RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 06/12/2019
CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Céfazoline (sous forme de céfazoline sodique)........................................................................... 1 g
Pour un flacon de poudre.
Ce médicament contient 2,2 mmol (ou 50,6 mg) de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable/pour perfusion.
Poudre de couleur blanche à blanc cassé.
4.1. Indications thérapeutiques
CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections suivantes, provoquées par des micro-organismes sensibles à la céfazoline :
· infections de la peau et des tissus mous
· infections des os et des articulations.
Administration préventive en chirurgie. Pour les interventions chirurgicales à risque élevé d’infection par des germes anaérobies, p.ex. la chirurgie colorectale, il est recommandé d’associer CEFAZOLINE NORIDEM à un médicament approprié actif contre les germes anaérobies.
L’usage de la céfazoline doit être réservé aux cas nécessitant un traitement parentéral.
La sensibilité de l’organisme causal au traitement doit être déterminée (si possible), même si le traitement peut être instauré avant que les résultats soient disponibles.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie et le mode d’administration dépendent du site et de la sévérité de l’infection ainsi que de l’évolution clinique et bactériologique. Il convient de tenir compte des recommandations thérapeutiques locales.
Posologie
Adultes et adolescents (âgés de plus de 12 ans et pesant ≥ 40 kg)
· Infections causées par des micro-organismes sensibles : 1 à 2 g de céfazoline par jour en deux ou trois prises identiques.
· Infections causées par des micro-organismes modérément sensibles : 3 à 4 g de céfazoline par jour en trois ou quatre prises identiques.
Recommandations posologiques particulières
Prophylaxie périopératoire
· Pour la prévention d’une infection postopératoire dans le cas d’opérations (potentiellement) contaminées, les doses recommandées sont les suivantes : 1 g de céfazoline à administrer 30 minutes à 1 heure avant le début de l’opération.
· Pour les opérations de longue durée (2 heures ou plus), 500 mg à 1 gramme supplémentaires de céfazoline à administrer pendant l’opération.
· La prolongation de l’administration au-delà de l’opération doit être étayée par les recommandations nationales officielles.
Il est important que (1) la dose préopératoire soit administrée peu de temps avant le début de l’intervention (entre 30 minutes et 1 heure), afin que les taux adéquats d’antibiotiques soient atteints dans le sérum et dans les tissus au moment de la première incision ; et que (2) la céfazoline, si nécessaire, soit administrée à intervalles réguliers pendant l’intervention de manière à avoir une concentration suffisamment élevée d’antibiotique aux moments de forte exposition aux micro-organismes.
Patients adultes atteints d’insuffisance rénale
Chez les adultes atteints d’insuffisance rénale, il peut être nécessaire de réduire la dose pour éviter l’accumulation du produit.
Cette dose plus faible peut être déterminée sur la base des concentrations sanguines. Si cela n’est pas possible, la dose peut être déterminée sur la base de la clairance de la créatinine.
Traitement d’entretien par céfazoline chez les patients atteints d’insuffisance rénale
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Clairance de la créatinine (ml/min) |
Créatinine sérique (mg/dl) |
Posologie |
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≥ 55 |
≤ 1,5 |
Dose normale et intervalle normal entre les administrations |
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35-54 |
1,6-3,0 |
Dose normale, toutes les 8 heures |
|
11-34 |
3,1-4,5 |
Moitié de la dose normale toutes les 12 heures |
|
≤ 10 |
≥ 4,6 |
Moitié de la dose normale toutes les 18 à 24 heures |
Chez les patients sous hémodialyse, le schéma d’administration dépend des conditions de dialyse.
Recommandations posologiques chez les adultes
Tableau de reconstitution pour l’injection intramusculaire
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Contenu par flacon |
Quantité de solvant devant être ajoutée |
Concentration approximative |
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1 g |
2,5 ml |
330 mg/ml |
Tableau de reconstitution pour l’injection intraveineuse
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Contenu par flacon |
Quantité minimale de solvant devant être ajoutée |
Concentration approximative |
|
1 g |
4 ml |
220 mg/ml |
Population pédiatrique
Infections causées par des micro-organismes sensibles
Une dose de 25 à 50 mg/kg de poids corporel, répartie sur deux à quatre prises identiques par jour, est recommandée (une dose toutes les 6, 8 ou 12 heures).
Infections causées par des micro-organismes modérément sensibles
Une dose maximale de 100 mg/kg de poids corporel, répartie sur trois ou quatre prises identiques, est recommandée (une dose toutes les 6 ou 8 heures).
Prématurés et nourrissons de moins de 1 mois
La sécurité d’utilisation n’ayant pas été établie chez les prématurés et les nourrissons âgés de moins d’un mois, l’utilisation de CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion chez ces patients est déconseillée. Voir également rubrique 4.4.
Recommandations posologiques chez les enfants
Injection intraveineuse
Flacon de 1 g : Le contenu d’un flacon (1 000 mg de céfazoline) est dissous dans 4 ml d’un solvant compatible (soit une concentration approximative de 220 mg/ml). Le volume correspondant de cette solution à utiliser est indiqué dans le tableau 1 en plus de la dose en mg.
Les solutions de lidocaïne ne doivent pas être administrées par voie intraveineuse.
Tableau 1 : Volumes appropriés pour l’injection intraveineuse et intramusculaire de CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion chez les patients pédiatriques
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Poids corporel |
Dosage |
5 kg |
10 kg |
15 kg |
20 kg |
25 kg |
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Dose à administrer toutes les 12 heures pour une posologie de 25 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
63 mg |
125 mg |
188 mg |
250 mg |
313 mg |
|
0,29 ml |
0,57 ml |
0,85 ml |
1,14 ml |
1,42 ml |
||
|
Dose à administrer toutes les 8 heures pour une posologie de 25 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
42 mg |
85 mg |
125 mg |
167 mg |
208 mg |
|
0,19 ml |
0, |
0,57 ml |
0,76 ml |
0,94 ml |
||
|
Dose à administrer toutes les 6 heures pour une posologie de 25 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
31 mg |
62 mg |
94 mg |
125 mg |
156 mg |
|
0,14 ml |
0,28 ml |
0,43 ml |
0,57 ml |
0,71 ml |
||
|
Dose à administrer toutes les 12 heures pour une posologie de 50 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
125 mg |
250 mg |
375 mg |
500 mg |
625 mg |
|
0,57 ml |
1,14 ml |
1,7 ml |
2,27 ml* |
2,84 ml* |
||
|
Dose à administrer toutes les 8 heures pour une posologie de 50 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
83 mg |
166 mg |
250 mg |
333 mg |
417 mg |
|
0, |
0,75 ml |
1,14 ml |
1,51 ml |
1,89 ml |
||
|
Dose à administrer toutes les 6 heures pour une posologie de 50 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
63 mg |
125 mg |
188 mg |
250 mg |
313 mg |
|
0,29 ml |
0,57 ml |
0,85 ml |
1,14 ml |
1,42 ml |
||
|
Dose à administrer toutes les 8 heures pour une posologie de 100 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
167 mg |
333 mg |
500 mg |
667 mg |
833 mg |
|
0,76 ml |
1,51 ml |
2,27 ml* |
3,03 ml* |
3,79 ml* |
||
|
Dose à administrer toutes les 6 heures pour une posologie de 100 mg/kg de poids corporel par jour |
Flacon de 1 g |
125 mg |
250 mg |
375 mg |
500 mg |
625 mg |
|
0,57 ml |
1,14 ml |
1,7 ml |
2,27 ml* |
2,84 ml* |
* Pour l’administration intramusculaire, lorsque le volume calculé de chaque administration individuelle dépasse 2 ml, il est préférable de choisir un schéma posologique avec plus de doses séparées à administrer tout au long de la journée (3 ou 4) ou de répartir le volume à administrer en doses identiques entre deux sites d’injection différents.
Pour des volumes inférieurs à 1 ml, il est nécessaire d’utiliser une seringue de 0,5 ml pour une meilleure précision du dosage.
Injection intramusculaire
Le contenu d’un flacon (1 000 mg de céfazoline) est dissous dans 4 ml d’un solvant compatible (soit une concentration approximative de 220 mg/ml) et le volume approprié (comme indiqué dans le tableau 1) est prélevé dans la solution reconstituée et administré par injection intramusculaire.
Pour une administration chez les enfants de moins de 30 mois, la céfazoline ne doit pas être dissoute dans une solution de lidocaïne (voir rubrique 4.4).
Perfusion intraveineuse
La céfazoline peut être administrée par perfusion intraveineuse, en utilisant la solution reconstituée puis diluée (10 mg/ml) décrite à la rubrique 6.6.
Patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale
Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale (comme les adultes), il peut être nécessaire de réduire la dose pour éviter l’accumulation du produit.
Cette dose plus faible peut être déterminée sur la base des concentrations sanguines. Si cela n’est pas possible, la dose peut être déterminée sur la base de la clairance de la créatinine, conformément aux recommandations suivantes.
Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 40-20 ml/min), 25 % de la posologie journalière normale, à répartir en doses administrées à intervalles de 12 heures, seront suffisants.
Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 20-5 ml/min), 10 % de la posologie journalière normale, à administrer toutes les 24 heures, seront suffisants.
Toutes ces directives s’appliquent après l’administration d’une dose initiale. Voir également rubrique 4.4.
Patients âgés
Chez les patients âgés dont la fonction rénale est normale, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Mode d’administration
CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion peut être administrée par injection IM profonde, par injection intraveineuse lente, ou par perfusion intraveineuse après dilution.
Le volume et le type de solvant à utiliser pour la reconstitution dépendent du mode d’administration.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Si la lidocaïne est utilisée comme solvant, la solution obtenue ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3). Les informations contenues dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne doivent être prises en compte.
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de la sévérité de l’infection ainsi que de son évolution clinique et bactériologique.
· Hypersensibilité à la substance active (céfazoline sodique) ;
· Patients avec une hypersensibilité connue aux antibiotiques de la famille des céphalosporines ;
· Antécédents d’hypersensibilité sévère (p.ex. réaction anaphylactique) à tout autre type de bêtalactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).
Les contre-indications à la lidocaïne doivent être exclues avant l’injection intramusculaire de céfazoline lorsque la solution de lidocaïne est utilisée comme solvant (voir rubrique 4.4). Voir les informations contenues dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne, en particulier les contre-indications :
· Antécédents connus d’hypersensibilité à la lidocaïne ou à d’autres anesthésiques locaux de type amide ;
· Bloc cardiaque non appareillé ;
· Insuffisance cardiaque sévère ;
· Administration par voie intraveineuse ;
· Nourrissons âgés de moins de 30 mois.
La solution de céfazoline contenant de la lidocaïne ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas d’hypersensibilité connue aux pénicillines ou aux autres antibiotiques de la famille des bêtalactamines, il faudra veiller à la possibilité d’une sensibilité croisée (voir rubrique 4.3).
Comme avec toutes les bêtalactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées. En cas de réaction d’hypersensibilité sévère, le traitement par céfazoline doit être arrêté immédiatement et les mesures d’urgence adéquates doivent être initiées.
Avant de commencer le traitement, il faut déterminer si le patient a des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à la céfazoline, à d'autres céphalosporines ou à tout autre type de bêtalactamines. La prudence doit être de mise si la céfazoline est administrée à des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité non sévère à d’autres bêtalactamines.
La céfazoline doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant une diathèse allergique (p.ex. rhinite allergique ou asthme bronchique) car le risque de réaction d’hypersensibilité grave est majoré.
Une colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques a été rapportée avec l’utilisation de la céfazoline et elle peut être d’intensité légère ou aller jusqu’à engager le pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients qui développent des diarrhées pendant ou après l’administration de céfazoline (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par la céfazoline et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doit être envisagé. Les antipéristaltiques sont contre-indiqués.
Population pédiatrique
La sécurité d’utilisation n’ayant pas été établie chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins d’un mois, l’utilisation de CEFAZOLINE NORIDEM chez ces patients est déconseillée.
Si une solution de lidocaïne est utilisée comme solvant, la solution de céfazoline ne doit être utilisée que pour une injection intramusculaire. Les contre-indications à la lidocaïne, les mises en garde et les autres informations pertinentes détaillées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit doivent être prises en compte avant utilisation (voir rubrique 4.3).
La solution de lidocaïne ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.
Précautions d’emploi
En cas d’insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire inférieur à 55 ml/min, l’accumulation de céfazoline doit être prise en considération. Il convient donc de réduire la posologie ou d’allonger l’intervalle entre les administrations (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’utilisation de la céfazoline peut être associée à des convulsions.
Un allongement du temps de prothrombine peut se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou un mauvais état nutritionnel, ainsi que chez les patients recevant une cure prolongée d’antibiothérapie et chez les patients précédemment stabilisés sous traitement anticoagulant. L’allongement du temps de prothrombine doit être surveillé chez ces patients lorsqu’ils sont traités par la céfazoline car celle-ci peut, dans de très rares cas, provoquer des maladies associées à une perturbation de la coagulation sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8). Par conséquent, l’INR (rapport normalisé international) doit être mesuré régulièrement chez les patients atteints de maladies susceptibles de provoquer des hémorragies (p.ex. ulcères gastro-intestinaux) ainsi que chez les patients avec des troubles de la coagulation (héréditaires : p.ex. hémophilie ; acquis : p.ex. par la nutrition parentérale, la malnutrition, les troubles de la fonction hépatique ou rénale ou la thrombopénie ; d’origine médicamenteuse : p.ex. par l’héparine ou d’autres anticoagulants oraux). Des suppléments de vitamine K peuvent être administrés (10 mg par semaine) si nécessaire.
L’administration prolongée et répétée peut entraîner la prolifération d’organismes résistants.
Des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection pendant le traitement.
Effets sur les examens biologiques
Dans de rares cas, le dosage non enzymatique de la glycosurie et le test de Coombs peuvent donner des résultats faussement positifs.
Ce médicament contient 50,6 mg de sodium par flacon (1 000 mg), ce qui équivaut à 2,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans de très rares cas, les céphalosporines peuvent entraîner des troubles de la coagulation (voir rubrique 4.4). En cas d’administration simultanée avec des doses élevées d’anticoagulants oraux (p.ex. warfarine ou héparine), les paramètres de la coagulation doivent être surveillés.
Vitamine K1
Certaines céphalosporines, comme le céfamandole, la céfazoline et le céfotétan, peuvent provoquer une interférence dans le métabolisme de la vitamine K1, notamment en cas de carence en vitamine K1. Cela peut nécessiter une supplémentation en vitamine K1.
Probénécide
Compte tenu de son effet inhibiteur sur la diurèse rénale, le probénécide entraîne une augmentation de la concentration de céfazoline et un allongement de son temps de rétention dans le sang.
Substances néphrotoxiques
On ne peut exclure que l’effet néphrotoxique des antibiotiques (p.ex. aminosides, colistine, polymyxine B), des produits de contraste iodés, des organoplatines, du méthotrexate à forte dose, de certains antiviraux (p.ex. aciclovir, foscarnet), de la pentamidine, de la ciclosporine, du tacrolimus et des diurétiques (p.ex. furosémide) soit augmenté.
Lorsque ces médicaments sont administrés avec la céfazoline, la fonction rénale doit être surveillée de près.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La céfazoline atteint l’embryon/le fœtus par le placenta. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Il existe des données limitées sur l'utilisation de la céfazoline chez la femme enceinte. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de CEFAZOLINE NORIDEM pendant la grossesse, si son utilisation n’est pas nécessaire.
La céfazoline passe dans le lait maternel à des concentrations très faibles. Ainsi, aux doses thérapeutiques, aucun effet n’est attendu sur le nourrisson. Si des diarrhées ou une candidose se produisent chez le nourrisson pendant l'allaitement, la mère doit arrêter l'allaitement ou le traitement par la céfazoline.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n’a été constaté dans les études animales.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Selon la dose et la durée du traitement, les patients pourraient présenter l’un ou plusieurs des effets indésirables mentionnés ci-dessous.
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) |
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) |
Très rare (< 1/10 000) |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)* |
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Infections et infestations |
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Candidose buccale (en cas d’utilisation prolongée). |
Candidose génitale (moniliase), vaginite |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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- |
Augmentation ou diminution de la concentration sanguine de glucose (hyperglycémie ou hypoglycémie). Une leucopénie, granulopénie, neutropénie, thrombopénie, leucocytose, granulocytose, monocytose, lymphopénie, basophilie et éosinophilie ont été observées dans les analyses de sang. Ces effets sont rares et réversibles. |
Troubles de la coagulation et hémorragies consécutives à ces troubles. Les sujets à risque sont les patients qui présentent une carence en vitamine K ou d’autres facteurs susceptibles d’induire des troubles de la coagulation (alimentation artificielle, sous-alimentation, altération de la fonction hépatique et rénale, thrombopénie), et les patients qui souffrent d’affections susceptibles de provoquer des hémorragies (p.ex. hémophilie, ulcères gastro-duodénaux). Voir également rubriques 4.4 et 4.5. Diminution du taux d’hémoglobine et/ou de l’hématocrite, anémie, agranulocytose, anémie aplasique, pancytopénie et anémie hémolytique. |
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Affections du système immunitaire |
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Érythème, érythème polymorphe, exanthème, urticaire, perméabilité locale réversible des vaisseaux sanguins, des articulations ou des muqueuses (œdème angioneurotique), fièvre médicamenteuse et pneumopathie interstitielle ou pneumonie |
Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson. |
Choc anaphylactique, gonflement du larynx avec rétrécissement des voies aériennes, fréquence cardiaque accélérée, essoufflement, baisse de tension, gonflement de la langue, prurit anal, prurit génital, œdème facial. |
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Affections du système nerveux |
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Convulsions (chez les patients insuffisants rénaux qui recevaient des doses élevées inadéquates). |
Étourdissements, malaise, fatigue. Cauchemars, vertiges, hyperactivité, nervosité ou anxiété, insomnie, somnolence, faiblesse, bouffées de chaleur, altération de la vision des couleurs, confusion et activité épileptogène. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Épanchement pleural, douleur thoracique, dyspnée ou détresse respiratoire, toux, rhinite. |
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Affections gastro-intestinales |
Perte d’appétit, diarrhée, nausées et vomissements. Ces symptômes sont habituellement modérés et disparaissent souvent pendant ou après le traitement. |
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Colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4) |
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Affections hépatobiliaires |
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Élévation temporaire des concentrations sériques d’ASAT, ALAT, gamma GT, bilirubine et/ou LDH et des phosphatases alcalines, hépatite passagère, ictère cholestatique passager. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Néphrotoxicité, néphrite interstitielle, néphropathies non précisées, protéinurie, élévation temporaire de l’azote uréique du sang (BUN) généralement chez des patients traités simultanément par d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Douleur au site d’injection intramusculaire, parfois avec induration |
Une thrombophlébite peut se produire en cas d’administration intraveineuse. |
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Pour les formulations IM (étant donné que le solvant contient de la lidocaïne) : Réactions systémiques à la lidocaïne |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Les symptômes d’un surdosage peuvent consister en céphalées, vertiges, paresthésies, affections du système nerveux central telles qu’agitation, myoclonie et convulsions.
En cas d’intoxication, des mesures d’accélération de l’élimination sont indiquées. Il n’existe pas d’antidote spécifique. La céfazoline peut être éliminée par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres bêtalactamines, céphalosporines de première génération – code ATC : J01DB04.
Mécanisme d’action
La céfazoline est un antibiotique bactéricide de la famille des céphalosporines de première génération pour administration parentérale.
Les céphalosporines inhibent la synthèse de la paroi cellulaire (pendant la période de croissance) par blocage des protéines de liaison aux pénicillines (PLP) comme les transpeptidases. Ce processus entraîne la bactériolyse.
· Relations PK/PD
Pour les céphalosporines, il a été démontré que l’indice pharmacocinétique / pharmacodynamique le plus important en corrélation avec l’efficacité in vivo est le pourcentage de l’intervalle entre les administrations (% T) pendant lequel la concentration non liée reste supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la céfazoline pour les espèces cibles individuelles (à savoir, % T > CMI).
· Mécanismes de résistance
Une résistance à la céfazoline peut être due aux mécanismes suivants :
Inactivation par les bêta-lactamases : la céfazoline présente une importante stabilité vis-à-vis des pénicillinases des bactéries à Gram positif, mais seulement une stabilité mineure vis-à-vis de nombreuses bêta-lactamases codées par des plasmides, par exemple, les bêta-lactamases à large spectre, ou de bêta-lactamases codées par des chromosomes du type AmpC.
Une affinité réduite des PLP pour la céfazoline : la résistance acquise des pneumocoques et autres streptocoques est due à des modifications de PLP préexistantes résultant d'un processus de mutation. La résistance des staphylocoques méticillino-(oxacillino)-résistants est due à la formation d'une PLP supplémentaire présentant une affinité réduite vis-à-vis de la céfazoline.
Une pénétration inadéquate de la céfazoline à travers la membrane cellulaire externe des bactéries à Gram négatif peut entraîner une inhibition insuffisante des PLP.
La céfazoline peut être transportée à l’extérieur de la cellule par des pompes d'efflux.
Il existe une résistance croisée partielle ou complète entre la céfazoline et les autres céphalosporines et pénicillines.
· Concentrations critiques
Les concentrations critiques suivantes ont été établies par l’EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques cliniques des CMI (version 8.1, valides à partir du 15-05-2018).
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Espèce |
Sensible (≤) |
Résistant (>) |
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Staphylococcus spp. |
Remarque A |
Remarque A |
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Streptocoques des groupes A, B, C et G |
Remarque B |
Remarque B |
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Streptocoques du groupe viridans |
0,5 mg/l |
0,5 mg/l |
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Concentrations critiques PK/PD (non liées à l’espèce) |
1 mg/l |
2 mg/l |
A La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est déduite de leur sensibilité à la céfoxitine, excepté pour le céfixime, la ceftazidime, la ceftazidime-avibactam, le céftibutène et le ceftolozane-tazobactam, qui n’ont pas de concentrations critiques et qui ne doivent pas être utilisés pour les infections à staphylocoques. Certains S. aureus résistants à la méticilline sont sensibles à la ceftaroline et au ceftobiprole.
B La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux céphalosporines est déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.
· Sensibilité microbiologique
Le tableau suivant montre les pathogènes cliniquement pertinents classés comme sensibles ou résistants sur la base des données in vitro et in vivo. La céfazoline est efficace vis-à-vis de certaines espèces in vitro, mais pas cliniquement, ces espèces sont donc classées ici comme résistantes.
La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier géographiquement et dans le temps et il est souhaitable d’obtenir une information locale sur la résistance, surtout lors du traitement d’infections sévères. Il convient de demander au besoin un avis d’expert lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de la céfazoline peut être mise en doute. Particulièrement en cas d’infections sévères ou d’échec du traitement, un diagnostic microbiologique, incluant l’identification du micro-organisme et de sa sensibilité à la céfazoline, doit être établi.
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)
Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut constituer un problème
Aérobies à Gram positif
· Streptocoques bêta–hémolytiques des groupes A, B, C et G
· Staphylococcus epidermidis (sensible à la méticilline)
· Streptococcus pneumoniae
Aérobies à Gram négatif
· Haemophilus influenzae
Micro-organismes intrinsèquement résistants
Aérobies à Gram positif
· Staphylococcus aureus, résistant à la méticilline
Aérobies à Gram négatif
· Citrobacter spp.
· Enterobacter spp.
· Klebsiella pneumoniae
· Morganella morganii
· Proteus mirabilis
· Proteus stuartii
· Proteus vulgaris
· Pseudomonas aeruginosa
· Serratia spp.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La céfazoline s’administre par voie parentérale. Après administration de 500 mg par injection intramusculaire, un taux sérique maximum de 20-40 microgrammes/ml est atteint après une heure environ. Après l’administration de 1 g, on a obtenu des maxima de 37-63 microgrammes/ml. Dans une étude (chez des adultes sains) portant sur la perfusion intraveineuse continue de céfazoline à des doses de 3,5 mg/kg pendant une heure (environ 250 mg), puis de 1,5 mg/kg pendant les deux heures suivantes (environ 100 mg), une concentration sérique stable d’environ 28 microgrammes/ml a été démontrée pendant la troisième heure. Le tableau suivant montre les concentrations sériques moyennes de céfazoline après l’injection intraveineuse d’une dose unique de 1 g.
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Concentration sérique (μg/ml) après administration intraveineuse de 1 g |
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5 min |
15 min |
30 min |
1 h |
2 h |
4 h |
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188,4 |
135,8 |
106,8 |
73,7 |
45,6 |
16,5 |
Distribution
Le taux de liaison de la céfazoline aux protéines est de 70 à 86 %. Le volume de distribution est d’environ 11 l/1,73 m2. Lorsque la céfazoline est administrée à des patients qui ne présentent aucune obstruction des voies biliaires, les concentrations biliaires mesurées 90 à 120 minutes après l’administration sont généralement supérieures aux concentrations sériques.
En présence d’une obstruction, en revanche, les concentrations biliaires sont nettement inférieures aux concentrations sériques. Chez les patients présentant une inflammation des méninges, les concentrations de céfazoline dans le liquide céphalorachidien varient de 0 à 0,4 microgramme/ml après l’administration de doses thérapeutiques. La céfazoline passe facilement à travers la membrane synoviale enflammée, et les concentrations atteintes dans l’articulation sont comparables aux concentrations sériques.
Biotransformation
La céfazoline n’est pas métabolisée.
Élimination
La demi-vie sérique est d’environ 1h35. La céfazoline est éliminée dans l’urine sous forme microbiologiquement active. Sur une dose intramusculaire de 500 mg, un pourcentage de 56-89 % est éliminé au cours des six premières heures et un pourcentage de 80 à près de 100 % est éliminé dans les 24 heures. Apres administration intramusculaire de 500 mg et 1 g, les concentrations urinaires atteintes peuvent aller de 500 à 4 000 µg/ml. La céfazoline est principalement éliminée du sérum par filtration glomérulaire : la clairance rénale est de 65 ml/min/1,73 m2.
5.3. Données de sécurité préclinique
La céfazoline a une faible toxicité aiguë.
L'administration répétée de céfazoline à des chiens et des rats par différentes voies d'injection pendant 1 à 6 mois n'a pas révélé d’effets significatifs sur les paramètres biochimiques et hématologiques. Une toxicité rénale a été observée après administration de doses répétées chez les lapins, mais pas chez les chiens ou les rats. La céfazoline n’a pas eu d’effet tératogène ou embryotoxique.
Il n’y a pas d’études disponibles sur la mutagénicité et la carcinogénicité de la céfazoline.
La céfazoline est incompatible avec les produits suivants : disulfate d’amicacine, amobarbital sodique, acide ascorbique, sulfate de bléomycine, gluceptate de calcium, gluconate de calcium, chlorhydrate de cimétidine, méthanesulfonate sodique de colistine, gluceptate d’érythromycine, sulfate de kanamycine, chlorhydrate d'oxytétracycline, pentobarbital sodique, B-sulfate de polymyxine et chlorhydrate de tétracycline.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Après reconstitution/dilution
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution ou dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 15 ml en verre incolore de type III fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et scellé par une capsule en aluminium avec un couvercle en plastique de type flip-top.
Le médicament se présente en boîtes de 1, 10 ou 50 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Préparation de la solution
Pour chaque voie d’administration, voir le tableau des volumes devant être ajoutés et des concentrations de la solution, qui peut être utile s’il s’avère nécessaire d’administrer des doses fractionnées.
Injection intramusculaire
Reconstituer CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion avec l’un des solvants compatibles suivants conformément au tableau de dilution ci-dessous :
· eau pour préparations injectables
· solution de glucose à 10 %
· solution de chlorure de sodium à 0,9 %
· solution de chlorhydrate de lidocaïne à 0,5 %.
Bien agiter jusqu’à dissolution complète du contenu du flacon et administrer en injection IM profonde.
Tableau de reconstitution pour l’injection intramusculaire
|
Contenu par flacon |
Quantité de solvant devant être ajoutée |
Concentration approximative |
|
1 g |
2,5 ml |
330 mg/ml |
Pour la quantité de solvant devant être ajoutée pour la population pédiatrique, voir rubrique 4.2 –Recommandations posologiques chez les enfants.
Utilisation de la lidocaïne
Si une solution de lidocaïne est utilisée comme solvant, la solution de céfazoline ne doit être utilisée que pour une injection intramusculaire. Les contre-indications à la lidocaïne, les mises en garde et les autres informations pertinentes détaillées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit doivent être prises en compte avant utilisation (voir rubrique 4.3).
La solution de lidocaïne ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.
L’injection IM de céfazoline dissoute dans des solutions utilisant la lidocaïne comme solvant est indiquée chez les enfants âgés de plus de 30 mois.
Injection intraveineuse
Reconstituer CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion avec l’un des solvants compatibles suivants conformément au tableau de dilution ci-dessous :
· eau pour préparations injectables,
· solution de chlorure de sodium (0,9 %), ou
· solution de glucose à 5 %,
· solution de glucose à 10 %.
Tableau de reconstitution pour l’injection intraveineuse
|
Contenu par flacon |
Quantité minimale de solvant devant être ajoutée |
Concentration approximative |
|
1 g |
4 ml |
220 mg/ml |
La céfazoline doit être injectée lentement en trois à cinq minutes. L’injection ne doit en aucun cas durer moins de 3 minutes. La solution peut être injectée directement dans la veine ou dans la tubulure avec laquelle le patient reçoit la solution intraveineuse susmentionnée.
Les doses uniques supérieures à 1 g doivent être administrées en perfusion intraveineuse sur une durée de 30 à 60 minutes.
Recommandations posologiques chez les enfants
Flacon de 1g : Le contenu d’un flacon (1 000 mg de céfazoline) est dissous dans 4 ml d’un solvant compatible (soit une concentration approximative de 220 mg/ml). Le volume correspondant de cette solution à utiliser est indiqué dans le tableau 1 en plus de la dose en mg.
Pour la quantité de solvant devant être ajoutée pour la population pédiatrique, voir rubrique 4.2 - Recommandations posologiques chez les enfants. Pour des volumes inférieurs à 1 ml, il est nécessaire d’utiliser une seringue de 0,5ml pour une meilleure précision du dosage.
Perfusion intraveineuse
CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion doit d’abord être reconstitué avec l’un des solvants décrits comme étant compatibles pour une injection intraveineuse.
Une dilution supplémentaire doit être faite avec l’un des solvants compatibles suivants conformément au tableau de dilution ci-dessous :
· solution de chlorure de sodium à 0,9 %
· solution de glucose à 5 %
· solution de Ringer
· solution de lactate de Ringer
· eau pour préparations injectables
Tableau de dilution pour perfusion intraveineuse
|
Contenu par flacon |
Reconstitution |
Dilution |
Concentration approximative |
|
- |
Quantité minimale de solvant devant être ajoutée |
Quantité de solvant devant être ajoutée |
- |
|
1 g |
4 ml |
50 ml -100 ml |
20 mg/ml – 10 mg/ml |
La solution de CEFAZOLINE NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion contenant de la lidocaïne ne doivent jamais être administrées par voie intraveineuse.
Comme pour tous les médicaments parentéraux, inspecter visuellement la solution reconstituée avant administration pour s’assurer de l’absence de particules et d’une décoloration avant l’administration. Seules des solutions limpides pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.
Le produit reconstitué est à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MAKARIOU & EVAGOROU 1,
MITSI BUILDING 3, 1ST FLOOR, flat/OFFICE 115,
1065 NICOSIA
CHYPRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 670 7 6 : Poudre en flacon de 15mL (verre), boîte de 1
· 34009 301 670 8 3 : Poudre en flacon de 15mL (verre), boîte de 10
· 34009 550 610 4 5 : Poudre en flacon de 15mL (verre), boîte de 50
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I