Résumé des Caractéristiques du Produit

Excipients à effet notoire : chaque comprimé orodispersible contient 0,53 mg d’aspartam (E951) et 104,58 mg de mannitol (E421).

EBASTINE MEDIPHA est indiqué chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans.

Une prise quotidienne dosée à 10 mg d’ébastine est efficace contre les symptômes de la rhinite allergique ; dans des cas sévères, dont la rhinite allergique perannuelle, une dose de 20 mg en 1 prise quotidienne est recommandée.

Pour les adultes de plus de 18 ans, le dosage suivant est recommandé : 10 mg d’ébastine par jour en 1 prise quotidienne.

Il n'y a pas d’expérience avec des doses supérieures à 10 mg chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, la dose de 10 mg ne doit pas être dépassée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou d’insuffisance hépatique légère à modérée. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à disparition des symptômes.

La sécurité et l’efficacité d’EBASTINE MEDIPHA chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Le comprimé orodispersible est placé sur la langue, où il se disperse. Il n’est pas nécessaire de prendre de l’eau ou un autre liquide. Juste avant l’utilisation, ouvrir la plaquette avec les mains sèches pour retirer le lyophilisat oral sans le casser. Le lyophilisat doit être utilisé immédiatement après ouverture de la plaquette.

L’administration d’ébastine doit être prudente chez les patients recevant des agents antifongiques de type imidazolés comme le kétoconazole et l’itraconazole, des antibiotiques macrolides comme l’érythromycine ou des agents anti-tuberculeux comme la rifampicine (voir section 4.5), car il existe une interaction pharmacocinétique avec ces médicaments.

EBASTINE MEDIPHA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir section 4.2).

Ce médicament contient 0,53 mg d’aspartam (E951) par comprimé. L’aspartam, une source de phénylalanine, peut être dangereux pour les sujets atteints de phénylcétonurie.

Des études portant sur l’interaction entre l’ébastine et le kétoconazole ou l’érythromycine (substances actives connues pour allonger l’intervalle QT) ont mis en évidence une interaction se traduisant par une augmentation des concentrations plasmatiques d’ébastine et un allongement de l’intervalle QT d’environ 10 ms par rapport à l’administration seule de kétoconazole ou d’érythromycine. L’utilisation concomitante d’ébastine et de kétoconazole, d’itraconazole, d’érythromycine, de clarithromycine et de josamycine est déconseillée.

Des interactions pharmacocinétiques ont été observées lorsque l'ébastine est administrée avec de la rifampicine. Ces interactions peuvent conduire à une baisse des concentrations plasmatiques d’ébastine et des effets antihistaminiques.

Dans les études cliniques correspondantes, aucune interaction entre l'ébastine et la théophylline, la warfarine, la cimétidine, le diazépam ou l'alcool n'a été observée.

Lorsque EBASTINE MEDIPHA 10 mg, comprimé orodispersible est pris simultanément avec des aliments, les concentrations plasmatiques et l'ASC du métabolite actif le plus important de l'ébastine sont augmentées d'un facteur de 1,5 à 2,0. Cette augmentation n'affecte pas le T_max. L'ingestion de comprimés d'ébastine avec de la nourriture n'influence pas l'efficacité clinique.

Il y a peu de données sur l’utilisation de l’ébastine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects concernant la toxicité de la reproduction (voir section 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’ébastine pendant la grossesse.

On ignore si l'ébastine est excrétée dans le lait maternel ou pas. Le taux élevé de fixation aux protéines de l’ébastine (> 97 %) et son métabolite principal, la carébastine, suggère qu’il n’y a pas d’excrétion dans le lait maternel. Chez la ratte, l’excrétion d’ébastine dans le lait a été observée. Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’ébastine pendant l’allaitement.

Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité.

Dans une analyse poolée des essais cliniques contrôlés versus placebo avec 5 708 patients sur l’ébastine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient bouche sèche et somnolence.

Les effets indésirables liés au traitement dans les essais cliniques chez l’enfant (n=460) étaient similaires à ceux observés chez l’adulte.

Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système organe atteint	Très fréquent	Fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire			Réactions d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et œdème de Quincke)
Troubles du métabolisme et de la nutrition				Augmentation de l’appétit
Affections psychiatriques			Nervosité, insomnie
Affections du système nerveux	Maux de tête	Somnolence	Etourdissements, hypoesthésie, dysgueusie
Affections cardiaques			Palpitations, tachycardie
Affections gastro-intestinales		Bouche sèche	Douleur abdominale, vomissement, nausée, dyspepsie
Affections hépatobiliaires			Hépatite, cholestase, tests de la fonction hépatique anormaux (transaminases, gamma-GT, phosphatase alcaline, et bilirubine augmentées).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Urticaire, éruption cutanée, dermatite
Affections des organes de reproduction et du sein			Troubles menstruels
Troubles généraux et anomalies au site d’administration			Œdème, asthénie
Investigations				Prise de poids

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Dans les études menées avec une posologie élevée, aucun signe clinique significatif ou symptôme n’a été observé jusqu’à 100 mg par jour. Un surdosage peut provoquer un effet sédatif et anti-muscarinique.

Aucun antidote pour l’ébastine n’est connu à ce jour. Après un surdosage, un lavage gastrique, une surveillance des fonctions vitales incluant une surveillance ECG et un traitement symptomatique devront être effectués. Une attention particulière devra être portée en cas d’apparition de symptômes au niveau du système nerveux central.

Des études in vitro et in vivo ont montré une grande affinité de l’ébastine pour les récepteurs H₁, qui sont rapidement et sélectivement inhibés sur une longue période.

Après administration orale, ni l’ébastine ni son métabolite actif ne franchissent la barrière hémato-encéphalique. Cette caractéristique est cohérente avec le faible niveau de sédation mis en évidence au cours des études expérimentales sur les effets de l'ébastine sur le système nerveux central.

Le dysfonctionnement des fonctions centrales n’est que faible ; le risque de survenue d'effets anticholinergiques est faible, mais d’après les études disponibles, il ne peut être entièrement exclu.

Des données in vitro et in vivo démontrent que l'ébastine est un antagoniste puissant hautement sélectif des récepteurs H₁ avec des effets prolongés, dénué d'effets indésirables sur le système nerveux central et anticholinergiques.

Les études de stimulation cutanée par l'histamine ont démontré un effet antihistaminergique statistiquement et cliniquement significatif, qui est détectable une heure après l'ingestion et persiste pendant plus de 48 heures. Après cinq jours de traitement, l'activité antihistaminergique a persisté pendant 72 heures. Cette activité se reflète dans la concentration plasmatique du métabolite actif le plus important, la carébastine.

Après administration répétée, l'inhibition des récepteurs périphériques est restée à un niveau constant, sans tachyphylaxie. Ces résultats suggèrent que, à une dose d'au moins 10 mg, l'ébastine produit une inhibition rapide, puissante et prolongée des récepteurs H₁ périphériques, ce qui permet une administration une seule fois par jour.

Dans un essai à dose unique, la formulation de lyophilisat oral a été bien tolérée comme démontrent les tests standards de sécurité de laboratoire, les examens physiques, les signes vitaux et l'ECG. On a trouvé que le lyophilisat oral d'ébastine était bioéquivalent à la formulation de comprimé pelliculé d'ébastine. Par conséquent, on s'attend à ce que l'efficacité du lyophilisat oral à base d'ébastine soit la même que celle de la formulation de comprimé pelliculé.

L'effet sédatif a été étudié au moyen d’une électroencéphalographie pharmacologique, de tests cognitifs, de tests de coordination oculomotrice et sur la base d'une évaluation subjective. Aucune augmentation significative de la sédation n'a été observée pour le dosage thérapeutique recommandé. Ces résultats sont cohérents avec ceux obtenus dans les études cliniques en double aveugle : l'incidence des effets sédatifs de l'ébastine est comparable à celle du placebo.

Un potentiel effet cardiaque de l'ébastine a été étudié au cours d’études cliniques. Aucune prolongation de l’intervalle QT et aucun autre effet cardiaque indésirable n’a été observé après administration aux doses recommandées au cours d’études spécifiques sur les effets cardiaques de l'ébastine.

L’administration répétée d’une dose allant jusqu’à 100 mg/jour ou de doses uniques de 500 mg a entraîné une légère accélération de la fréquence cardiaque et un raccourcissement consécutif de l’intervalle QT, mais sans effet significatif sur l’intervalle QTc corrigé. Bien qu'aucun effet d’un surdosage d'ébastine sur l'intervalle QTc n'ait été observé avec des doses allant jusqu'à 60 mg par jour, l’administration de doses de 100 mg par jour a entraîné une augmentation statistiquement significative, mais cliniquement non pertinente, de 10 ms (2,7 %).

L'urticaire idiopathique chronique a été étudiée de manière représentative pour d’autres types d’urticaire car leur pathophysiologie sous-jacente est similaire, indépendamment de l'étiologie, et il est également plus facile de recruter des patients atteints de maladie chronique dans le cadre d’études prospectives. Etant donné que la libération d'histamine est un facteur causal dans toutes les formes d’urticaire, l'ébastine devrait être efficace pour atténuer les symptômes d’autres formes d’'urticaire que l'urticaire idiopathique chronique, tel que recommandé dans les directives cliniques.

L’ébastine est rapidement absorbée et subit un effet de premier passage hépatique important après une administration orale. Elle est presque totalement métabolisée en carébastine, qui est le métabolite actif.

Après une dose orale de 10 mg d’ébastine, des concentrations plasmatiques maximales de 80 à 100 ng/ml de carébastine ont été observées au bout de 2,6 à 4 heures. La demi-vie du métabolite est de 15 à 19 heures ; 66 % sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolites conjugués. Après des administrations réitérées d’une dose quotidienne de 10 mg, l’état d’équilibre a été atteint au bout de 3 à 5 jours avec des concentrations plasmatiques de 130 à 160 ng/ml.

Après une dose orale unique de 20 mg d’ébastine, les concentrations plasmatiques maximales d’ébastine sont mesurées à 2,8 ng/ml en moyenne après 1 à 3 heures. La concentration plasmatique du métabolite carébastine a atteint la valeur maximale moyenne de 157 ng/ml.

Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que les CYP3A4 exerçaient une action prédominante dans la métabolisation de l’ébastine en carébastine. Des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de l’ébastine et de la carébastine ont été observées après l’administration concomitante de kétoconazole ou d’érythromycine (tous deux inhibiteurs de CYP3A4) (voir rubrique 4.5).

Plus de 97 % de l'ébastine et de la carébastine sont liés aux protéines plasmatiques.

Il n’a pas été observé de modification significative des paramètres pharmacocinétiques chez des patients âgés.

La pharmacocinétique de l'ébastine, ainsi que celle de son métabolite actif, la carébastine, est linéaire dans la fenêtre thérapeutique recommandée de 10 à 20 mg.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée traités avec des doses quotidiennes de 20 mg d’ébastine, l’ASC et la C_max de la carébastine ont augmenté d’environ 50 et 80 % respectivement, au 1^er et au 5^ème jour du traitement. De plus, les concentrations plasmatiques de la carébastine non liée, normalisées en fonction de la dose, étaient 3 à 5 fois plus élevées que chez les volontaires sains. Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, l’ASC et la C_max étaient similaires à celles déterminées chez des volontaires sains. Les paramètres pharmacocinétiques de l’ébastine ASC et C_max chez les patients présentant une insuffisance rénale étaient similaires à ceux déterminés chez des volontaires sains.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée traités par des doses quotidiennes de 20 mg d’ébastine, les concentrations plasmatiques de l’ébastine et de la carébastine mesurées au 1^er et au 7^ème jour du traitement étaient similaires à celles déterminées chez des volontaires sains. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère traités par des doses quotidiennes de 10 mg d’ébastine, les concentrations plasmatiques de la carébastine non liées, normalisées en fonction de la dose, étaient 2 à 3 fois plus élevées que chez les volontaires sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Dans une étude croisée entre le produit de marque Kestine Smelt 10 et Kestine 10, comprimé pelliculé, les formes pharmaceutiques se sont avérées être bioéquivalentes. L'ingestion d'eau après Kestine Smelt 10 n'a pas eu d'effet sur la disponibilité de l'ébastine.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucun effet tératogène n'a été observé chez l'animal.