Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 20/02/2020

TRAMADOL ARROW LAB 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol....................................................................................................... 50 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de couleur verte et jaune de taille n°4 en gélatine, contenant une poudre blanche à blanchâtre, marquée à l’encre noire d’un « T » sur la coiffe verte et de « 2 » sur le corps jaune de la gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie du tramadol doit être adaptée à l'intensité de la douleur et à sensibilité individuelle de chaque patient. La dose efficace la plus faible pour l'analgésie doit généralement être choisie.

Sauf prescription contraire, le tramadol devra être administré comme suit :

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Administration orale

Douleurs aiguës

La dose initiale est de 50-100 mg en fonction de l'intensité de la douleur, qui peut être suivie de doses de 50 ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures, et la durée du traitement doit être corrélée aux besoins cliniques (voir rubrique 5.1). Une dose journalière maximale de 400 mg/24 h ne doit pas être dépassée, excepté dans des circonstances cliniques exceptionnelles.

Douleurs chroniques

Utiliser une dose initiale de 50 mg puis adapter la posologie en fonction de l'intensité de la douleur.

La dose initiale peut être suivie si nécessaire par une dose de 50-100 mg toutes les 4 à 6 heures. Les doses recommandées sont données à titre indicatif. La dose antalgique efficace la plus faible doit toujours être choisie.

Une dose quotidienne de 400 mg de principe actif ne doit pas être dépassée sauf circonstances cliniques particulières.

La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée à intervalles réguliers car des symptômes de sevrage et une dépendance ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Les gélules devront être prises entières avec une quantité suffisante de boisson indépendamment des repas et ne devront pas être fractionnées ou mâchées.

Tramadol ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par tramadol est nécessaire, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant, si nécessaire, des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite du traitement est nécessaire.

Enfants

Tramadol n'est pas adapté au traitement des enfants âgés de moins de 12 ans.

Sujets âgés

Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients de moins de 75 ans. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la demi-vie d'élimination du tramadol peut être prolongée. Par conséquent, une adaptation des doses ou un allongement de l'intervalle entre les doses pourront être envisagés.

Insuffisance rénale/Dialyse

Chez les insuffisants hépatiques et /ou rénaux, l’élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entre les doses pourrait être prudemment envisagé selon les demandes des patients. En cas d’insuffisance rénale et/ ou d’insuffisance hépatique sévère, l’utilisation du tramadol n’est pas recommandé.

4.3. Contre-indications

Le tramadol est contre-indiqué :

· en cas d'hypersensibilité au chlorhydrate de tramadol ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1),

· en cas d'intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques, aux opioïdes, ou aux médicaments psychotropes,

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par des inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.5),

· chez les patients souffrant d'épilepsie non contrôlée par un traitement,

· dans le traitement du sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TRAMADOL ARROW LAB devra être utilisé avec une prudence particulière chez les patients dépendant des opioïdes et chez les patients présentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l'état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, le produit ne devra être utilisé qu'avec prudence.

Le tramadol devra être utilisé avec prudence lors du traitement de patients souffrant de dépression respiratoire, en cas d'administration concomitante de médicaments dépresseurs du SNC (voir rubrique 4.5), ou en cas de dépassement de la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (voir rubrique 4.9) car la survenue d'une dépression respiratoire ne peut être exclue dans ces situations.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.

Le tramadol présente un faible potentiel de dépendance. Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer lors d'une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par Tramadol ne devra être réalisé que pendant des durées brèves, sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n'est pas approprié au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

Le tramadol doit être utilisé avec prudence chez les insuffisants rénaux et chez les insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Ne pas associer le tramadol aux inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées: effet sur le système nerveux central et les fonctions respiratoires et cardio-vasculaires. Ces mêmes interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO et du tramadol.

L'administration concomitante du tramadol avec d'autres dépresseurs centraux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes. L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.

Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (par exemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étant donné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquement être réduits dans de telles circonstances.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-norépinéphrine, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits abaissant le seuil épileptogène (tels que buprobion, mirtazapine, tétrahydrocannibol) pouvant causer des convulsions.

Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3) des antidepresseurs tricycliques, ou la mirtazapine.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par :

· clonus spontané,

· clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse,

· tremblements et hyperréflexie,

· hypertonie, température corporelle > 38°C et clonus inductible ou oculaire,

L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement médicamenteux dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.

Prendre en compte l'association avec les dérivés de la coumarine (warfarine) en raison de l'augmentation de l'INR et de l'apparition d'ecchymoses chez certains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole, le titonavir, et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour des douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant la grossesse dans l'espèce humaine. Le tramadol ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Lors de l'allaitement, environ 0,1 % de la dose maternelle est sécrétée dans le lait. Le tramadol n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Il n'est généralement pas nécessaire d'arrêter l'allaitement après une seule administration de tramadol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Même pris en respectant les recommandations, le tramadol peut entraîner des effets à type de somnolence, vertige, et peut, par conséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avec l'alcool ou d'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par système de classe d'organe et par fréquence: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10000), fréquence non connue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Troubles psychiatriques

Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété et cauchemars. On peut également observer après l'administration de tramadol différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). On peut observer des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacité décisionnelle, troubles de la perception). Une dépendance peut apparaître.

Troubles du système nerveux central et périphérique

Très fréquents : vertiges.

Fréquents : céphalées, somnolence.

Rares : modifications de l'appétit, paresthésie, tremblements, dépression respiratoire, convulsions épileptiformes, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Inconnu : trouble de l’élocution.

Troubles visuels

Rares : vision floue.

Troubles cardiovasculaires

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Rares : bradycardie, augmentation de la pression artérielle.

Troubles de la nutrition et du métabolisme :

Fréquence non connue : hypoglycémie

Troubles respiratoires

Rares : dyspnée.

Fréquence non connue : l'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : nausées.

Fréquents : vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.

Rares : hauts le cœur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles hépato-biliaires

Fréquence non connue: dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquents : sueurs.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).

Troubles du système neuro-musculaire

Rares : faiblesse musculaire.

Troubles urinaires et rénaux

Rares : troubles mictionnels, difficultés à uriner (dysurie et rétention urinaire).

Troubles généraux

Fréquents : fatigue.

Rares: réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie. Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés peuvent survenir, tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant: attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Traitement

Prendre les mesures d'urgences générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. Evacuer le contenu de l'estomac en provoquant des vomissements (chez le patient conscient) ou en procédant à un lavage gastrique.

L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë au tramadol à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANALGESIQUES OPIOIDES, Code ATC: N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ-, δ- et κ-; avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit, sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Population pédiatrique

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients pédiatriques âgés de 0 (nouveau-né) à 17 ans. Les indications étudiées dans ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicales (principalement abdominale), des douleurs suite à des extractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des doses allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol, à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Les essais conduits ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de sécurité du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (V d. β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration unique de 100 mg de tramadol chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques sont détectables au bout de 15 à 45 minutes avec une concentration plasmatique maximale C_max de 280 à 208 mcg/ml et une T_max de 1,6 à 2 h.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités de principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).

La demi-vie d'élimination t1/2ß est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.

L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative n'a été révélée.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée.

Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination était respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol après une dose unique et des doses multiples en administration orale à des sujets de 1 an à 16 ans ont été généralement semblables à ceux observés chez l’adulte lorsque la dose était ajustée au poids corporel, mais avec une variabilité plus élevée les sujets les plus jeunes d’âge pouvant aller jusqu’à 8 ans.

Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d’âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte seraient atteints à environ 1 an. En outre, les systèmes immatures de glucuronidation ainsi que la fonction rénale immature peuvent entrainer une élimination lente et l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées au principe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenues uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques: agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée. Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.

On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule:

Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule:

Gélatine, laurilsulfate de sodium, indigotine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

Encre d’impression:

Gomme laque, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.