RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/02/2020
TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution contient 40 microgrammes de travoprost et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).
Excipients à effet notoire :
Chaque mL de solution contient 150 microgrammes de chlorure de benzalkonium et 5 mg d’hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution aqueuse, incolore et limpide, pratiquement exempte de particules.
Ce produit a une osmolalité de 280 mOsm/Kg ± 10 % et un pH de 5,5-7,0.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Utilisation chez les adultes et les sujets âgés
La posologie est d'une goutte de TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), une fois par jour, le matin ou le soir. Il doit être administré tous les jours à la même heure.
Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'œil ou les yeux atteint(s).
Populations particulières
Insuffisance hépatique et rénale
Aucune étude n'a été effectuée avec travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre ou avec timolol 5 mg/mL, collyre chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux.
Le travoprost a été étudié chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères et chez les patients insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients.
Les patients insuffisants hépatiques ou rénaux ne nécessitent pas d’adaptation de la posologie avec TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie ophtalmique.
Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la première utilisation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.
Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voir rubrique 4.4).
En cas d’utilisation de plusieurs collyres, les instillations doivent être espacées d’au moins 5 minutes (voir rubrique 4.5).
En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmique par TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ, interrompre l’autre médicament et commencer TRAVOPROST/ TIMOLOL SANDOZ le jour suivant.
Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact souples avant instillation de TRAVOPROST/ TIMOLOL SANDOZ et attendre 15 minutes après l’instillation avant de les remettre (voir rubrique 4.4).
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· hypersensibilité aux autres prostaglandines ou bêta-bloquants,
· pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notamment asthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructive sévère,
· bradycardie sinusale, maladie du sinus, y compris bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique,
· rhinite allergique sévère,
· dystrophies cornéennes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les médicaments bêta-bloquants administrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voie générale. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Troubles cardiaques
Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Troubles vasculaires
Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est à dire des formes sévères de la maladie, ou du syndrome, de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Troubles respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie /diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d’une hypoglycémie aiguë.
Faiblesse musculaire
Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraver la faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (par exemple diplopie, ptosis et faiblesse générale).
Maladies cornéennes
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Décollement choroïdien
Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (par exemple timolol, acétazolamide).
Autres bêta-bloquants
L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration de timolol aux patients recevant déjà un médicament bêta-bloquant par voie orale. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation concomitante de deux bêta-bloquants administrés localement n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Anesthésie chirurgicale
Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques, tels que l'adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Hyperthyroïdie
Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes d'hyperthyroïdie.
Contact cutané
Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substances biologiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmes enceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriées afin d’éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement la zone concernée.
Réactions anaphylactiques
Les patients traités par des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Le timolol peut interagir avec d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).
L'utilisation de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée.
Effets oculaires
Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris bicolore, c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron ; cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeux marrons.
Généralement, pour l’œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l’iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l’arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée.
Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peau périorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation du travoprost a été rapporté.
Des changements périorbitaires et palpébraux, se traduisant par un approfondissement du sillon palpébral, ont été observés avec les analogues de prostaglandines.
Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeux traité(s). Au cours des essais cliniques, ces changements représentés par une augmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme de modification des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légère augmentation de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n’a pas été observé au cours des essais cliniques et est considéré comme étant spécifique à l’espèce.
Il n’y a aucune donnée concernant l’utilisation de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre sur un œil inflammatoire, ni dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé ou congénitaux. L’expérience est encore limitée en ce qui concerne les atteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome à angle ouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires ou pseudoexfoliatifs.
Des œdèmes maculaires ont été rapportés durant le traitement avec les analogues de la prostaglandine F2α. Il est recommandé d’utiliser TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou porteurs d’implant de chambre antérieure, ou chez les patients présentant des facteurs de risques connus d’œdème maculaire cystoïde.
Chez les patients présentant des facteurs de risques connus aux iritis/uvéites, et chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active, TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ devra être utilisé avec précaution.
Excipients
TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ contient du chlorure de benzalkonium.
Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.
TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 qui peut entraîner des réactions cutanées.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie marquée, peut être observé lors de l’administration simultanée d’une solution ophtalmique de bêta-bloquant et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bêta-bloquants, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques ou de guanéthidine administrés par voie orale.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.
Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.
Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer à moins qu’une contraception adéquate ne soit mise en place (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Le travoprost a des effets pharmacologiques délétères sur la grossesse et/ou le foetus/le nouveau-né.
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre ou de ses composants individuels chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf cas de nécessité absolue.
Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple, bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf cas de nécessité absolue. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du travoprost en collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel.
Le timolol est excrété dans le lait maternel et peut entrainer des effets indésirables graves chez les nourrissons allaités. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
L’utilisation du TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ n’est pas recommandée pendant l’allaitement.
Fertilité
Il n’existe pas de donnée sur les effets de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du travoprost ou du timolol sur la fertilité à des doses allant jusqu’à 250 fois les doses oculaires maximales recommandées chez l’homme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Comme avec tout collyre, une vision floue transitoire ou d’autres troubles visuels peuvent survenir. En cas de vision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
Résumé du profil de tolérance
Au cours des études cliniques incluant 2170 patients traités par travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté comme lié au traitement était l’hyperémie oculaire (12,0 %).
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables recensés dans le tableau ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques ou après commercialisation. Ils sont présentés par classe de systèmes d’organes et sont classés selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
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Classe de système d’organe |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections du système immunitaire |
Peu fréquent |
Hypersensibilité |
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Affections psychiatriques |
Rare |
Nervosité |
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Indéterminée |
Dépression |
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Affections du système nerveux |
Peu fréquent |
Etourdissement, maux de tête |
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Indéterminée |
Accident vasculaire cérébral, syncope, paresthésie |
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Affections oculaires |
Très fréquent |
Hyperémie oculaire |
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Fréquent |
Kératite ponctuée, douleur oculaire, trouble visuel, vision floue, sécheresse oculaire, prurit oculaire, gêne oculaire, irritation oculaire |
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Peu fréquent |
Kératite, iritis, conjonctivite, inflammation de la chambre antérieure, blépharite, photophobie, acuité visuelle réduite, asthénopie, gonflement oculaire, larmoiement augmenté, érythème des paupières, croissance des cils, allergie oculaire, œdème conjonctival, œdème des paupières |
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Rare |
Erosion cornéenne, meibomite, hémorragie conjonctivale, croûtes sur le bord de la paupière, trichiasis, distichiasis |
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Indéterminée |
Œdème maculaire, ptosis des paupières, affection cornéenne |
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Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Bradycardie |
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Rare |
Arythmie, rythme cardiaque irrégulier |
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Indéterminée |
Insuffisance cardiaque, tachycardie, douleur thoracique, palpitations |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent |
Hypertension, hypotension |
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Indéterminée |
Œdème périphérique |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Dyspnée, rhinopharyngite |
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Rare |
Dysphonie, bronchospasme, toux, irritation de la gorge, douleur oropharyngée, gêne nasale |
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Indéterminée |
Asthme |
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Affections gastro-intestinales |
Indéterminée |
Dysgueusie |
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Affections hépatobiliaires |
Rare |
Augmentation des alanine-aminotransférases, augmentation des aspartate-aminotransférases |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent |
Dermatite de contact, hypertrichose |
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Rare |
Urticaire, décoloration de la peau, alopécie, hyperpigmentation de la peau (péri-oculaire) |
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Indéterminée |
Eruption cutanée |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Rare |
Douleurs aux extrémités |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Rare |
Chromaturie |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Rare |
Soif, fatigue |
Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l’une des substances actives et qui peuvent éventuellement survenir avec TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ :
Travoprost
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Classe de système d’organe |
Effets indésirables |
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Affections oculaires |
Uvéite, troubles conjonctivaux, follicules conjonctivaux, hyperpigmentation de l’iris |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Exfoliation cutanée |
Timolol
Comme les autres médicaments ophtalmiques administrés par voie locale, le timolol peut passer dans la circulation générale. Cela peut entrainer des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. La fréquence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d’une administration systémique. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
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Classe de système d’organes |
Effets indésirables |
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Affections du système immunitaire |
Réactions allergiques systémiques incluant angiœdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, anaphylaxie |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypoglycémie |
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Affections psychiatriques |
Insomnie, cauchemars, pertes de mémoire, hallucination |
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Affections du système nerveux |
Ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie grave |
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Affections oculaires |
Signes et symptômes d’irritation oculaire (par exemple brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie |
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Affections cardiaques |
Douleur thoracique, palpitations, œdèmes, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque |
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Affections vasculaires |
Syndrome de Raynaud, mains et pieds froids |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Bronchospasme (principalement chez les patients atteints d'une maladie bronchospastique préexistante) |
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Affections gastro-intestinales |
Dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Éruption psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Myalgie |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Troubles sexuels, diminution de la libido |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Asthénie |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Un surdosage local avec TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ est peu probable et n’est vraisemblablement pas associé à une toxicité.
En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage en bêta-bloquants systémiques peuvent inclure bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque.
En cas de surdosage avec TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ, le traitement devra être symptomatique et de soutien. Le timolol ne dialyse pas facilement.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
TRAVOPROST/TIMOLOL SANDOZ contient deux substances actives : le travoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire par des mécanismes d'action complémentaires. L'effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à celle obtenue lors de l'administration de chaque composant seul.
Le travoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste complet hautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP aux prostaglandines et diminue la pression intraoculaire en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voies uvéosclérales. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculaire débute environ 2 heures après l’administration et l’effet maximal est atteint au bout de 12 heures. Avec une administration unique, une baisse significative de la pression intraoculaire peut être maintenue pour des périodes excédant 24 heures.
Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteurs adrénergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet de stabilisant de membrane. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme suggèrent que son action prédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse et à une légère augmentation de l'écoulement.
Pharmacologie secondaire
Le travoprost augmente significativement le flux sanguin de la tête du nerf optique chez les lapins dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire (1,4 microgrammes une fois par jour).
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse de la PIO moyenne sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre (1 goutte par jour, le matin) était de 8 à 10 mmHg. La non infériorité de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre par rapport au latanoprost 50 microgrammes/mL + timolol 5 mg/mL pour la réduction de la PIO moyenne a été démontrée à tous les temps et à toutes les visites.
Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 27 à 30 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre (1 goutte par jour, le matin) était de 9 à 12 mmHg. Cette baisse pouvait aller jusqu’à 2 mmHg de plus qu’avec le travoprost 40 microgrammes/ml (1 goutte par jour, le soir), et jusqu’à 2 à 3 mmHg de plus qu’avec le timolol 5 mg/mL (2 fois par jour).
La réduction de la PIO moyenne matinale (8h le matin-24 heures après la dernière instillation de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre) était statistiquement supérieure à celle obtenue avec le travoprost à toutes les visites de l’étude.
Dans deux études cliniques contrôlées sur 3 mois réalisées chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 23 à 26 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre (1 goutte par jour, le matin) était de 7 à 9 mmHg. Les réductions moyennes de la PIO étaient non inférieures, bien que numériquement plus faibles, à celles observées avec le traitement concomitant de travoprost 40 microgrammes/mL (1 fois par jour, le soir) et de timolol 5 mg/mL (1 fois par jour, le matin).
Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre (conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte par jour, le matin) était de 8 mmHg et équivalente à celle obtenue sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre (conservé avec du chlorure de benzalkonium).
Les critères d’inclusion étaient communs à toutes les études cliniques, à l’exception du critère de PIO initiale et de la réponse au traitement précédent pour la PIO. Le développement clinique de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre a inclus des patients naïfs ou traités précédemment. Une réponse insuffisante à une monothérapie n’était pas un critère d’inclusion.
Des données suggèrent qu’une instillation le soir pourrait avoir quelques avantages sur la baisse moyenne de la PIO. Le choix du moment de l’instillation (le matin ou le soir) devra prendre en compte la préférence du patient ainsi que sa capacité d’observance.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérases de la cornée en acide libre actif. Après une administration quotidienne de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N=22) pendant 5 jours, l'acide libre de travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4 %) et n'était généralement pas détectable une heure après l'instillation. Les concentrations mesurables (≥ 0,01 ng/mL, limite de quantification du dosage), étaient comprises entre 0,01 et 0,03 ng/mL. A l’état d’équilibre, après l’administration du travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre, 1 fois par jour, la Cmax de timolol atteignait 1,34 ng/mL, et le Tmax approximativement 0,69 heures.
Distribution
L'acide libre de travoprost peut être dosé dans l'humeur aqueuse de l’animal dans les premières heures qui suivent l’administration ophtalmique du travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre et dans le plasma humain pendant seulement la première heure suivant l’administration ophtalmique du travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre. Chez l’homme, le timolol peut être dosé dans l'humeur aqueuse après instillation de timolol et dans le plasma jusqu'à 12 heures après l’instillation de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre.
Biotransformation
Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et de sa forme active (acide libre). Les mécanismes métaboliques systémiques sont équivalents à ceux de la prostaglandine F2α endogène, qui sont caractérisés par la réduction de la double liaison 13-14, l’oxydation de la fonction 15-hydroxyle ainsi que la scission par β-oxydation de la partie supérieure de la chaîne.
Le timolol est métabolisé par 2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et à une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après instillation de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre.
Elimination
L'acide libre de travoprost et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Moins de 2 % d'une dose oculaire de travoprost ont été retrouvés dans les urines sous forme d'acide libre. Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20 % d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez le singe, l’administration de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre deux fois par jour, a induit une augmentation de la fente palpébrale et une augmentation de la pigmentation de l'iris similaire à ce qu'on observe avec une instillation de prostanoïdes.
Travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre conservé avec du polyquaternium-1 a entrainé une toxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure de benzalkonium, lors de l’application sur les cellules cornéennes humaines et après administration locale oculaire chez le lapin.
Travoprost
Chez le singe, l’instillation de travoprost à des concentrations allant jusqu'à 0,012 % dans l'œil droit, deux fois par jour pendant un an, n'a conduit à aucune toxicité systémique.
Des études de toxicité de reproduction du travoprost par voie systémique ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sont liés à l’activité agoniste du récepteur FP de l’utérus avec létalité embryonnaire précoce, perte post implantation et foetotoxicité. Chez la rate gravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plus de 200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la période d’organogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence des malformations. Après administration de 3H-travoprost chez des rates gravides, une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dans les tissus foetaux. Les études de reproduction et de développement ont démontré un effet abortif potentiel avec un taux élevé chez le rat et la souris (respectivement de 180 pg/mL et 30 pg/mL dans le plasma) avec une exposition 1,2 à 6 fois supérieure à l’exposition thérapeutique (jusqu’à 25 pg/mL).
Timolol
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse avec le timolol n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité de reproduction avec le timolol ont révélé un retard d’ossification du foetus sans effet sur le développement post natal chez le rat (7.000 fois la dose thérapeutique) et des augmentations de résorptions foetales chez le lapin (14.000 fois la dose thérapeutique).
3 ans.
Jeter 4 semaines après la première ouverture.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans le sachet, à l’abri de la lumière.
Après la première ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polypropylène de 5 mL avec embout incolore en PEBD et bouchon blanc opaque en PEHD/PEBD muni d’une bague d’inviolabilité. Chaque flacon est fourni dans un sachet. Chaque flacon contient 2,5 mL de solution.
Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 2,5 mL.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 624 8 4 : collyre en solution en flacon de 2,5 mL, boîte de 1
· 34009 550 598 7 5 : collyre en solution en flacon de 2,5 mL, boîte de 3
· 34009 550 598 8 2 : collyre en solution en flacon de 2,5 mL, boîte de 6
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.