RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 04/12/2019
CEFIXIME NECLIFE 200 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimés ronds, blancs à blanc cassé, convexes (10,0 à 10,4 mm de diamètre), gravés « A 11 » d’un côté et sans gravure de l’autre côté.
4.1. Indications thérapeutiques
· Exacerbations aiguës de bronchite chronique (EABC) ;
· Otites moyennes aiguës (OMA) ;
· Cystites aiguës non compliquées ;
· Pyélonéphrites non compliquées ;
· Pharyngite bactérienne aiguë ;
· Gonorrhée aiguë non compliquée.
L'utilisation de la céfixime doit être réservée aux infections pour lesquelles on sait ou soupçonne que l'organisme en cause est résistant à d'autres agents antibactériens couramment utilisés.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans (ou pesant plus de 50 kg) :
La posologie recommandée est de 400 mg par jour, soit en dose unique ou en deux doses fractionnées de 200 mg toutes les 12 heures (voir rubrique 4.4 et 5.1).
La durée habituelle de traitement est de 7 jours. Le traitement peut être poursuivi jusqu’à 14 jours, si nécessaire.
· 400 mg (en 1-2 doses) 7 à 10 jours pour l'otite moyenne aiguë (OMA) et la pharyngite bactérienne aiguë ;
· 400 mg (en 1-2 doses) 1 à 3 jours pour la cystite aiguë non compliquée chez les patientes ;
· 400 mg (en 1 dose), 1 jour pour la gonorrhée aiguë non compliquée.
Enfants âgés de moins de 12 ans (ou pesant moins de 50 kg) :
Les comprimés pelliculés de 200 mg peuvent ne pas être appropriés pour le dosage chez les enfants, l'utilisation d'autres préparations de céfixime devrait être envisagée.
Sujets âgés :
Les sujets âgés peuvent recevoir la même dose que celle recommandée chez l’adulte. La fonction rénale doit être évaluée et la posologie doit être ajustée en cas d’insuffisance rénale sévère (voir « Posologie en cas d’insuffisance rénale »).
Posologie en cas d'insuffisance rénale chez l'adulte :
La céfixime peut être administrée en cas d’insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine est au moins égale à 20 mL/min peuvent recevoir les doses et le schéma d’administration du sujet normo-rénal. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL/min, il est recommandé de ne pas dépasser la dose de 200 mg une fois par jour. Chez les patients traités par dialyse péritonéale chronique ambulatoire ou par hémodialyse, la dose et la fréquence d’administration doivent reprendre les recommandations posologiques de patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 mL/min.
Les données relatives à l’utilisation de la céfixime chez les enfants et les adolescents présentant une insuffisance rénale sont insuffisantes. Par conséquent, l’utilisation de la céfixime chez ces groupes de patients est déconseillée.
La céfixime n'est pas dialysable ni par hémodialyse ni par dialyse péritonéale.
Durée du traitement :
La durée habituelle de traitement est de 7 jours. Le traitement peut être poursuivi jusqu’à 14 jours, selon la sévérité de l’infection.
Dans la cystite aiguë non compliquée de la femme, le traitement est de 1 à 3 jours.
Mode d’administration
Les comprimés de céfixime sont destinés à l’administration orale uniquement. L'absorption de céfixime n'est pas modifiée de manière significative par la présence d'aliments. Céfixime peut être pris avec ou sans aliments (voir rubrique 5.2).
Antécédent de réaction d’hypersensibilité immédiate et/ou grave à la pénicilline ou à tout antibiotique de la famille des bêtalactamines.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Encéphalopathie
Les bêtalactamines incluant la céfixime prédisposent le patient au risque d’encéphalopathie (qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux), et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’atteinte de la fonction rénale.
Effets indésirables cutanés graves
Des effets indésirables cutanés graves, tels qu’une nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson et une éruption cutanée causée par le médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez certains patients sous céfixime. En cas d'effet indésirable cutané grave, la prise de céfixime doit être interrompue et un traitement adapté doit être initié et/ou des mesures appropriées doivent être prises
La céfixime doit être administré avec précaution chez les patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres médicaments.
Hypersensibilité aux pénicillines
Comme avec les autres céphalosporines, la céfixime doit être administrée avec précaution chez les patients allergiques aux pénicillines, du fait de l’allergie croisée partielle mise en évidence entre pénicillines et céphalosporines.
Patients ayant présenté des réactions sévères (y compris une anaphylaxie) aux deux classes de médicaments En cas de réaction allergique survenant avec la céfixime, le médicament devrait être interrompu et un traitement adapté doit être initié et/ou des mesures appropriées doivent être prises.
Anémie hémolytique
Des cas graves d’anémie hémolytique, incluant des décès, ont été rapportés chez des patients recevant des antibactériens de la classe des céphalosporines (effet de classe). La réapparition d’une anémie hémolytique après réintroduction d’une céphalosporine chez un patient ayant un antécédent d’anémie hémolytique sous céphalosporine (y compris céfixime) a également été décrite.
Insuffisance rénale aiguë
Comme d’autres céphalosporines, la céfixime peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, notamment une néphrite tubulo-interstitielle. En cas d’insuffisance rénale aiguë, la prise de céfixime doit être interrompue et un traitement adapté doit être initié et/ou des mesures appropriées doivent être prises.
Insuffisance rénale
La céfixime doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une fonction rénale altérée (voir rubrique 4.2 dans la section « Posologie en cas d’insuffisance rénale »).
La sécurité de la céfixime n'a pas été établie chez les bébés prématurés ou le nouveau-né.
Un traitement avec des antibiotiques à large spectre modifie la flore normale du côlon et peut permettre la prolifération de Clostridia. Des études indiquent qu'une toxine produite par Clostridium difficile est une des principales causes de diarrhée associée aux antibiotiques. La colite pseudomembraneuse est associée à l'utilisation d'antibiotiques à large spectre (y compris les macrolides, les pénicillines semi-synthétiques, les lincosamides et les céphalosporines) : il est donc important de considérer son diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée en association avec l'utilisation d'antibiotiques. Les symptômes de la colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant ou après un traitement antibiotique.
La gestion de la colite pseudomembraneuse devrait inclure la sigmoïdoscopie, des études bactériologiques appropriées, des liquides, des électrolytes et une supplémentation en protéines. Si la colite ne s'atténue pas après l'arrêt du médicament ou si les symptômes sont graves, la vancomycine orale est le médicament de choix pour la colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques produite par C. difficile. Les autres causes de colite doivent être exclues.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La nifédipine, un inhibiteur calcique, peut accroître la biodisponibilité du céfixime jusqu’à 70 %.
Comme avec les autres céphalosporines, des augmentations du taux de prothrombine ont été observées chez quelques patients. Des précautions doivent donc être prises chez les patients recevant un traitement anticoagulant.
La recherche de glucose dans les urines peut donner de faux positifs avec le réactif de Benedict, la liqueur de Fehling ou les comprimés de sulfate de cuivre pour test, mais pas avec les méthodes de dosage utilisant les réactions enzymatiques de la glucose oxydase.
Un test de Coombs direct faussement positif a été observé avec des traitements par céphalosporines. Par conséquent, un test de Coombs positif doit être considéré comme pouvant être dû au médicament.
La recherche de corps cétoniques dans les urines peut donner un résultat faussement positif avec les tests utilisant le nitroprussiate, mais pas avec ceux utilisant le nitroferricyanure.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de la céfixime chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, la céfixime ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que le médecin le juge nécessaire.
On ne sait pas si la céfixime est excrétée dans le lait maternel. Les études non cliniques ont montré une excrétion de la céfixime dans le lait chez l’animal. La décision de poursuivre/interrompre l’allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par céfixime, doit prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par céfixime pour la mère. Cependant, sans donnée disponible sur une expérience clinique plus importante, la céfixime ne doit pas être prescrite aux femmes allaitantes.
Fertilité
Les études sur la reproduction effectuées chez les souris et les rats n’ont pas montré d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (³1/10), Fréquent (³1/100 à <1/10), Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100), Rare (³1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Classe de systèmes d´organes |
Effets indésirables |
Fréquence |
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Infections et infestations |
Surinfection bactérienne, surinfection fongique |
Rare |
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Colite associée aux antibiotiques (voir rubrique 4.4) |
Très rare |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Eosinophilie |
Rare |
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Leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, thrombopénie, anémie hémolytique |
Très rare |
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Thrombocytose, neutropénie |
Fréquence indéterminée |
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Affections du système immunitaire |
Hypersensibilité |
Rare |
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Choc anaphylactique, maladie sérique |
Très rare |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie |
Rare |
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Affections du système nerveux |
Céphalée |
Peu fréquent |
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Vertige |
Rare |
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Hyperactivité psychomotrice |
Très rare |
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Les bêtalactamines incluant la céfixime prédisposent le patient au risque d’encéphalopathie (qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’atteinte de la fonction rénale. |
Fréquence indéterminée |
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Affections gastro-intestinales |
Diarrhée |
Common |
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Douleur abdominale, nausées, vomissements |
Peu fréquent |
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Flatulence |
Rare |
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Affections hépatobiliaires |
Hépatite, ictère cholestatique |
Très rare |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Eruption cutanée |
Peu fréquent |
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Œdème de Quincke, prurit |
Peu fréquent |
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Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique |
Très rare |
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Eruption cutanée avec éosinophilie et symptômes généralisés (DRESS) (voir rubrique 4.4), érythème polymorphe |
Fréquence indéterminée |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Insuffisance rénale aiguë par néphrite interstitielle. |
Très rare |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Inflammation de la muqueuse, pyrexie |
Rare |
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Investigations |
Elévation des enzymes hépatiques (transaminases, phosphatase alcaline) |
Peu fréquent |
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Elévation de l’urée sanguine |
Rare |
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Elévation de la créatininémie |
Très rare |
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Tests de Coombs direct et indirect positifs (voir rubrique 4.4) |
Fréquence indéterminée |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Les bêtalactamines incluant la céfixime prédisposent le patient au risque d’encéphalopathie et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’atteinte de la fonction rénale.
Les effets indésirables observés à des doses allant jusqu’à 2 g de céfixime chez des sujets sains n’étaient pas différents de ceux observés chez les patients traités aux doses recommandées. La céfixime n'est pas éliminée de la circulation en quantités importantes par dialyse.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Des mesures générales de support sont recommandées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: céphalosporines de troisième génération, code ATC: J01DD08
Mécanisme d’action
La céfixime est un agent antibactérien de la classe des céphalosporines. Comme les autres céphalosporines, la céfixime exerce son activité antibactérienne en se liant à et en inhibant l'action des enzymes synthétiques de la paroi cellulaire, des protéines de liaison à la pénicilline (PBP 3, 1a et 1b) qui entraînent une interruption de la biosynthèse des cellules bactériennes, ce qui entraîne leur lyse et leur mort.
Mécanisme de résistance
La résistance bactérienne au céfixime peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :
· Hydrolyse par des bêtalactamases à spectre élargi (BLSE) et/ou par des enzymes chromosomiques (AmpC) pouvant être induites ou déréprimées chez certaines espèces de bactéries aérobies à Gram négatif.
· Diminution de l’affinité des protéines de liaison aux pénicillines.
· Diminution de la perméabilité de la membrane externe de certains organismes à Gram négatif, limitant l’accès aux protéines de liaison aux pénicillines.
· Pompes à efflux.
Plusieurs de ces mécanismes de résistance peuvent coexister au sein d’une seule cellule bactérienne. Selon le ou les mécanismes présents, les bactéries peuvent exprimer une résistance croisée à plusieurs ou à toutes les autres bêtalactamines et/ou aux antibactériens d’autres classes.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques cliniques pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) du céfixime établies par EUCAST (mai 2018) sont :
· Haemophilus influenzae : sensible ≤ 0.125 mg/L, résistant > 0.125 mg/L.
· Moraxella catarrhalis : sensible ≤ 0.5 mg/L, résistant > 1.0 mg/L
· Neisseria gonorrhoeae: sensible ≤ 0.125 mg/L, résistant > 0.125 mg/L
· Enterobacterales: sensible ≤ 1.0 mg/L, résistant > 1.0 mg/L (pour les infections urinaires non compliquées uniquement).
· Concentrations critiques non liées à l’espèce : données insuffisantes.
Sensibilité
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces, et il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
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Espèces habituellement sensibles |
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Aérobies à Gram positif : Streptococcus pyogenes |
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Aérobies à Gram négatif : Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis% |
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Espèces inconstamment sensibles |
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Aérobies à Gram positif : Streptococcus pneumoniae Aérobies à Gram négatif : Citrobacter freundii $ Enterobacter cloacae $ Escherichia coli % & Klebsiella oxytoca% Klebsiella pneumoniae% Morganella morganii $ Serratia marcescens $ |
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Espèces naturellement résistantes |
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Aérobies à Gram positif : Entérocoques Streptococcus pneumoniae (intermédiaire et résistant à la pénicilline) Staphylococcus spp. Aérobies à Gram négatif : Espèces de Pseudomonas Autres micro-organismes : Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Clostridium difficile Bacteroides fragilis Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Staphylococcus aureus+ |
+ L’activité du céfixime sur les staphylocoques est faible (indépendamment de la sensibilité à la méticilline).
$ Sensibilité naturelle intermédiaire.
% Les souches productrices de bêtalactamase à spectre élargi (BLSE) sont toujours résistantes.
& Taux de résistance < 10 % pour des isolats provenant de patientes avec une cystite non compliquée, autrement ³ 10%.
Relation PK/PD
Le temps nécessaire pendant lequel la concentration plasmatique du céfixime se situe au-dessus de la CMI de la bactérie pathogène s’est avéré être le paramètre le plus prédictif de l’efficacité dans les études de PK/PD.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité orale absolue de la céfixime est comprise entre 40 et 50 %. L’absorption n’est pas modifiée significativement par la présence d’aliments. La céfixime peut donc être prise au cours ou à distance des repas.
Distribution
La liaison aux protéines sériques est bien caractérisée dans le sérum de l’homme et celui de l’animal : la céfixime est presque exclusivement liée à l’albumine, la fraction libre moyenne étant de 30% environ. La liaison protéique de la céfixime est concentration-dépendante dans le sérum humain uniquement à de très fortes concentrations qui ne sont pas observées en pratique clinique.
Les études in vitro ont montré que des concentrations sériques ou urinaires d’au moins 1 µg/mL étaient considérées comme suffisantes vis-à-vis des pathogènes les plus fréquents contre lesquels la céfixime est active. Habituellement, les pics de concentrations sériques après les doses recommandées chez l’adulte ou chez l’enfant sont compris entre 1,5 et 3 µg/mL. Après administrations répétées, l’accumulation de la céfixime est faible voire inexistante.
Biotransformation
Les paramètres pharmacocinétiques de la céfixime chez des volontaires sains âgés (plus de 64 ans) et jeunes (11-35 ans) ont été comparés après l’administration de doses de 400 mg une fois par jour pendant 5 jours. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC étaient légèrement plus élevées chez les patients âgés. Les patients âgés peuvent recevoir la même dose que celle administrée à la population générale (voir rubrique 4.2).
La céfixime est essentiellement éliminée dans l’urine sous forme inchangée. La filtration glomérulaire est considérée comme le mécanisme principal. Aucun métabolite de la céfixime n’a été isolé dans le sérum ou l’urine de l’homme.
Le passage de céfixime marquée au 14C par le lait de rates allaitantes à leur portée a été quantitativement faible (environ 1,5 % de la quantité de céfixime observée chez la mère retrouvée chez les ratons). Il n’existe aucune donnée sur le passage de la céfixime dans le lait maternel humain.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n'y a pas d'autres données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s'ajoutent à celles déjà mentionnées dans d'autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit.
Aucun résultat des investigations de toxicité chronique ne laisse supposer que des effets indésirables non connus à ce jour puissent se produire chez l’homme.
De plus, aucun signe de risque de mutagénicité n’a été mis en évidence dans les études in vivo et in vitro. Aucune étude à long terme de cancérogénicité n’a été menée. Des études sur la reproduction ont été menées chez des souris et des rats à des doses allant jusqu’à 400 fois la dose humaine, elles n’ont pas mis en évidence de baisse de la fertilité ni d’effet délétère lié à la céfixime chez le fœtus. Chez le lapin, à des doses allant jusqu’à 4 fois la dose humaine, aucun signe d’effet tératogène n’a été observé ; la fréquence des avortements et des décès maternels était élevée, ce qui est une conséquence attendue de la sensibilité connue des lapins aux modifications de la population de la flore intestinale provoquées par les antibiotiques.
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon prégélatinisé (extrait d'amidon de maïs), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, triacétine.
Plaquettes (PVC-Aclar/Aluminium) : 2 ans.
Plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium) : 1 an.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur, ni congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 20 et 21 comprimés sous plaquettes (PVC-Aclar/Aluminium ou PVC-PVdC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
RUA BRITO PAIS n°8C
1495-028 ALGES
PORTUGAL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 664 8 2 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 1
· 34009 301 664 9 9 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 5
· 34009 301 665 0 5 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 6
· 34009 301 665 2 9 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 8
· 34009 301 665 3 6 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 10
· 34009 301 665 4 3 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 12
· 34009 301 665 5 0 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 14
· 34009 301 665 6 7 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 20
· 34009 301 665 7 4 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-Aclar/Aluminium), boîte de 21
· 34009 301 665 8 1 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 1
· 34009 301 665 9 8 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 5
· 34009 301 666 0 4 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 6
· 34009 301 666 1 1 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 8
· 34009 301 666 2 8 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 10
· 34009 301 666 3 5 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 12
· 34009 301 666 4 2 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 14
· 34009 301 666 5 9 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 20
· 34009 301 666 6 6 : Comprimé pelliculé sous plaquette (PVC-PVdC/Aluminium), boîte de 21
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.