RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAPCLOB 1 mg/ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clobazam............................................................................................................................... 1 mg

Pour 1 ml de suspension buvable.

Excipient(s) à effet notoire : 1 ml de suspension contient 250 mg de sorbitol, 2,06 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique et 0,224 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

Suspension visqueuse de couleur blanc cassé avec un arôme de framboise.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TAPCLOB peut être utilisé en association comme traitement de l'épilepsie chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans, lorsque les traitements avec un ou plusieurs anticonvulsivants se sont revelés inefficaces.

TAPCLOB ne doit pas être utilisé chez des enfants âgés de 1 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu’il existe une indication d’épilepsie incontestable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La suspension buvable est indiquée pour tous les patients dont le médecin estime que la suspension buvable est préférable aux comprimés de clobazam.

Si de faibles doses sont requises, la présentation à 1 mg/ml est la plus appropriée. Si de fortes doses sont requises, la forme à 2 mg/ml est la présentation la plus appropriée. Dans tous les cas, le traitement doit être instauré avec la dose efficace la plus faible, suivie d'une augmentation progressive de la dose sous surveillance médicale attentive.

Traitement pour l'épilepsie en association avec un ou plusieurs anticonvulsants

Adultes

Pour le traitement de l'épilepsie, une dose initiale de 5 à 15 mg/jour est recommandée, en augmentant le cas échéant jusqu'à un maximum de 60 mg/jour.

Population pédiatrique

Chez les enfants l’effet du clobazam pourrait être augmenté et les effets indésirables pourraient être plus fréquents que chez les adultes. Par conséquent, le traitement doit être instauré avec des doses initiales faibles qui seront progressivement augmentées sous surveillance médicale étroite.

Population pédiatrique âgée de 2 à 16 ans

Posologie initiale : 5 mg/jour (âgés de 6 ans ou plus) ou 0,1 mg/kg/jour pour les patients plus jeunes. La dose peut être augmentée progressivement par palier de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour, à intervalles de 7 jours, jusqu’à l'obtention d’une dose minimale efficace ou l’apparition d’effets secondaires.

Dose d'entretien : habituellement de 0,3 à 1,0 mg/kg/jour, soit en doses fractionnées ou en une seule dose prise le soir.

Population pédiatrique âgée de 1 mois à 2 ans

TAPCLOB ne doit pas être utilisé chez des enfants âgés de 1 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu’il existe une indication d’épilepsie incontestable. Le traitement est initié avec 0,1 mg/kg/jour la titration doit se faire avec prudence et être augmentée très lentement (une augmentation au maximum tous les 5 jours) jusqu’à l'obtention d’une dose minimale efficace, fractionnée en deux prises par jour.

Sujets âgés

Chez les patients âgés l’effet du clobazam peut être augmenté et les effets indésirables plus fréquents. Par conséquent, le traitement nécessite des doses initiales faibles et une augmentation progressive de la dose sous surveillance étroite.

Insuffisance hépatique et rénale

Le traitement nécessite des doses initiales faibles et une augmentation progressive de la dose sous surveillance étroite (voir rubrique 4.3 - Contre-indications et rubrique 4.4 - Passage d'une formulation à une autre).

Durée de traitement

Le patient doit être réévalué après une période ne dépassant pas 4 semaines après le début du traitement, puis régulièrement toutes les 4 semaines afin de décider de la nécessité de poursuivre le traitement. Si un phénomène de tolérance pharmacologique apparaît, il peut être bénéfique de suspendre le traitement pour le reprendre ensuite à faible dose. Si la dose est fractionnée tout au long de la journée, la dose la plus élevée doit être prise le soir. Les doses de clobazam allant jusqu'à 30 mg peuvent également être administrées en une seule dose le soir.

À la fin du traitement, il est recommandé de réduire progressivement la dose afin d'éviter le phénomène de sevrage ou de rebond.

Mode d’administration

Voie orale uniquement.

TAPCLOB peut être pris avec ou sans aliments.

Une fois que la dose efficace de clobazam a été atteinte, les patients doivent continuer leur traitement; la prudence s'impose en cas de changement entre différentes formulations. (Voir rubrique 4.4 - Passage d'une formulation à une autre).

Ce produit peut se sédimenter pendant le stockage. Bien agiter le flacon avant emploi.

4.3. Contre-indications

TAPCLOB ne doit pas être utilisé :

· Chez les patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Chez les patients atteints de myasthénie grave (risque d'aggravation de la faiblesse musculaire)

· Chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère (risque d’aggravation)

· Chez les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil (risque d’aggravation)

· Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (risque de déclencher une encéphalopathie)

· Chez la femme qui allaite

· En cas d'intoxication aiguë à l'alcool ou à des substances agissant sur le SNC

Population pédiatrique :

Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées à des enfants sans une évaluation minutieuse de la nécessité de leur utilisation. TAPCLOB ne doit pas être utilisé chez des enfants âgés de 1 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu’il existe une indication d’épilepsie incontestable.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Passage d'une formulation à une autre

Lors de la prise de TAPCLOB suspension buvable, le clobazam atteint des niveaux plasmatiques plus élevés que ceux observés pour la même dose de clobazam prise sous forme de comprimés. Cela peut augmenter le risque de dépression respiratoire et de sédation, particulièrement lors du passage des comprimés à la suspension buvable. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors du passage d’une formulation de clobazam à l’autre, car les doses ne sont pas équivalentes.

Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises, avec le clobazam. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques utilisés en association, d'une progression de la maladie ou d'un effet paradoxal.

Alcool

Il est recommandé aux patients de s'abstenir de boire de l'alcool pendant le traitement par clobazam (augmentation du risque de sédation et autres effets indésirables; voir rubrique 4.5).

Amnésie

Les benzodiazépines peuvent provoquer une amnésie antérograde aux doses habituelles, mais surtout aux doses plus élevées. En cas de perte ou de deuil, l’adaptation psychologique peut être inhibée par les benzodiazépines.

Faiblesse musculaire

Le clobazam peut provoquer une faiblesse musculaire. Par conséquent, chez les patients présentant une faiblesse musculaire préexistante ou une ataxie cérébelleuse ou spinale ou souffrant d'apnée du sommeil, une surveillance particulière est indispensable et une réduction de la dose peut être nécessaire. Le clobazam est contre-indiqué chez les patients atteints de myasthénie gravie ou de syndrome d’apnée du sommeil.

Dépendance

L'utilisation de benzodiazépines, y compris le clobazam, peut induire le développement d'une dépendance physique et psychique à ces produits. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement. Il est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de toxicomanie. Par conséquent, la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique 4.2).

Plusieurs facteurs semblent augmenter le risque de dépendance :

· la durée du traitement

· la dose

· des antécédents de dépendance, y compris à l'alcool

L'arrêt de la prise de benzodiazépines, surtout de manière brusque, peut provoquer un syndrome de sevrage :

· le phénomène de rebond associé au traitement par le clobozam est caractérisé par une réapparition des symptômes aigus (par exemple, agitation, crises). Ils peuvent être accompagnés d'autres réactions, telles que des changements d'humeur, de l'anxiété ou des troubles du sommeil et de la nervosité.

En cas de dépendance physique, l'arrêt brutal du traitement sera accompagné de symptômes de sevrage (ou phénomène de rebond). Le phénomène de rebond est caractérisé par une réapparition exacerbée des symptômes responsables de la mise en place d’un traitement par clobazam. Il peut s'accompagner d'autres réactions, y compris de maux de tête, de troubles du sommeil, de rêves plus fréquents, d'anxiété extrême, de tension, de nervosité, de confusion et d'excitabilité, d’une déréalisation, d’une dépersonnalisation, d’hallucinations et de réactions psychotiques (par exemple, « délire de sevrage »), d’une sensation d'engourdissement ou de picotement dans les membres, d’une douleur musculaire, de tremblements, de transpiration, de nausées, d'hyperacousie, d’une sensibilité à la lumière, aux sons et aux contacts physiques, et de crises d'épilepsie.

Un phénomène de sevrage peut également se produire lors du passage brusque d'une benzodiazépine à longue durée d'action (par exemple, TAPCLOB) à une autre benzodiazépine à courte durée d'action.

Dépression respiratoire

La fonction respiratoire doit être surveillée chez les patients souffrant d'insuffisance respiratoire sévère chronique ou aiguë et une réduction de la dose de clobazam peut être nécessaire. Le clobazam est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance respiratoire sévère (voir rubrique 4.3 - Contre-indications).

Insuffisance rénale et insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale ou hépatique, la réponse au clobazam et la sensibilité aux effets indésirables sont augmentées ; une diminution de la dose peut être nécessaire. Lors d'un traitement à long terme, les fonctions rénale et hépatique doivent être contrôlées régulièrement. (voir rubrique 4.3 - Contre-indications).

Sujets âgés

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec prudence chez les personnes âgées, en raison du risque de sédation et de faiblesse musculaire qui augmente le risque de chute pouvant entraîner des conséquences graves dans cette population. Une réduction de la dose est recommandée.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrose épidermique toxique (NET), ont été signalées chez des enfants et des adultes traités avec le clobazam après sa commercialisation. Les patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition de signes ou symptômes de SSJ/NET, surtout pendant les 8 premières semaines après le début du traitement ou lors de la reprise du traitement. La prise du clobazam doit être arrêtée aux premiers signes d'éruption cutanée, à moins qu'elle soit clairement considérée comme n’étant pas causée par le médicament. Si des signes ou symptômes suggèrent le développement d'un SSJ/NET, le traitement ne doit pas être réinstauré et un autre traitement doit être envisagé.

Dépression et troubles de la personnalité

Des effets désinhibiteurs peuvent se manifester de diverses manières. Le traitement peut majorer les risques suicidaires chez les patients qui sont déprimés ou présentant un comportement auto-agressif ou envers autrui. Il est donc nécessaire d'être très prudent dans la prescription de benzodiazépines chez les patients atteints de troubles de la personnalité.

Idées et comportement suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo, de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque plus élevé pour le clobazam.

Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d'éventuels signes d'idées et de comportement suicidaires et un traitement adapté doit être envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (et personnel soignant de ces patients) de demander un avis médical si des signes d'idées et de comportement suicidaires apparaissent.

Réactions paradoxales et psychiatriques

Des réactions comme la nervosité, l’agitation, l’irritabilité, l’agressivité, le délire, la colère, les cauchemars, les hallucinations, les psychoses, les troubles du comportement et autres effets comportementaux indésirables sont connus pour être associés à l'utilisation des benzodiazépines (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de telles réactions, le traitement doit être arrêté. Ces réactions sont plus fréquentes chez les enfants et les personnes âgées.

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, les concentrations du métabolite actif N-desmethylclobazam peuvent être augmentées par rapport aux métaboliseurs rapides. Comme ceci peut conduire à une augmentation des effets indésirables, un ajustement de la posologie de clobazam peut être nécessaire (par exemple, une faible dose de démarrage avec ajustement posologique prudent; voir rubrique 5.2).

Tolérance de l'épilepsie

Dans le traitement de l'épilepsie avec des benzodiazépines, y compris le clobazam, il faut tenir compte de la possibilité d'une diminution de l'efficacité anticonvulsivante (développement de la tolérance) au cours du traitement.

Excipients de la formulation

TAPCLOB contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare). Il contient aussi du parahydroxybenzoate de méthyle sodique et du parahydroxybenzoate de propyle sodique, qui peut causer des réactions allergiques, telles qu’une éruption cutanée, la difficulté à avaler ou respirer, un gonflement des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

En particulier lorsque le clobazam est administré à dose élevée, une augmentation de l'effet dépressif central peut se produire en cas d'utilisation concomitante d'antipsychotiques (neuroleptiques), d'hypnotiques, d'anxiolytiques, de sédatifs, d'antidépresseurs, d'analgésiques narcotiques, d'anticonvulsivants, d'anesthésiques et de sédatifs antihistaminiques. Une attention particulière est également nécessaire lorsque le clobazam est administré dans les cas d'intoxication avec de telles substances ou au lithium.

Alcool

La consommation concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 % et donc augmenter les effets du clobazam (par exemple, la sédation). Ceci affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Anticonvulsants

L'ajout de clobazam à des médicaments anticonvulsivants (par exemple, phénytoïne, acide valproïque) peut provoquer une modification des taux plasmatiques de ces médicaments. S’il est utilisé comme un traitement adjuvant de l'épilepsie, la posologie de TAPCLOB doit être déterminée en surveillant l'EEG et la concentration plasmatique des autres médicaments contrôlés.

La phénytoïne et la carbamazépine peuvent causer une augmentation de la conversion métabolique du clobazam en métabolite actif, le N-desmethylclobazam.

Le stiripentol augmente les taux plasmatiques de clobazam et de son métabolite actif N-desmethylclobazam, par inhibition du CYP3A et du CYP2C19. La surveillance des taux sanguins de clobazam et de son métabolite actif est recommandée, avant l'instauration du stiripentol, puis lorsque la nouvelle concentration à l'état d'équilibre est atteinte, c'est-à-dire après 2 semaines environ.

Analgésiques narcotiques

Si le clobazam est utilisé en association avec les analgésiques narcotiques, une euphorie accentuée peut être possible, ce qui peut conduire à accroître la dépendance psychologique.

Myorelaxants

Les effets des myorelaxants, des analgésiques et du protoxyde d’azote peuvent être renforcés.

Inhibiteurs de l'enzyme cytochrome P450

L'administration concomitante de médicaments qui inhibent les enzymes du système des cytochromes P450 mono-oxygénases (par exemple, la cimétidine et l'antibiotique érythromycine) peut accentuer les effets du clobazam.

Inhibiteurs du CYP2C19

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent entraîner une exposition accrue au N-desmethylclobazam (N-CLB), le métabolite actif du clobazam. Un ajustement de la posologie de clobazam peut être nécessaire lorsqu'il est administré en association avec un des inhibiteurs puissants (par exemple, fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (par exemple, l'oméprazole) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2).

Substrats du CYP2D6

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. Un ajustement posologique des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (par exemple, dextrométhorphane, pimozide, paroxétine, nébivolol) peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sont limitées concernant l'utilisation du clobazam pendant le premier trimestre de la grossesse. Des cas isolés de malformations ont été signalés, qui pourraient être influencés aussi par l'usage concomitant d'autres antiépileptiques.

Par précaution, le clobazam ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse, ou chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par clobazam.

Si le médicament est prescrit à une femme en âge de procréer, il lui sera recommandé de contacter son médecin concernant l'arrêt du traitement si elle envisage une grossesse ou soupçonne d'être enceinte.

Si, pour des raisons médicales majeures, des doses élevées de ce médicament sont administrées vers la fin de la grossesse ou pendant l'accouchement, le clobazam peut provoquer chez le nouveau-né de l'hypothermie, de l'hypotonie, une dépression respiratoire modérée et des difficultés pour le nourrir (signes et symptômes du "syndrome de l'enfant mou") en raison de l'action pharmacologique de ce produit.

De plus, les bébés nés de mères qui ont pris des benzodiazépines sur de longues périodes durant les derniers stades de la grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique et peuvent être à risque de développer des symptômes de sevrage durant la période post-natale.

Allaitement

Comme les benzodiazépines passent dans le lait maternel, elles ne doivent pas être administrées aux mères qui allaitent.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les animaux (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le clobazam a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Une sédation, une amnésie, des troubles de la concentration et des troubles de la fonction musculaire sont susceptibles de diminuer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si la durée du sommeil est insuffisante, la probabilité d'un trouble de la vigilance peut être accrue (voir rubrique 4.5). Il est déconseillé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines qui requièrent une attention ou une concentration particulière avant de s'assurer que la capacité d'effectuer ces activités n'est pas affectée.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables se définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10,000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^1. Ils surviennent particulièrement au début du traitement et lorsque de plus fortes doses sont utilisées.

². Ils sont plus susceptibles de se produire au début du traitement, et ils disparaissent souvent pendant un traitement continu ou avec une réduction de la dose.

^3. Ils surviennent lorsque le médicament est utilisé comme adjuvant à un traitement contre l'épilepsie.

^4. Ils surviennent après une utilisation prolongée et persistent un certain temps.

^5. Ils surviennent particulièrement avec de fortes doses ou pendant un traitement prolongé. Ces réactions sont réversibles.

Comme avec les autres benzodiazépines, le bénéfice thérapeutique doit être pesé en fonction des risques d'accoutumance et de dépendance lors d'une utilisation prolongée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par différents degrés de dépression du système nerveux central, allant de la somnolence au coma. Dans les cas légers, les symptômes comprennent une somnolence, une confusion mentale et une léthargie et, dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure une ataxie, une hypotonie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement conduire au décès. Comme pour les autres benzodiazépines, un surdosage ne devrait pas entraîner de risque vital à moins d'être associé à d'autres agents dépresseurs du SNC (y compris l'alcool).

Dans la prise en charge du surdosage, il est recommandé que la participation éventuelle d'agents multiples soit prise en considération.

Après un surdosage en benzodiazépines administrées par voie orale, les vomissements devront être induits (dans l'heure qui suit) si le patient est conscient. Alternativement, si le patient est inconscient, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes pourra être effectué. S'il n'y a aucun intérêt à vider l'estomac, du charbon activé devra être administré afin de réduire l'absorption. Une attention particulière doit être portée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

L'élimination secondaire de clobazam (par diurèse forcée ou hémodialyse) est inefficace.

Il convient de prendre en considération l'utilisation du flumazénil comme antagoniste des benzodiazépines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : dérivés des benzodiazépines, code ATC : N05BA.

Le clobazam est une benzodiazépine-1,5 et son activité pharmacodynamique est qualitativement similaire à celle des autres composés de cette classe :

Myorelaxante

Anxiolytique

Sédative

Hypnotique

Anticonvulsivante

Amnésique

Lors d'une étude de bioéquivalence en dose unique randomisée croisée, le pic de concentration plasmatique de clobazam après administration orale de TAPCLOB 2 mg/ml en suspension buvable était supérieur à celui observé après l'administration d'un comprimé de 10 mg de référence (C_max moyenne de 267,5 ± 64,5 ng/ml et 220,4 ± 49,9 ng/ml, respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l'administration de TAPCLOB suspension buvable, le clobazam est rapidement et largement absorbé.

Le pic de concentration plasmatique (T_max) est atteint en environ (médiane) 0,67 heures (0,667 à 1,667 heures). L'absorption du clobazam est pratiquement complète lorsqu'il est pris oralement. Chez l'homme, environ 85 % est liée aux protéines. Il est métabolisé par des réactions de diméthylation et d'hydroxylation, puis excrété sous sa forme inchangée et sous forme de métabolites dans les urines (87 %) et les selles.

Lors d'une étude de bioéquivalence en dose unique randomisée croisée, le pic de concentration plasmatique de clobazam après administration orale de TAPCLOB 2 mg/ml en suspension buvable était supérieur à celui observé après l'administration d'un comprimé de 10 mg de référence (C_max moyenne de 267,5 ± 64,5 ng/ml et 220,4 ± 49,9 ng/ml, respectivement).

La prise concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 %.

Distribution

Après administration d'une dose unique de 20 mg de clobazam, une variabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiques maximales (de 222 à 709 ng/ml) a été observée après 0,25 à 4 heures. Le clobazam est lipophile et se distribue rapidement dans tout le corps. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 102 L, et est indépendante de la concentration dans la plage thérapeutique. Environ 80 à 90 % du clobazam est lié aux protéines plasmatiques.

Le clobazam s'accumule environ 2-3 fois à l'état d'équilibre tandis que le métabolite actif N-desmethylclobazam (N-BEC) s'accumule environ 20 fois après administration de clobazam répétée deux fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 2 semaines.

Métabolisme

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme du clobazam s'effectue principalement par déméthylation hépatique du N-desméthylclobazam (N-CLB), médiée par la CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et le principal métabolite circulant trouvé dans le plasma humain.

Le N-CLB subit une biotransformation ultérieure dans le foie pour former le 4-hydroxy-N-desméthylclobazam, principalement médiée par le CYP2C19.

Les métaboliseurs lents du CYP2C19 présentent une concentration plasmatique 5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides.

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L'administration concomitante de dextrométhorphane a entraîné une augmentation de 90 % de l'ASC et de 59 % des valeurs de C_max pour le dextrométhorphane.

L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) a augmenté l'ASC de clobazam de 54 % sans effet sur la C_max.

Élimination

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les demi-vies d'élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB ont été estimées à 36 heures et 79 heures respectivement.

Le clobazam est éliminé principalement par métabolisme hépatique et élimination rénale successive. Dans une étude de bilan de masse, environ 80 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines et environ 11 % dans les fèces. Moins de 1 % du clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par les reins.

Population à risque

Allaitement

Le clobazam traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le lait maternel. Des concentrations pharmacologiquement actives peuvent être détectées dans le sang du fœtus et dans le lait maternel.

Sujets âgés

La clairance d'une dose administrée oralement peut être plus faible chez les personnes âgées. La demi-vie terminale est prolongée et le volume de distribution est augmenté. Ceci peut causer une plus forte accumulation du clobazam après des administrations répétées chez cette population. L'âge semble également affecter la clairance et l'accumulation du métabolite actif chez les personnes âgées.

Insuffisants hépatiques

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère, le volume de distribution du clobazam est augmenté et sa demi-vie terminale est prolongée.

Insuffisants rénaux

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la concentration plasmatique du clobazam est probablement réduite à cause d'une déficience dans l'absorption du médicament. La demi-vie terminale est largement indépendante de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Dans les études de toxicité chronique chez le rat avec administration quotidienne de clobazam par voie orale de 12 à 1 000 mg/kg, l'activité spontanée était réduite de manière dose-dépendante, alors qu'une dépression respiratoire et une hypothermie étaient observées à la dose la plus élevée. Une sédation, une somnolence, l'ataxie et des tremblements dose-dépendants étaient évidents chez les chiens ayant reçu des doses orales quotidiennes de clobazam de 2,5 à 80 mg/kg, et ces effets étaient presque complètement inversés au cours de l'étude. Des effets dose-dépendants similaires ont été observés chez des singes après l'administration orale quotidienne de 2,5 à 20 mg/kg.

Toxicité de la reproduction

Dans des études de fertilité chez la souris avec administration quotidienne de 200 mg/kg de clobazam et chez des rats recevant des doses quotidiennes de 85 mg/kg, aucune altération de la fertilité et de la gestation ont été observés. Les études de toxicité de la reproduction chez la souris, le rat et le lapin n'ont pas révélé de potentiel tératogène après administrations quotidiennes de clobazam allant jusqu'à 100 mg/kg.

Génotoxicité et cancérogénicité

Le clobazam n'est pas génotoxique et n’entraine pas la formation de tumeurs. Les adénomes folliculaires étaient significativement augmentés chez les rats sous haute dose de clobazam (100 mg/kg). Contrairement à d'autres espèces (souris, chien, singe), le clobazam est connu pour activer la glande thyroïde chez les rats comme d'autres agents contenant des benzodiazépines. Aucun effet sur la fonction thyroïdienne humaine n'a été observé à des doses cliniquement pertinentes (20-80 mg).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E420), gomme xanthane (E415), acésulfame de potassium (E950), arôme de framboise, parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217), parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), phosphate disodique dihydraté (pour ajustement du pH), phosphate monosodique dihydraté (pour ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans

Après ouverture : 28 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre brun fermé par un bouchon en plastique de sécurité pour les enfants. Le flacon est emballé dans une boîte en carton contenant une seringue de 5 ml, un adaptateur et un gobelet-doseur 30 ml, de même que la notice d'information destinée aux patients pour TAPCLOB 1 mg/ml suspension buvable.

Pour la seringue de 5 ml, chaque graduation numérotée de 1 ml correspond à 1 mg de clobazam pour la présentation à 1mg/ml.

La plus petite graduation de 0,2 ml correspond à 0,2 mg de clobazam pour la présentation à 1mg/ml.

Pour le gobelet-doseur de 30 ml, chaque graduation numérotée de 5 ml correspond à 5 mg de clobazam pour la présentation à 1mg/ml.

Flacons de 100 ml, 150 ml et 250 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ce produit peut se sédimenter pendant le stockage. Veuillez bien agiter le flacon avant son utilisation.

La boîte contenant ce médicament contiendra une seringue de 5 ml, un adaptateur et un gobelet-doseur de 30 ml.

Pour la seringue de 5 ml, chaque graduation de 1 ml correspond à 1 mg de clobazam pour la présentation à 1mg/ml.

Pour le gobelet-doseur de 30 ml, chaque graduation de 5 ml correspond à 5 mg de clobazam pour la présentation à 1mg/ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ETHYPHARM

194, BUREAUX DE LA COLLINE

BATIMENT D

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 867 0 4 : flacon en verre brun (type III) de 100 ml avec fermeture de sécurité enfant avec seringue polypropylène de 5 ml avec adaptateur avec gobelet-doseur polypropylène de 30 ml.

· 34009 300 867 1 1 : flacon en verre brun (type III) de 150 ml avec fermeture de sécurité enfant avec seringue(s) polypropylène de 5 ml avec adaptateur(s) avec gobelet-doseur polypropylène de 30 ml.

· 34009 300 867 2 8 : flacon en verre brun (type III) de 250 ml avec fermeture de sécurité enfant avec seringue polypropylène de 5 ml avec adaptateur avec gobelet-doseur polypropylène de 30 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Durée de prescription limitée à 12 semaines.