RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/03/2020
MELPHALAN AMRING FARMA 50 mg/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
MELPHALAN AMRING FARMA se présente sous forme d’un kit unitaire comprenant un flacon de poudre contenant du chlorhydrate de melphalan, équivalent à 50 mg de melphalan, et un flacon de solvant contenant 10 mL de solvant.
Lorsqu’un kit est reconstitué avec les 10 mL de solvant, la solution obtenue contient 5 mg/mL de melphalan anhydre.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon de solvant contient 53 mg de sodium sous forme de citrate de sodium, 0,52 mL (0,4 g) d’éthanol et 6,0 mL de propylèneglycol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion
Poudre : Poudre lyophilisée blanchâtre à marron clair.
Solvant : Solution incolore et transparente, exempte de particules visibles.
Le pH de la solution reconstituée est de 6,5.
4.1. Indications thérapeutiques
MELPHALAN AMRING FARMA, à une dose intraveineuse élevée, est indiqué, avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques, dans le traitement du myélome multiple et du neuroblastome de l’enfant.
MELPHALAN AMRING FARMA, administré par perfusion artérielle régionale, est indiqué dans le traitement du mélanome malin localisé des membres et du sarcome des tissus mous localisé des membres.
Dans les indications précédentes, MELPHALAN AMRING FARMA peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'utilisation de MELPHALAN AMRING FARMA requière un contrôle hématologique minutieux. Si le nombre de leucocytes ou de plaquettes chute de manière inhabituelle, le traitement doit être temporairement interrompu (voir rubrique 4.4).
Posologie
Administration parentérale
MELPHALAN AMRING FARMA est exclusivement destiné à une administration intraveineuse ou une perfusion artérielle régionale. MELPHALAN AMRING FARMA ne doit pas être administré sans support de cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à 140 mg/m².
Myélome multiple
MELPHALAN AMRING FARMA est administré seul de manière intermittente, ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques. L’administration de prednisone a également été incluse dans un certain nombre de schémas thérapeutiques.
Utilisé en monothérapie, le schéma posologique intraveineux usuel du melphalan est de 0,4 mg/kg de poids corporel (16 mg/m² de surface corporelle), répété à intervalles appropriés (par exemple, une fois toutes les quatre semaines), à la condition que les numérations du sang périphérique aient été restaurées pendant cette période.
Des schémas posologiques élevés s’utilisent généralement à des doses intraveineuses uniques comprises entre 100 et 200 mg/m² de surface corporelle (approximativement 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel), mais le support de cellules souches hématopoïétiques devient essentiel après des doses dépassant 140 mg/m² de surface corporelle. Une hydratation et une diurèse forcée sont également recommandées.
Adénocarcinome de l’ovaire
Une dose de 1 mg/kg de poids corporel (environ 40 mg/m² de surface corporelle) administrée en monothérapie par voie intraveineuse à intervalles de quatre semaines a souvent été utilisée.
En association avec d’autres médicaments cytotoxiques, des doses intraveineuses comprises entre 0,3 et 0,4 mg/kg de poids corporel (12 à 16 mg/m² de surface corporelle) ont été utilisées à intervalles de quatre à six semaines.
Neuroblastome avancé
Des doses comprises entre 100 et 240 mg/m² de surface corporelle (parfois réparties en fractions égales sur trois jours consécutifs), avec support de cellules souches hématopoïétiques, ont été utilisées soit seules, soit en association avec une radiothérapie et/ou d’autres médicaments cytotoxiques.
Mélanome malin
Une perfusion régionale hyperthermique de melphalan a été utilisée comme traitement adjuvant à la chirurgie dans le mélanome malin précoce, et comme traitement palliatif dans les formes avancées, mais localisées. La littérature scientifique doit être consultée pour les détails relatifs à la technique de perfusion et la dose utilisée. L’intervalle posologique usuel pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 0,8 à 1,5 mg/kg de poids corporel.
Sarcome des tissus mous
Une perfusion régionale hyperthermique de melphalan a été utilisée dans la prise en charge de tous les stades de sarcomes des tissus mous localisés, généralement en association avec la chirurgie. L’intervalle posologique typique pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 1 à 1,4 mg/kg de poids corporel.
Population pédiatrique
Le melphalan à la dose conventionnelle n’est que rarement indiqué chez l’enfant, et aucune directive posologique ne peut être proposée. Les injections de doses élevées de melphalan, avec support de cellules souches hématopoïétiques, ont été utilisées dans le neuroblastome de l’enfant, et les directives posologiques basées sur la surface corporelle, comme chez l’adulte, peuvent être appliquées.
Patients âgés
Bien que le melphalan soit fréquemment utilisé à une posologie conventionnelle chez les personnes âgées, aucune information spécifique n’est disponible concernant son administration dans ce sous‑groupe de patients.
L’expérience de l’utilisation de doses élevées de melphalan chez les patients âgés reste limitée. Il est donc nécessaire de s’assurer que l’indice de performance et les fonctions organiques sont adéquats avant d’utiliser des doses élevées de MELPHALAN AMRING FARMA chez des patients âgés.
Insuffisance rénale
L’élimination du melphalan, bien que variable, peut être diminuée en cas d’insuffisance rénale.
Les données pharmacocinétiques actuellement disponibles ne justifient pas de recommandations absolues sur une réduction posologique lors de l’administration de comprimés de melphalan à des patients présentant une insuffisance rénale, mais il peut être prudent d’utiliser initialement une dose réduite jusqu’à ce que la tolérance soit confirmée.
Lorsque MELPHALAN AMRING FARMA est utilisé à une dose intraveineuse conventionnelle (16 à 40 mg/m² de surface corporelle), il est recommandé de réduire la dose initiale de 50 %, et de déterminer les doses ultérieures en fonction du degré de suppression hématologique.
Pour les doses intraveineuses élevées de melphalan (100 à 240 mg/m² de surface corporelle), la nécessité d’une réduction posologique dépend du degré de l’insuffisance rénale, du fait que les cellules souches hématopoïétiques sont re-perfusées ou non, et des besoins thérapeutiques. MELPHALAN AMRING FARMA ne doit pas être administré sans support de cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à 140 mg/m².
À titre indicatif, pour le traitement à haute dose par le melphalan sans support de cellules souches hématopoïétiques chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min), une réduction posologique de 50 % est habituelle.
Un traitement à haute dose par le melphalan (supérieure à 140 mg/m²) sans support de cellules souches hématopoïétiques ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale plus sévère.
Un traitement à haute dose par le melphalan avec support de cellules souches hématopoïétiques a été utilisé avec succès même chez des patients sous dialyse présentant une insuffisance rénale de stade terminal. La littérature correspondante doit être consultée pour des détails complémentaires.
Événements thrombo-emboliques
Le melphalan administré avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone est associé à une augmentation du risque de thromboembolie veineuse (principalement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire).
Une thromboprophylaxie doit être administrée au moins pendant les cinq premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombotiques supplémentaires. La décision de prendre des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation approfondie des facteurs de risque individuels inhérents à chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si le patient développe un événement thrombo-embolique quelconque, le traitement doit être interrompu et une anticoagulation standard mise en œuvre. Lorsque le patient a été stabilisé sous traitement anticoagulant et que toutes les complications de l’événement thrombo-embolique ont été prises en charge, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone peut être repris à la dose originale, en fonction de l’évaluation bénéfices-risques qui devra avoir été effectuée. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant l’administration du melphalan.
Mode d’administration
Pour une administration intraveineuse, il est recommandé d’injecter lentement MELPHALAN AMRING FARMA en solution dans une perfusion à débit rapide, par l’intermédiaire du port d’injection préalablement désinfecté.
Si l’injection directe dans une perfusion à débit rapide n’est pas appropriée, MELPHALAN AMRING FARMA en solution peut être administré dilué dans une poche de perfusion.
MELPHALAN AMRING FARMA n’est pas compatible avec les solutions de perfusion contenant du dextrose. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser uniquement une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % P/V.
Pour des instructions sur la dilution avant l’administration, voir rubrique 6.6.
Lorsqu’il a été dilué dans une solution de perfusion, MELPHALAN AMRING FARMA présente une stabilité réduite et le taux de dégradation augmente rapidement avec l’accroissement de la température. Si MELPHALAN AMRING FARMA est perfusé à une température ambiante d’environ 25 °C, la durée totale entre la préparation de la solution pour perfusion et la fin de la perfusion ne doit pas dépasser une heure et demie.
Si une turbidité ou une cristallisation visible apparaît dans les solutions reconstituées ou diluées, la préparation doit être éliminée.
Toutes les précautions doivent être prises pour éviter une éventuelle extravasation de MELPHALAN AMRING FARMA. En outre, en cas d’accès veineux périphérique difficile, il doit être envisagé d’administrer le médicament par une voie veineuse centrale.
Si une dose élevée de MELPHALAN AMRING FARMA est administrée avec ou sans greffe de moelle osseuse autologue, l’administration par une voie veineuse centrale est recommandée.
Pour une perfusion artérielle régionale, la littérature doit être consultée pour des détails sur la méthodologie.
· Allaitement (voir rubrique 4.6)
· Myélosuppression sévère (leucocytes <2000 / mm³, thrombocytes <50 000 / mm³).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme pour toute chimiothérapie à haute dose, des précautions doivent être prises pour prévenir un syndrome de lyse tumorale.
Une vaccination effectuée à l’aide d’un vaccin vivant est susceptible de provoquer une infection chez les personnes immunodéprimées. Par conséquent, les vaccinations à l’aide de vaccins vivants ne sont pas recommandées.
Dans la mesure où le melphalan est myélosuppresseur, il est essentiel d’effectuer des numérations sanguines fréquemment au cours du traitement, et de retarder ou d’ajuster la dose en conséquence.
MELPHALAN AMRING FARMA en solution peut entraîner des lésions tissulaires locales en cas d’extravasation. Par conséquent, le médicament ne doit pas être administré par injection directe dans une veine périphérique. Il est recommandé d’administrer MELPHALAN AMRING FARMA en solution par injection lente dans une perfusion intraveineuse à débit rapide par l’intermédiaire d’un port d’injection préalablement désinfecté, ou par l’intermédiaire d’une voie veineuse centrale.
Compte tenu des risques inhérents et du niveau de soins de soutien nécessaire, l’administration de doses élevées de melphalan doit être réservée à des centres spécialisés disposant d’installations appropriées, et ne doit être effectuée que par des cliniciens expérimentés.
Chez les patients recevant des doses élevées de melphalan, l’administration d’agents anti-infectieux à titre prophylactique et l’administration de produits sanguins en fonction des besoins doivent être envisagées.
Il est nécessaire de s’assurer que l’indice de performance et les fonctions organiques sont adéquats avant d’utiliser des doses élevées de melphalan. Le melphalan ne doit pas être administré sans support de cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à 140 mg/m².
Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être mises en œuvre si l’un des partenaires reçoit MELPHALAN AMRING FARMA.
Manipulation sécurisée de MELPHALAN AMRING FARMA
La manipulation des formulations de MELPHALAN AMRING FARMA doit suivre les directives relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques.
Surveillance
Dans la mesure où le melphalan est un agent myélosuppresseur puissant, il est essentiel de surveiller attentivement les numérations sanguines, afin d’éviter le risque d’une myélosuppression excessive et d’une aplasie médullaire irréversible. Les numérations sanguines peuvent continuer à diminuer après l’arrêt du traitement. Par conséquent, au premier signe d’une diminution anormalement importante des numérations leucocytaires ou plaquettaires, le traitement doit être temporairement interrompu. MELPHALAN AMRING FARMA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant reçu récemment une radiothérapie ou une chimiothérapie, compte tenu de l’augmentation de la toxicité médullaire.
Insuffisance rénale
La clairance du melphalan peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale qui peuvent également montrer une myélosuppression urémique. Une réduction posologique peut par conséquent être nécessaire (voir rubrique 4.2). Voir rubrique 4.8 pour l’augmentation de l’urée sanguine.
Mutagénicité
Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités par ce médicament.
Cancérogénicité
Il a été rapporté que le melphalan, comme les autres agents alkylants, était leucémogène. Certains comptes rendus font état de leucémies aiguës survenant après un traitement par le melphalan pour des pathologies telles que : amylose, mélanome malin, myélome multiple, macroglobulinémie, maladie des agglutinines froides et cancer de l’ovaire.
Une comparaison effectuée chez des patientes présentant un cancer de l’ovaire ayant reçu ou non des agents alkylants a montré que l’utilisation des agents alkylants, notamment le melphalan, augmentait de manière significative l’incidence de la leucémie aiguë.
Le risque leucémogène doit être mis en balance par rapport au bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l’utilisation du melphalan est envisagée.
Effets sur la fertilité
Le melphalan entraîne une suppression de la fonction ovarienne chez les femmes en préménopause, entraînant une aménorrhée chez un nombre significatif de patientes.
Certaines études chez l’animal montrent que le melphalan peut avoir un effet négatif sur la spermatogenèse. Par conséquent, il est possible que le melphalan entraîne une stérilité temporaire ou permanente chez les patients masculins.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient 2,3 mmol (53 mg) de sodium par flacon de solvant équivalent à 2,7% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Ce médicament contient 5 % d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu’ à 0,4 g par flacon de solvant, ce qui équivaut à 10 mL de bière, 4,2 mL de vin par dose. L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.
Ce médicament contient 6,00 mL de propylèneglycol par flacon de solvant.
Ce médicament contient du propylèneglycol et peut provoquer des symptômes semblables à ceux provoqués par l'alcool.
La co-administration avec n’importe quel substrat de l’alcool déshydrogénase, comme l’éthanol, peut induire des effets indésirables chez les enfants de moins de 5 ans.
Bien qu'il n'ait pas été démontré que le propylèneglycol soit toxique pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été retrouvé dans le lait. En conséquence, l'administration de propylèneglycol à des patientes enceintes ou allaitantes doit être envisagée au cas par cas.
Une surveillance médicale est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, car divers événements indésirables attribués au propylèneglycol ont été rapportés, tels que des dysfonctionnements rénaux (nécrose tubulaire aiguë), des insuffisances rénales aiguës et des dysfonctionnements hépatiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées chez les personnes immunodéprimées (voir rubrique 4.4).
Dans la population pédiatrique recevant un schéma busulfan-melphalan, il a été rapporté que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière dose orale de busulfan pouvait influencer le développement de toxicités.
Une altération de la fonction rénale a été décrite chez des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse, traités par des doses intraveineuses élevées de melphalan et ayant reçu ensuite de la cyclosporine pour prévenir une maladie du greffon contre l’hôte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez l’homme et la femme en âge de procréer
Comme pour tous les médicaments cytotoxiques, les patients masculins et féminins traités par le melphalan doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et fiables jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Les données sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte sont rares, voire absentes. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque chez l’homme n’est pas connu, mais compte tenu des propriétés mutagènes et de la similarité structurale du melphalan avec des composés notoirement tératogènes, il est possible que le melphalan entraîne des malformations congénitales dans la descendance des patients traités.
L’utilisation du melphalan doit être évitée autant que possible pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre. Pour chaque cas individuel, le risque potentiel pour le fœtus doit être évalué par rapport au bénéfice attendu chez la mère.
Il n’a pas été établi si le melphalan et ses métabolites étaient excrétés dans le lait maternel.
Les mères recevant du melphalan ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Le melphalan entraîne une suppression de la fonction ovarienne chez les femmes en préménopause, entraînant une aménorrhée chez un nombre important de patientes.
Certaines études chez l’animal montrent que le melphalan peut avoir un effet négatif sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est possible que le melphalan entraîne une stérilité temporaire ou permanente chez les patients masculins.
Il est recommandé que les hommes recevant un traitement par le melphalan n’engendrent pas d’enfant pendant le traitement, et jusqu’à six mois après son terme, et qu’ils consultent à propos de la conservation du sperme avant le traitement à cause du risque d’infertilité irréversible résultant du traitement par le melphalan.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n’existe aucune documentation clinique moderne pour ce produit qui peut être utilisée comme support pour déterminer la fréquence des événements indésirables. L’incidence des événements indésirables peut varier en fonction de l’indication et de la dose reçue, mais également si le médicament est administré en association avec d’autres agents thérapeutiques.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence : Très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : dépression médullaire entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie
Rare : anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Rare : réactions allergiques (voir Affections de la peau et du tissu sous-cutané)
Des réactions allergiques au melphalan, notamment urticaire, œdème, éruptions cutanées et choc anaphylactique, ont été rapportées de manière peu fréquente après la dose initiale ou les doses ultérieures, en particulier après une administration intraveineuse. Un arrêt cardiaque a également été rapporté rarement en association avec ces événements.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : pneumonie interstitielle et fibrose pulmonaire (comprenant des comptes rendus de décès)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhée ; stomatite à dose élevée
Rare : stomatite à la dose conventionnelle
L’incidence de la diarrhée, des vomissements et de la stomatite devient la toxicité limitant la dose, chez les patients recevant des doses intraveineuses élevées de melphalan en association avec une greffe de moelle osseuse autologue. Un prétraitement par le cyclophosphamide semble réduire la sévérité des lésions gastro-intestinales induites par des doses élevées de melphalan, et la littérature doit être consultée pour des détails complémentaires.
Affections hépatobiliaires
Rare : troubles hépatiques allant d’anomalies des tests de la fonction hépatique jusqu’à des manifestations cliniques, notamment hépatite et ictère ; maladie veino-occlusive hépatique après traitement à haute dose
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : alopécie à haute dose
Fréquent : alopécie à la dose conventionnelle
Rare : éruptions cutanées maculopapuleuses et prurit (voir Affections du système immunitaire)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Injection, après une perfusion de membre isolé :
Très fréquent : atrophie musculaire, fibrose musculaire, myalgie, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
Fréquent : syndrome des loges
Inconnu : nécrose musculaire, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : une élévation temporaire significative de l’urée sanguine a été observée au cours des stades précoces du traitement par le melphalan chez des patients atteints de myélome présentant une insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : sensation subjective et transitoire de chaleur et/ou de fourmillements
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Les effets gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements et diarrhées, sont les signes les plus probables d’un surdosage oral aigu. Les effets immédiats d’un surdosage intraveineux aigu sont les nausées et les vomissements. Des lésions de la muqueuse gastro-intestinale peuvent également se produire et une diarrhée, parfois hémorragique, a été rapportée après un surdosage. Le principal effet toxique est une myélosuppression, entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Des mesures de soutien générales, associées à des transfusions de sang et de plaquettes adéquates, doivent être mises en œuvre le cas échéant, et il doit être envisagé une hospitalisation, une couverture antibiotique et l’utilisation de facteurs de croissance hématologiques.
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le bilan sanguin doit être étroitement surveillé pendant au moins quatre semaines après un surdosage, jusqu’à ce que des preuves de récupération apparaissent.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel. La formation d’ions carbonium intermédiaires provenant de chacun des deux groupements bis-2-chloroéthyle permet l’alkylation par des liaisons covalentes avec l’atome d’azote N-7 de la guanine sur l’ADN, entraînant une réticulation des deux brins d’ADN et empêchant ainsi la réplication cellulaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L’absorption du melphalan par voie orale est hautement variable en ce qui concerne le délai de la première apparition du médicament dans le plasma et la concentration plasmatique maximale.
Des études menées sur la biodisponibilité absolue du melphalan ont montré que la biodisponibilité absolue moyenne était comprise entre 56 et 85 %. L’administration intraveineuse peut être utilisée pour éviter une variabilité de l’absorption associée au traitement myéloablatif.
Distribution
Le melphalan est modérément lié aux protéines plasmatiques, avec un pourcentage de liaison rapporté compris entre 69 % et 78 %. Des preuves montrent que la liaison aux protéines est linéaire dans l’intervalle des concentrations plasmatiques généralement atteint avec un traitement par des doses standard, mais que la liaison peut devenir dépendante de la concentration aux niveaux observés au cours d’un traitement à haute dose. L’albumine sérique est la principale protéine de liaison, avec 55 à 60 % des liaisons, et 20 % sont liés à l’α1-glycoprotéine acide. En outre, des études sur la liaison du melphalan ont révélé l’existence d’un composant irréversible attribuable à la réaction d’alkylation avec les protéines plasmatiques.
Après l’administration d’une perfusion de deux minutes à des doses comprises entre 5 et 23 mg/m² de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) à dix patients présentant un cancer de l’ovaire ou un myélome multiple, les volumes moyens de distribution à l’état d’équilibre et du compartiment central ont été respectivement de 29,1 ± 13,6 litres et 12,2 ± 6,5 litres.
Chez 28 patients présentant différentes affections malignes ayant reçu des doses comprises entre 70 et 200 mg/m² de surface corporelle sous forme de perfusion de deux à 20 minutes, les volumes moyens de distribution à l’état d’équilibre et du compartiment central ont été respectivement de 40,2 ± 18,3 litres et de 18,2 ± 11,7 litres.
Le melphalan présente une pénétration limitée de la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs investigateurs ont effectué des prélèvements du liquide céphalorachidien et n’ont trouvé aucune concentration mesurable du médicament. De faibles concentrations (environ 10 % de la concentration plasmatique) ont été observées au cours d’une seule étude sur des doses élevées administrées à des enfants.
Biotransformation
Les données in vivo et in vitro suggèrent qu’une dégradation spontanée, plutôt qu’un métabolisme enzymatique, constitue le déterminant majeur de la demi-vie du médicament chez l’homme.
Élimination
Chez 13 patients ayant reçu du melphalan par voie orale à la dose de 0,6 mg/kg de poids corporel, la demi-vie d’élimination terminale plasmatique moyenne a été de 90 ± 57 minutes, 11 % du médicament étant récupérés dans l’urine sur 24 heures.
Chez huit patients ayant reçu une dose unique en bolus de 0,5 à 0,6 mg/kg de poids corporel, les demi-vies initiale et terminale composites rapportées ont été respectivement de 7,7 ± 3,3 minutes et 108 ± 20,8 minutes. Après l’injection de melphalan, du monohydroxymelphalan et du dihydroxymelphalan ont été détectés dans le plasma des patients, atteignant des concentrations maximales après environ 60 minutes et 105 minutes respectivement. Une demi-vie similaire de 126 ± 6 minutes a été observée lorsque le melphalan a été ajouté au sérum des patients in vitro (37 °C), suggérant qu’une dégradation spontanée, plutôt qu’un métabolisme enzymatique, pourrait être le déterminant majeur de la demi-vie du médicament chez l’homme.
Après l’administration d’une perfusion de deux minutes à des doses comprises entre 5 et 23 mg/m² de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) à dix patients présentant un cancer de l’ovaire ou un myélome multiple, les demi-vies initiale et terminale groupées ont été respectivement de 8,1 ± 6,6 minutes et de 76,9 ± 40,7 minutes. Une clairance moyenne de 342,7 ± 96,8 mL/min a été enregistrée.
Chez 15 enfants et 11 adultes ayant reçu du melphalan à haute dose par voie IV (140 mg/m² de surface corporelle) avec une diurèse forcée, les demi-vies initiale et terminale moyennes se sont avérées être respectivement de 6,5 ± 3,6 minutes et de 41,4 ± 16,5 minutes. Des demi-vies initiale et terminale moyennes respectives de 8,8 ± 6,6 minutes et de 73,1 ± 45,9 minutes ont été enregistrées chez 28 patients présentant différentes affections malignes ayant reçu des doses comprises entre 70 et 200 mg/m² de surface corporelle sous forme de perfusions de 2 à 20 minutes. La clairance moyenne a été de 564,6 ± 159,1 mL/min.
Après une perfusion hyperthermique (39 °C) du membre inférieur de 1,75 mg/kg de poids corporel, des demi-vies initiale et terminale moyennes respectives de 3,6 ± 1,5 minutes et de 46,5 ± 17,2 minutes ont été enregistrées chez 11 patients présentant un mélanome malin avancé. Une clairance moyenne de 55,0 ± 9,4 mL/min a été enregistrée.
Populations particulières de patients
Insuffisance rénale
La clairance du melphalan peut être diminuée en cas d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients âgés
Aucune corrélation n’a été mise en évidence entre l’âge et la clairance du melphalan ou la demi-vie d’élimination terminale du melphalan (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Le melphalan est mutagène chez l’animal.
Reprotoxicité
Des études sur la reproduction menées chez le rat en utilisant une injection intrapéritonéale unique de melphalan à une dose égale à 0,48 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) ont révélé des effets embryolétaux et tératogènes. Les anomalies congénitales ont porté sur le cerveau (sous-développement, déformation, méningocèle et encéphalocèle), l’œil (anophtalmie et microphtalmie), la réduction de la mandibule et de la queue, et une hépatocèle. Des pertes fœtales élevées sont survenues et des anomalies fœtales ont été observées après une exposition à une dose minimale de 0,48 fois la DMRH et 0,81 fois la DMRH les Jours 6 et 9 respectivement. Une dose unique égale à 2,42 fois la DMRH les Jours 12 à 14 a entraîné une embryolétalité (30 %), mais aucune anomalie fœtale (voir rubrique 4.6).
Études sur la fertilité
Chez la souris, le melphalan administré par voie intrapéritonéale à une dose de 7,5 mg/kg a entraîné des effets sur la reproduction attribuables à une cytotoxicité sur des étapes spécifiques des cellules germinales mâles et a induit des mutations létales dominantes et des translocations transmissibles dans les cellules germinales post-méiotiques, en particulier sur les spermatides de stades moyen et terminal.
Les femelles ont reçu le melphalan à des niveaux d’exposition cliniquement significatifs, puis ont été logées avec un mâle non traité pendant la plus grande partie de leur vie reproductive. Une réduction prononcée de la taille de la portée est survenue au cours du premier intervalle post-thérapeutique, suivie par une récupération presque complète. Ensuite, un déclin progressif de la taille des portées est survenu. Ce phénomène a été simultané à une réduction de la proportion de femelles productives, un résultat associé à une réduction induite du nombre de petits follicules (voir rubrique 4.6).
Génotoxicité
La génotoxicité du melphalan a été testée dans un certain nombre d’essais à court terme, à la fois in vitro et in vivo.
Chez la souris, l’administration intrapéritonéale de melphalan à des doses 0,10 à 3,25 fois la DMRH a augmenté la fréquence des mutations létales dominantes, des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides sœurs, de micronoyaux et de ruptures de brins d’ADN.
Les mutations observées sont principalement survenues de larges délétions dans les cellules postérieures au stade des spermatogonies, tandis que d’autres types de mécanismes mutagènes ont été prédominants dans les spermatogonies.
Ces données in vivo sont confirmées par des études in vitro montrant que le traitement de cultures cellulaires par le melphalan (à des concentrations comprises entre 0,1 et 25 µmol) induit également des lésions de l’ADN.
En outre, il induit une aneuploïdie et des mutations létales récessives liées au sexe chez la drosophile, et des mutations chez les bactéries. Les résultats du test d’Ames ont été positifs avec toutes les souches à des concentrations supérieures ou égales à 200 µg/boîte de Petri. L’activité mutagène du melphalan a été multipliée par trois en présence de préparations métabolisantes d’homogénat de foie S9, ce qui est inattendu dans la mesure où le melphalan n’est pas considéré comme nécessitant l’activation hépatique pour produire un effet cytotoxique.
Cancérogénicité
Le melphalan est un agent alkylant qui agit directement, et dont l’action cancérigène est assurée par un mécanisme génotoxique, qui a été démontré de manière suffisante par des études chez l’animal.
Le développement de tumeurs néoplasiques chez le rat a été rapporté après l’administration intrapéritonéale de melphalan à des doses 0,15 à 1,61 fois la DMRH ; chez la souris, le potentiel cancérogène a été observé à des doses 0,02 à 1,39 fois la DMRH.
Povidone K12
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
Solvant
Citrate de sodium anhydre
Propylèneglycol
Éthanol
Eau pour préparations injectables.
MELPHALAN AMRING FARMA n’est pas compatible avec les solutions de perfusion contenant du dextrose. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser UNIQUEMENT une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % P/V.
Flacon non ouvert : 2 ans
Une fois la solution reconstituée, le produit doit être utilisé immédiatement. Toute fraction non utilisée doit être éliminée.
Durée de conservation après reconstitution :
La stabilité physicochimique pendant l’utilisation est limitée, et la solution doit être préparée immédiatement avant utilisation. La solution reconstituée (5 mg/mL) doit être transférée dans la poche de perfusion moins de 30 minutes après sa préparation, et la solution diluée doit être intégralement administrée dans un délai d’une heure et demie après la reconstitution.
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière. Ne pas réfrigérer.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre : Flacon de verre transparent de type I (15 mL), muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle de type Igloo de couleur grise de 20 mm, et d’un scellement de type flip off en aluminium de couleur bleue de 20 mm.
Taille du conditionnement : un flacon contenant 50 mg de melphalan.
Solvant : Flacon de verre transparent de type I (15 mL), muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle de couleur grise de 20 mm, et d’un scellement de type flip off en aluminium de couleur bleu foncé de 20 mm.
Taille du conditionnement : un flacon contenant 10 mL de solvant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Précautions
Le melphalan EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF À UTILISER SELON LES INSTRUCTIONS DE MÉDECINS EXPÉRIMENTÉS DANS L’ADMINISTRATION DE CE TYPE D’AGENTS. Des précautions doivent être prises au cours de la manipulation et de la préparation. L’utilisation de gants et d’autres vêtements protecteurs est recommandée pour éviter tout contact avec la peau.
Manipulation sécurisée de MELPHALAN AMRING FARMA
La manipulation des formulations de melphalan doit suivre les directives relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques.
Préparation de MELPHALAN AMRING FARMA poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion
MELPHALAN AMRING FARMA, solution injectable/pour perfusion, doit être préparé à température ambiante (environ 25 °C) en reconstituant la poudre lyophilisée avec le solvant fourni.
Il est important que la poudre lyophilisée ainsi que le solvant fourni soient à température ambiante avant de commencer la reconstitution. Réchauffer le solvant dans la main peut faciliter la reconstitution. Un volume de 10 mL de solvant doit être ajouté rapidement, en une seule fois, dans le flacon contenant la poudre lyophilisée. Celui-ci doit ensuite être immédiatement agité vigoureusement (pendant au moins 120 secondes) jusqu’à obtenir une solution transparente, incolore à marron clair, sans particules visibles. Chaque flacon doit être reconstitué individuellement de cette manière. La solution résultante contient l’équivalent de 5 mg/mL de melphalan, et son pH est d’environ 6,5.
La solution reconstituée doit être transparente et pratiquement exempte de particules visibles.
MELPHALAN AMRING FARMA en solution présente une stabilité limitée, et doit être préparé immédiatement avant utilisation. Toute solution non utilisée après une heure doit être éliminée conformément aux directives standard relatives à la manipulation et l’élimination des médicaments cytotoxiques.
Si une turbidité ou une cristallisation est visible dans la solution diluée pour perfusion, celle-ci doit être éliminée.
La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée, car cela entraînerait une précipitation.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bulevardul Mircea Eliade, Nr. 7
Bloc 1, Etaj 1, Ap. 3
Sector 1, Bucarest
Roumanie
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 690 8 9 : Poudre en flacon (verre) et 10 mL de solvant en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.