |
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45 à 59 |
2 000 mg |
Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être évalués avant d’envisager l’instauration du traitement par la metformine. La dose initiale ne doit pas excéder la moitié de la dose maximale. |
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30 à 44 |
1 000 mg |
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< 30 |
‑ |
La metformine est contre‑indiquée. |
Population pédiatrique
En l’absence de données, YALFORMET ne doit pas être utilisé chez les enfants.
Mode d’administration
Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau. Ils ne doivent ni être croqués ni écrasés.
· Hypersensibilité à la metformine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Toute forme d’acidose métabolique aiguë (par exemple acidose lactique, acidocétose diabétique).
· Pré‑coma diabétique.
· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).
· Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale telles que :
o déshydratation ;
o infection sévère ;
o choc.
· Maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique en aggravation) telle que :
o insuffisance cardiaque décompensée ;
o insuffisance respiratoire ;
o infarctus du myocarde récent ;
o choc.
· Insuffisance hépatique, intoxication éthylique aiguë, alcoolisme.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Acidose lactique
L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio‑respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale, ce qui augmente le risque d’acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution des apports hydriques), le traitement par la metformine doit être arrêté temporairement et le patient doit contacter un médecin.
Les médicaments susceptibles d’entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (tels qu’antihypertenseurs, diurétiques et AINS) doivent être instaurés avec précaution chez les patients traités par la metformine. D’autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à l’hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs aidants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter de prendre la metformine et consulter immédiatement un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation de la lactatémie (> 5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant l’instauration du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre‑indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Fonction cardiaque
Le risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale est majoré chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôle régulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.
La metformine est contre‑indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë ou instable (voir rubrique 4.3).
Administration de produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie aux produits de contraste (NPC) entraînant une accumulation de metformine et un risque accru d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d’imagerie et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Intervention chirurgicale
La metformine doit être interrompue au moment d’une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne doit être repris que 48 heures au moins après l’intervention chirurgicale ou la reprise de l’alimentation orale et sous réserve que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
Autres précautions
Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière des apports glucidiques au cours de la journée. Les patients présentant une surcharge pondérale doivent poursuivre leur régime alimentaire hypocalorique.
Les analyses biologiques habituelles pour le suivi du diabète doivent être effectuées régulièrement.
La metformine administrée seule ne provoque jamais d’hypoglycémie, bien que la prudence soit recommandée lorsqu’elle est utilisée en association avec l’insuline ou avec d’autres antidiabétiques oraux (par exemple sulfamides hypoglycémiants ou glinides).
L’enveloppe du comprimé peut être éliminée dans les selles. Les patients doivent être informés que cela est normal.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· Alcool
Une intoxication alcoolique entraîne un risque accru d’acidose lactique, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique.
· Produits de contraste iodés
La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, sous réserve que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Associations nécessitant des précautions d’emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d’acidose lactique par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo‑oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse. Lors de l’introduction ou de l’utilisation de ces médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
· Médicaments ayant une activité hyperglycémiante intrinsèque (par exemple glucocorticoïdes (systémiques et topiques) et sympathomimétiques)
Des contrôles plus fréquents de la glycémie peuvent être nécessaires, en particulier en début de traitement. Si nécessaire, la dose de metformine doit être ajustée pendant le traitement par l’autre médicament et après l’arrêt du traitement.
· Transporteurs de cations organiques (OCT)
La metformine est un substrat des deux transporteurs OCT1 et OCT2.
En cas d’administration concomitante de metformine avec :
· Des inhibiteurs d’oct1 (tels que le vérapamil), l’efficacité de la metformine peut être diminuée ;
· Des inducteurs d’oct1 (tels que la rifampicine), l’absorption gastro‑intestinale et l’efficacité de la metformine peuvent être augmentées ;
· Des inhibiteurs d’oct2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l’isavuconazole), l’élimination rénale de la metformine peut être diminuée, ce qui peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de metformine ;
· Des inhibiteurs d’oct1 et OCT2 (tels que le crizotinib, l’olaparib), l’efficacité et l’élimination rénale de la metformine peuvent être modifiées.
La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec la metformine, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, car la concentration plasmatique de metformine peut être augmentée. Si nécessaire, un ajustement de la dose de metformine peut être envisagé, car les inhibiteurs et inducteurs des OCT peuvent modifier l’efficacité de la metformine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le diabète non contrôlé pendant la grossesse (diabète gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru de malformations congénitales et de mortalité périnatale.
Les données limitées sur l’utilisation de la metformine chez la femme enceinte n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post natal (voir rubrique 5.3).
Si une patiente planifie une grossesse ou découvre qu’elle est enceinte, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par metformine, mais d’utiliser l’insuline pour maintenir la glycémie aussi proche de la normale que possible afin de réduire le risque de malformations congénitales.
La metformine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet indésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaités. Cependant, les données disponibles étant limitées, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivre ou non l’allaitement doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirables pour l’enfant.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par l'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme rapportée à la surface corporelle.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Cependant, les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée avec d’autres antidiabétiques (par exemple sulfamides hypoglycémiants, insuline ou glinides).
Dans les études cliniques contrôlées et après la commercialisation, le type et la sévérité des effets indésirables rapportés chez les patients traités par la metformine en formulation à libération prolongée étaient similaires à ceux rapportés chez les patients traités par la metformine en formulation à libération immédiate.
En début de traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales et une perte d’appétit, qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas.
Les effets indésirables ci‑dessous peuvent survenir avec YALFORMET.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000), très rare (< 1/10 000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare :
· Acidose lactique (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
· Diminution de l’absorption et du taux sérique de vitamine B12 lors d’un traitement au long cours par la metformine. Cette étiologie doit être envisagée chez un patient présentant une anémie mégaloblastique.
Affections du système nerveux
Fréquent :
· Dysgueusie.
Affections gastro‑intestinales
Très fréquent :
· Troubles gastro‑intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus fréquemment en début de traitement et se résolvent spontanément dans la plupart des cas. Une augmentation progressive de la dose peut également améliorer la tolérance gastro‑intestinale.
Affections hépatobiliaires
Très rare :
· Cas isolés d’anomalies du bilan hépatique ou d’hépatite se résolvant après l’arrêt du traitement par la metformine.
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané
Très rare :
· Réactions cutanées telles qu’érythème, prurit, urticaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n’a pas été observé d’hypoglycémie avec des doses de metformine allant jusqu’à 85 g, bien qu’une acidose lactique soit survenue dans ces situations. Un surdosage important de metformine ou des facteurs de risque concomitants peuvent provoquer une acidose lactique. L’acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. L’hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antidiabétiques Oraux, Code ATC : A10BA02.
La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et, par conséquent, ne provoque pas d’hypoglycémie.
Mécanisme d’action
La metformine peut agir par trois mécanismes :
· En réduisant la synthèse hépatique du glucose par inhibition de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse ;
· Dans le muscle, en augmentant la sensibilité à l’insuline et en améliorant la captation et l’utilisation périphériques du glucose ;
· Et en retardant l’absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT).
Effets pharmacodynamiques
Dans les études cliniques, l’effet majeur de la metformine autre que l’effet sur la glycémie est une stabilisation du poids ou une légère perte de poids.
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine à libération immédiate a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine à libération immédiate diminue les taux de cholestérol total, de LDL‑cholestérol et de triglycérides. Il n’a pas été observé d’action similaire avec la formulation à libération prolongée, peut‑être en raison de l’administration le soir, et une augmentation des triglycérides peut survenir.
Efficacité et sécurité clinique
L’étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis d’établir le bénéfice à long terme d’un contrôle glycémique intensif chez des patients présentant un diabète de type 2 et une surcharge pondérale recevant la metformine à libération immédiate en traitement de première intention après l’échec du régime alimentaire.
L’analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après l’échec du régime alimentaire seul a montré :
· Une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 patients‑années) par rapport au groupe régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 patients‑années) et par rapport aux groupes sulfamides hypoglycémiants et insuline en monothérapie combinés (40,1 événements pour 1 000 patients‑années), p = 0,0034 ;
· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : 7,5 événements pour 1 000 patients‑années dans le groupe metformine, 12,7 événements pour 1 000 patients‑années dans le groupe régime alimentaire seul, p = 0,017 ;
· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : 13,5 événements pour 1 000 patients‑années dans le groupe metformine versus 20,6 événements pour 1 000 patients‑années dans le groupe régime alimentaire seul (p = 0,011) et versus 18,9 événements pour 1 000 patients‑années dans les groupes sulfamides hypoglycémiants et insuline en monothérapie combinés (p = 0,021) ;
· Une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde : 11 événements pour 1 000 patients dans le groupe metformine versus 18 événements pour 1 000 patients dans le groupe régime alimentaire seul (p = 0,01).
Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.
Dans le diabète de type 1, l’association de metformine et d’insuline a été utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n’a pas été formellement établi.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration unique d’un comprimé de metformine 1 000 mg avec un repas, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 1 214 ng/mL avec un Tmax médian de 5 heures (plage : 4 à 10 heures).
La bioéquivalence en termes de Cmax et d’ASC de YALFORMET et de la metformine 500 mg LP administrés à la dose de 1000 mg à jeun et avec un repas chez des volontaires sains a été démontrée.
Les propriétés du médicament bioéquivalent sont les suivantes :
· A l’état d’équilibre, comme avec la formulation à libération immédiate, la Cmax et l’ASC n’augmentent pas de façon proportionnelle à la dose. Après administration orale d’une dose unique de 2 000 mg de metformine comprimés à libération prolongée, l’ASC est comparable à celle observée après l’administration d’une dose de 1 000 mg de metformine comprimés à libération immédiate deux fois par jour.
· La variabilité intra‑individuelle de la Cmax et de l’ASC de la metformine en formulation à libération prolongée est comparable à celle observée avec la metformine en formulation à libération immédiate.
· En cas d’administration du comprimé à libération prolongée de 1 000 mg avec un repas, l’ASC est augmentée de 77 % (la Cmax est augmentée de 26 % et le Tmax est légèrement prolongé d’environ une heure).
· La composition du repas n’a pas d’effet sur l’absorption moyenne de la metformine contenue dans la formulation à libération prolongée.
· Il n’est pas observé d’accumulation après administrations répétées de doses allant jusqu’à 2 000 mg de metformine sous forme de comprimés à libération prolongée.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment de distribution secondaire. Le volume de distribution (Vd) moyen est de 63 à 276 litres.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n’a été identifié chez l’homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après administration d’une dose orale, la demi-vie apparente d’élimination est d’environ 6,5 heures.
En cas d’insuffisance rénale, la clairance rénale de la metformine diminue de façon proportionnelle à la clairance de la créatinine ; la demi-vie d’élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
Caractéristiques dans des populations particulières
Insuffisance rénale
Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisance rénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’exposition systémique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, la dose doit être ajustée en fonction de l’efficacité clinique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, carmellose sodique, hypromellose
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28 ou 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BALLYMACARBRY
CLONMEL
CO. TIPPERARY
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 877 5 3 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 301 877 6 0 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation: {JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.