RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 12/05/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaqué gélule contient 75 mg de dabigatran étéxilate (sous forme de mésilate).

Pour la liste complete des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules avec une coiffe et un corps rose, opaque, de taille ‘2’ contenant un mélange de granulés d’acide tartrique et d’un granulat qui contient dabigatran étéxilate et excipients. Les gélules sont imprimées avec “E100”.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou

La dose recommandée de Dabigatran est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Il est recommandé d'initier le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule de 110 mg 1 à 4 heures apres la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules en une prise par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours.

Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche

La dose recommandée de Dabigatran est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Il est recommandé d'initier le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule de 110 mg 1 à 4 heures apres la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules en une prise par jour pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours.

Pour les groupes de patients suivants, la dose recommandée de Dabigatran est de 150 mg par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise.

Il est recommandé d'initier le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule de 75 mg, 1 à 4 heures apres la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules en une prise par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours (chirurgie programmée pour prothèse totale de genou) ou 28-35 jours (chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche):

· patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min) [voir Insuffisance rénale (pETEVp en chirurgie orthopédique)]

· patients traites de facon concomitante par le vérapamil, l'amiodarone, la quinidine [voir Administration concomitante de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule et des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (pETEVp en chirurgie orthopédique)]

· patients àgés de 75 ans ou plus [voir Sujets àgés (pETEVp en chirurgie orthopédique)]

Pour l'une ou l'autre chirurgie, si l'hémostase n'est pas contrólée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, des le début.

Évaluation de la fonction rénale (pETEVp en chirugie orthopédique):

Pour tous les patients :

· Avant l'initiation d'un traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

· La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments)

La méthode d'évaluation de la fonction rénale (ClCr en mL/min) lors du développement clinique de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule était celle de Cockcroft-Gault. La formule est la suivante :

· Si la créatininémie est exprimée en mmol/L:

1,23 x (140-âge [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes) créatininémie [mmol/L]

· Si la créatininémie est exprimée en mg/dL :

(140-âge [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes) 72 x créatininémie [mg/dL]

Cette méthode est recommandée pour évaluer la ClCr des patients avant et pendant le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule.

Populations particulières

Insuffisance rénale (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Administration concomitante de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule et des inhibiteurs _faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (pETEVp en chirurgie orthopédique)

La posologie de Dabigatran doit être réduite à 150 mg/jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise, chez les patients traités à la fois par dabigatran étéxilate et amiodarone, quinidine ou vérapamil (voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans cette situation, DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traites de facon concomitante par dabigatran étéxilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Dabigatran étéxilate Esteve Pha

Sujets âgés (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Chez les patients âgés (plus de 75 ans), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L'insuffisance rénale étant fréquente chez les patients àgés (> 75 ans), la fonction rénale doit être évaluée en calculant la ClCr avant l'initiation d'un traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévére (ClCr < 30 mL/min). Au cours du traitement, la fonction rénale doit être également évaluée dans les situations cliniques pour lesquelles la fonction rénale pourrait être altérée (en cas d'hypovolémie, de deshydratation ou d'association avec certains médicaments par exemple) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques évaluant la prevention des ETEV aprés une chirurgie programmée pour prothése totale de hanche ou de genou. Aucune expérience de traitement n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule n'est donc pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).

Poids (pETEVp en chirurgie orthopédique)

L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.4).

Sexe (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Changement de traitement (pETEVp en chirurgie orthopédique)

-Passage de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule à un anticoagulant par voie parentérale :

Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).

-Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule :

Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et d'administrer le dabigatran étéxilate 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrét de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule dans la population pédiatrique dans l'indication: prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant beneficié d'une chirurgie programmée pour prothése totale de hanche ou de genou.

Dose oubliée (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Il est recommandé de poursuivre le dabigatran étéxilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure.

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Mode d’administration (pETEVp en chirurgie orthopédique)

Les gélules de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entiéres avec un verre d'eau pour faciliter la distribution dans l'estomac.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Insuffisance rénale sévére (ClCr < 30 mL/min) (voir rubrique 4.2)

· Saignement évolutif cliniquement significatif

· Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrànienne récente, aux varices oesophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale

· Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les circonstances particuliéres de changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5)

· Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie

· Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone (voir rubrique 4.5)

· Porteurs de prothéses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2-fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques contrólés évaluant le dabigatran dans la prévention des ETEV aprés une chirurgie programmée pour prothése totale de hanche ou de genou. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule n'est donc pas recommandée dans cette population.

Risque hémorragique

Le dabigatran étéxilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru et en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement avec dabigatran étéxilate, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Dans les situations de saignements menacant le pronostic vital ou incontrólés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir la rubrique 4.9). DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en kit

Certains facteurs sont associés à une augmentation des taux plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (ClCr 30-50 mL/min), l'âge > 75 ans, un faible poids < 50 kg, ou une co-médication avec des inhibiteurs faibles à modérés de la P-gp (par exemple amiodarone, quinidine ou vérapamil) (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).

L'utilisation concomitante de ticagrelor augmente l'exposition au dabigatran et peut présenter des interactions pharmacodynamiques, ce qui peut entrainer une augmentation du risque de saignement (voir rubrique 4.5).

L'administration d'acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel ou d'anti-inflammatoires non-stéroidiens (AINS), ainsi que la présence d'une oesophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastro-cesophagien, augmentent le risque de saignement gastro-intestinal (GI). L'administration d'un IPP peut être envisagée pour prévenir les saignements GI.

Le risque de saignement peut être augmenté chez les patients traités de facon concomitante par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) (voir rubrique 4.5).

Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir rubrique 5.1).

Le tableau 1 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique. Veuillez également vous référer aux contre-indications de la rubrique 4.3.

Tableau 1 : Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique

L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, voir rubrique 4.5), qui augmentent de facon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.

D'une facon générale, l'utilisation de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine. Cependant, la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels pour éviter une exposition excessive au dabigatran. La mesure de l'INR (International Normalized Ratio) est peu fiable chez les patients traités par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule, et des élévations faussement positives de l'INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée. La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais ces tests n'étant pas standardisés, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1).

Le tableau 2 montre les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement (voir rubrique 5.1).

Tableau 2 : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement

Le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aigué (voir rubrique 4.3).

Peu de données sont disponibles chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 5.2).

En cas d'hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté et l'origine des saignements recherchée (voir rubrique 4.9).

Les médicaments augmentant le risque hémorragique ne doivent pas être conjointement administré à DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule ou doivent l'être avec prudence (voir rubrique 4.5).

Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus

L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Interaction avec les inducteurs de la P-gp

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine ou la phenytoine), ce qui doit donc être évité (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Actes chirurgicaux et interventions

Les patients sous dabigatran étéxilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arréter provisoirement le traitement par dabigatran étéxilate dans le cas d'interventions chirurgicales.

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée.

Urgence chirurgicale ou procédures urgentes

Dabigatran étéxilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule (Praxbind, idarucizumab) est disponible lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise.

La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule peut être réintroduit 24 heures apres l'administration de Praxbind (idarucizumab) si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.

Chirurgie/ interventions en urgence différée

Le dabigatran étéxilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures aprés la derniére dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention.

Chirurgie programmée

Le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures oú une hémostase compléte est nécessaire, un arrét du traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule 2 à 4 jours avant l'intervention doit être envisagé. L'élimination du dabigatran chez des patients présentant une insuffisance rénale peut prendre plus de temps. Ce paramêtre est à prendre en compte avant toute intervention.

Le tableau 3 récapitule les régles d'arrét du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.

Tableau 3 : Régles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.

Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire

Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase compléte.

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Aprés le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la premiére dose de dabigatran étéxilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptómes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.

Phase post-opératoire

Le traitement par dabigatran étéxilate doit être repris dés que possible aprés une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie.

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinséques d'événements thromboemboliques

Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Chirurgie pour fracture de hanche

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) contenant du dabigatran étexilate ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

Il n'existe aucune expérience ou seulement une expérience limitée avec les traitements suivants, susceptibles d'augmenter le risque hémorragique lorsqu'ils sont administré de facon concomitante avec DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule : anticoagulants tels qu'héparines non fractionnées (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), thrombolytiques, anti-vitamines K, rivaroxaban ou autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.3) et antiagrégants plaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la ticlopidine, le prasugrel, le ticagrelor, le dextran et la sulfinpyrazone (voir rubrique 4.4).

Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux (voir rubrique 4.3).

Clopidogrel: Dans une étude de phase I réalisée chez de jeunes hommes volontaires sains, l'administration concomitante de dabigatran étéxilate et de clopidogrel n'a pas entrainé d'allongement supplémentaire des temps de saignement capillaire par rapport au clopidogrel en monothérapie. De plus, les valeurs d'ASCT,ss et de C_max,ss du dabigatran ainsi que les tests de la coagulation mesurant l'effet du dabigatran, ou l'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurant l'effet du clopidogrel n'ont quasiment pas été modifiés entre le traitement combiné et les monothérapies respectives. Avec une dose de charge de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, les valeurs d'ASCT,ss et de C_max,ss du dabigatran ont augmenté d'environ 30 à 40 % (voir rubrique 4.4).

AAS : L'effet de l'administration concomitante du dabigatran étéxilate et d'AAS sur le risque hémorragique a été étudié chez des patients souffrant de fibrillation atriale, dans une étude de phase II dans laquelle l'AAS a été administré de facon concomitante et randomisée. Sur la base d'une analyse de régression logistique, il apparait que l'administration concomitante d'AAS et de 150 mg de dabigatran étéxilate deux fois par jour peut augmenter le risque de saignement de tout type de 12 % à 18 % (avec 81 mg d'AAS) et de 12 % à 24 % (avec 325 mg d'AAS) (voir rubrique 4.4).

AINS : Les AINS administré pour une analgésie péri-opératoire de courte durée n'ont pas été associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration avec le dabigatran étéxilate. En administration prolongée, les AINS ont augmenté le risque hémorragique d'environ 50 % pour le dabigatran étéxilate et la warfarine. En raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée, notamment avec les AINS à demi-vie d'élimination supérieure à 12 heures (voir rubrique 4.4).

HBPM : L'utilisation concomitante d'HBPM, telle que l'énoxaparine, et de dabigatran étéxilate n'a pas fait l'objet d'étude spécifique. Apres l'administration sur 3 jours de 40 mg d'énoxaparine s.c. une fois par jour, l'exposition au dabigatran 24 heures apres la derniere dose d'énoxaparine, était légerement inférieure à celle observée apres l'administration de dabigatran étéxilate seul (dose unique de 220 mg). Une activité anti-FXa/FIIa plus élevée a été observée apres l'administration de dabigatran étéxilate associée à un pré-traitement par énoxaparine par rapport à celle observée apres un traitement par dabigatran étéxilate seul. Cela serait dü à un effet rémanent du traitement par énoxaparine, et n'est pas considéré comme pertinent cliniquement. Le pré-traitement par énoxaparine n'a pas eu d'effet significatif sur d'autres tests d'anticoagulation liés au dabigatran.

Interactions liées au profil métabolique du dabigatran étéxilate et du dabigatran

Le dabigatran étéxilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran.

Interactions avec des transporteurs

Inhibiteurs de la P-gp

Le dabigatran étéxilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la P-gp (tel que l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone, la clarithromycine et le ticagrelor) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran.

Bien que non spécifié, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de facon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Un test de la coagulation permet d'identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dü à une augmentation de l'exposition au dabigatran (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Les inhibiteurs puissants de la P-gp suivants sont contre-indiqués: le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone (voir rubrique 4.3). Un traitement concomitant avec le tacrolimus n'est pas recommandé. La prudence est nécessaire avec les inhibiteurs faibles à modérés de la P-gp tels que l'amiodarone, le posaconazole, la quinidine, le vérapamil et le ticagrelor (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Kétoconazole : Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l'ASC_0-oo et de la C_max du dabigatran respectivement de 138 % et 135 % aprés une dose orale unique de 400 mg, et respectivement de 153 % et 149 % aprés des doses orales multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour. Le kétoconazole n'a pas eu d'incidence sur le temps d'obtention du pic, la demi-vie terminale et le temps moyen de résidence (voir rubrique 4.4). Le traitement concomitant avec du kétoconazole administré par voie systémique est contre-ndiqué (voir rubrique 4.3).

Dronédarone : lorsque le dabigatran étéxilate et la dronédarone ont été administré simultanément, les valeurs totales de FASO)-.» et de la Cmax du dabigatran ont augmenté d'environ 2,4-fois et 2,3-fois (+ 136 % et 125 %) respectivement, aprés administration multiple de dronédarone à 400 mg deux fois par jour, et d'environ 2,1-fois et 1,9-fois (+ 114 % et 87 %) respectivement, aprés une dose unique de 400 mg. La demi-vie terminale et la clairance rénale du dabigatran n'ont pas été affectées par la dronédarone. Quand une dose unique et des doses multiples de dronédarone ont été administrées 2 heures aprés le dabigatran étéxilate, les augmentations de FASO)-.» du dabigatran ont été de 1,3-fois et 1,6-fois, respectivement. L'utilisation concomitante de dronédarone est contre-indiquée.

Amiodarone : Lors de l'administration concomitante de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule et d'une dose unique de 600 mg d'amiodarone par voie orale, l'étendue et le taux de l'absorption de l'amiodarone et de son métabolite actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L'ASC et la C_max du dabigatran ont respectivement augmenté d'environ 60 % et 50 %. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été complétement élucidé. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la possibilité d'une interaction médicamenteuse persiste pendant plusieurs semaines aprés l'arrét de l'amiodarone (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients traités pour la prévention des ETEV aprés une chirurgie pour prothése totale de hanche ou de genou, la posologie de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran étéxilate et amiodarone (voir rubrique 4.2). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est associé à l'amiodarone, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légére à modérée.

Quinidine : La quinidine a été administrée à la dose de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à une dose totale de 1000 mg. Le dabigatran étéxilate a été donné deux fois par jour pendant 3 jours consécutifs, le 3^éme jour avec ou sans quinidine. L'ASCt,ss et la C_max,ss du dabigatran étaient augmentées en moyenne respectivement de 53 % et 56 % avec l'utilisation concomitante de quinidine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients traités pour la prévention des ETEV apres une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, la posologie de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran étéxilate et quinidine (voir rubrique 4.2). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est associé à la quinidine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légere à modérée.

Vérapamil : Lorsque le dabigatran étéxilate (150 mg) a été co-administré à du vérapamil par voie orale, la C_max et l'ASC du dabigatran ont été augmentées mais l'amplitude de cette modification differe en fonction du moment de l'administration et de la formulation du vérapamil (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La plus grande augmentation de l'exposition au dabigatran a été observée avec la premiere dose d'une formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran étéxilate (augmentation de la C_max d'environ 180 % et de l'ASC d'environ 150 %). L'effet a été progressivement diminué lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée (augmentation de la C_max d'environ 90 % et de l'ASC d'environ 70 %) ou lors de l'administration de doses multiples de vérapamil (augmentation de la C_max d'environ 60 % et de l'ASC d'environ 50 %).

Par conséquent, une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est co-administré à du vérapamil. Chez les patients ayant une fonction rénale normale apres une chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou, et recevant de facon concomitante du dabigatran étéxilate et du vérapamil, la posologie de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une prise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de facon concomitante avec du dabigatran étéxilate et du vérapamil, une diminution de la posologie de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est associé au vérapamil, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légere à modérée.

Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil était administré 2 heures apres la prise de dabigatran étéxilate (augmentation de la C_max d'environ 10 % et de l'ASC d'environ 20 %). Ceci s'explique par l'absorption complete du dabigatran apres 2 heures (voir rubrique 4.4).

Clarithromycine : Lorsque la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a été administrée en même temps que le dabigatran étéxilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ 19 % et de la C_max d'environ 15 % a été observée sans probleme de tolérance clinique. Cependant, chez les patients recevant du dabigatran, une interaction cliniquement pertinente ne peut être exclue en cas d'association à la clarithromycine. Par conséquent, une surveillance étroite doit être effectuée lorsque le dabigatran étéxilate est associé à la clarithromycine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légere à modérée.

Ticagrelor : Lorsqu'une dose unique de 75 mg de dabigatran étéxilate a été administrée simultanément avec une dose de charge de 180 mg de ticagrelor, l'ASC et la C_max du dabigatran ont augmenté respectivement de 1,73-fois et 1,95-fois (+73 % et 95 %). Apres des doses multiples de ticagrelor de 90 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition au dabigatran est respectivement de 1,56-fois et 1,46-fois (+56 % et 46 %) pour la Cmax et l'ASC.

Une administration concomitante d'une dose de charge de 180 mg de ticagrelor et de 110 mg de dabigatran étéxilate (à l'état d'équilibre) augmente les valeurs d'ASCT,ss et de Cmax,ss du dabigatran respectivement de 1,49 fois et 1,65 fois (+49 % et 65 %), par rapport au dabigatran étéxilate administré seul. Quand une dose de charge de 180 mg de ticagrelor est donnée 2 heures apres l'administration de 110 mg de dabigatran étéxilate (à l'état d'équilibre), l'augmentation des valeurs d'ASCT,ss et de Cmax,ss du dabigatran se réduit à 1,27 fois et 1,23 fois respectivement (+27 % et 23 %), par rapport au dabigatran étéxilate administré seul. Cette prise décalée est recommandée pour démarrer l'administration de ticagrelor avec une dose de charge.

L'administration concomitante de 90 mg de ticagrelor 2 fois par jour (dose de maintien) et de 110 mg de dabigatran étéxilate augmente les valeurs ajustées d'ASCT,ss et de Cmax,ss du dabigatran de respectivement 1,26 fois et 1,29 fois, par rapport au dabigatran étéxilate administré seul.

L'association du dabigatran avec les inhibiteurs puissants de la P-gp tels que l'itraconazole et la ciclosporine n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques mais d'aprés les résultats in vitro, un effet similaire à celui observé avec le kétoconazole est attendu. L'administration concomitante du dabigatran avec l'itraconazole et la ciclosporine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Il a été observé avec le tacrolimus, in vitro, un niveau d'inhibition de la P-gp similaire à celui observé avec l'itraconazole et la ciclosporine. Aucune étude clinique n'a été menée avec le dabigatran étéxilate associé au tacrolimus. Cependant, des données cliniques limitées avec un autre substrat de la P-gp (everolimus) suggérent que l'inhibition de la P-gp par le tacrolimus est plus faible que celle observée avec des inhibiteurs puissants de la P-gp. Sur la base de ces données, un traitement concomitant avec le tacrolimus n'est pas recommandé.

Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule est administré de facon concomitante au posaconazole.

Inducteurs de la P-gp

L'administration concomitante d'un inducteur de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine ou la phénytoine) devrait entrainer une diminution des concentrations de dabigatran et doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Rifampicine : Un pré-traitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué le pic total de dabigatran et l'exposition totale respectivement de 65,5 et 67 %. Au 7^éme jour d'arrét du traitement par la rifampicine, l'effet inducteur était diminué entrainant une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la biodisponibilité n'a été observée aprés 7 jours de plus.

Autres médicaments ayant une incidence sur la P-gp

Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, seul ou en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase ont une incidence sur la P-gp (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n'ont pas été étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule.

Substrats de la P-gp

Digoxine : Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule et de digoxine, aucun changement concernant l'exposition à la digoxine, et aucune modification cliniquement significative concernant l'exposition au dabigatran n'ont été observés.

Traitement concomitant avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)

Dans l'étude RE-LY, les ISRS et les IRSNA ont augmenté le risque de saignement quel que soit le groupe de traitement.

pH gastrique

Pantoprazole : Une diminution d'environ 30 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de dabigatran en fonction du temps a été observée apres administration concomitante de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule et de pantoprazole. Au cours d'essais cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont été administré conjointement à DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule sans que cela ne se traduise par une diminution de l'efficacité de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule.

Ranitidine : Aucun effet cliniquement significatif sur l'étendue de l'absorption du dabigatran n'a été observé apres l'administration concomitante de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule et de ranitidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran étéxilate.

Grossesse

Il existe peu de données concernant l'utilisation de dabigatran étéxilate chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule.

Fertilité

Aucune donnée disponible chez l'être humain.

Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des màles n'a pas été affectée. A des doses toxiques pour les meres (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité foeto-embryonnaire associée à une augmentation des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les meres (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le dabigatran n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Au total, 10 795 patients ont recu au moins une dose du médicament à l'étude lors de 6 essais contrólés dans la prévention des ETEV. Parmi ces patients, 6 684 ont reçu 150 mg ou 220 mg/jour de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %.

Bien que de fréquence rare dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du pronostic vital, voire même à une issue fatale.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau 4 présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100); rare (> 1/10 000 à < 1/1000) ; tres rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).

Tableau 4 : Effets indésirables

Saignement

Le tableau 5 donne, en fonction de la dose, le nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques au cours de la période de traitement, lors des deux essais cliniques pivots menés dans la prévention des ETEV.

Tableau 5: Nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques

La définition de l'effet indésirable hémorragie majeure dans les études RE-NOVATE et RE-MODEL était la suivante:

· hémorragie fatale

· tout saignement majeur associé à une perte en hémoglobine > 20 g/L (soit 1,24 mmoles/L) plus important que ce qui pouvait être attendu

· tout saignement majeur plus important que prévu, demandant une transfusion de > 2 unités de culots globulaires ou de sang total d'un volume supérieur à celui prévu

· hémorragie symptomatique rétropéritonéale, intracrànienne, intraoculaire ou intrarachidienne

· hémorragie nécessitant l'arrét du traitement

· hémorragie nécessitant une nouvelle intervention

Une méthode de diagnostic objective était requise en cas d'hémorragie rétropéritonéale (échographie ou tomodensitométrie (TDM)) et d'hémorragie intracrànienne et intraspinale (TDM ou Imagerie à Résonance Magnétique (IRM)).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'administration de doses de dabigatran étéxilate supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement.

En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). De même qu'en cas de mesures additionnelles, comme par exemple l'initiation d'une dialyse, un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétitives du TT dilué permettent de prévoir l'effet pharmacodynamique du dabigatran (voir rubrique 5.1).

Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrét du traitement par DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule. En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté et l'origine du saignement recherchée. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurése suffisante doit être maintenue. En fonction de la situation clinique, le médecin pourra envisager un traitement symptomatique approprié, tel qu'une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin.

Dans les situations oú une réversion rapide de l'effet anticoagulant de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab), qui inhibe les effets pharmacodynamiques de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule, est disponible (voir la rubrique 4.4).

Des concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés) ou le facteur VIIa recombinant peuvent être pris en compte. Il existe des données expérimentales en faveur du róle de ces médicaments pour inverser l'effet anticoagulant du dabigatran, mais les données sur leur utilisation en pratique clinique et sur le risque potentiel de rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables suite à l'utilisation de ces concentré de facteurs de coagulation. La prudence est de mise lors de l'interprétation de ces tests. Une attention particuliére doit également être portée lors de l'administration de concentré plaquettaires en cas de thrombocytopénie existante, ou si des médicaments antiplaquettaires de longue durée d'action ont été administré. Tous les traitements symptomatiques doivent être administres selon l'avis du médecin.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.

Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, Code ATC : B01AE07.

Mécanisme d’action

Le dabigatran étéxilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Aprés administration orale, le dabigatran étéxilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.

La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogéne en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empéche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.

Effets pharmacodynamiques

L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran aprés injection intraveineuse et celles du dabigatran étéxilate aprés administration orale ont été démontrées sur divers modéles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.

Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activé (TCA).

Le test quantitatif du temps de thrombine (TT) dilué calibré fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, comparable à celle attendue. Quand le TT dilué calibré donne un résultat de concentration plasmatique de dabigatran égal ou inférieur à la limite de quantification, la réalisation d'un test de coagulation additionnel, tel que le TT, l'ECT ou le TCA, doit être envisagée.

L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.

Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Bien que des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence, un tel résultat indique que le patient est anticoagulé.

D'une facon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, une concentration résiduelle de dabigatran ou un test de coagulation comme le TCA mesuré, à l'état résiduel (pour les seuils du TCA voir la rubrique 4.4 tableau 2), supérieurs au 90^éme percentile sont considérés comme étant associés à un risque accru de saignement.

A l'état d'équilibre (c'est-à-dire aprés 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures aprés l'administration de 220 mg de dabigatran étéxilate, était de 70,8 ng/mL, dans une fourchette de 35,2-162 ng/mL (25^éme-75^éme percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle de doses (soit 24 heures aprés une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22 ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7 ng/mL (25^éme-75^éme percentile).

Dans une étude conduite exclusivement chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min), traités par dabigatran étéxilate à la dose de 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle de doses, était en moyenne de 47,5 ng/mL, dans une fourchette de 29,6 - 72,2 ng/mL (25^eme-75^eme percentile).

Chez les patients traités par le dabigatran étéxilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) apres une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou:

· le 90^eme percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel, était de 67 ng/mL, (20-28 heures apres la prise de la derniere dose) (voir rubriques 4.4 et 4.9),

· le 90^eme percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28 heures apres la prise de la derniere dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la normale.

L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran étéxilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) apres une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Efficacité et sécurité clinique

Origine ethnique

Aucune différence ethnique cliniquement pertinente parmi les caucasiens, les afro-américains, les hispaniques, les japonais ou les chinois n’a été observée.

Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après chirurgie majeure pour pose de prothèses articulaires totales

Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l’autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l’hémostase était contrôlée, ont reçu DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 ou 110 mg, 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg/jour les jours suivants, ou de l’énoxaparine 40 mg la veille de l’intervention chirurgicale puis les jours suivants.

La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l’essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l’essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076 patients (genou) et 3494 patients (hanche) ont été traités.

Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l’incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l’incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent. Les résultats des deux études ont montré que l’effet antithrombotique de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 220 mg et 150 mg était statistiquement non inférieur à celui de l’énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. Le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l’énoxaparine (tableau 6). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de dabigatran légèrement supérieur à celui de l’énoxaparine (tableau 6).

Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.

L'efficacité et la sécurité n’ont pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques dephase III.

Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d’insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n’a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.

Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans le tableau 6.

Le tableau 7 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.

Le tableau 8 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés par le Comité de Jugement.

Tableau 6 Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

Tableau 7: Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

Tableau 8: Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS 75 mg, gélule dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique {conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique, dans l’indication autorisée} (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Essais cliniques dans la prévention des événements thromboemboliques chez des patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques

Un essai de phase II a étudié le dabigatran étéxilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant récemment bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c'est-à-dire pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3 mois. Un nombre plus important d’événements thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou asymptomatiques de prothèse valvulaire) et d’événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran étéxilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d'un épanchement péricardique hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran étéxilate tôt (c'est-à-dire au 3ème jour) après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque (voir rubrique 4.3).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le dabigatran étéxilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran étéxilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d’environ 6,5 % après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS.

Après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une C_max atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.

Absorption

Une étude évaluant l’absorption post-opératoire du dabigatran étéxilate 1 à 3 heures après l’intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période post-opératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l’effet de divers facteurs contributifs tels que l’anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendamment de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l’absorption n’était habituellement lente et retardée que le jour de l’intervention chirurgicale. Les jours suivants, l’absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise.a présence d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étéxilate mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.

La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37 % à l’état d’équilibre lorsque l’on ouvre l’enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS sous forme de granules au lieu de la gélule entière.

Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l’administration au patient afin d’éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran étéxilate.

Par conséquent, les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules et de ne pas avaler les granules seuls (par exemple, saupoudrés sur la nourriture ou dans des boissons) (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.

La C_max et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre le tableau 9, la demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale.

Biotransformation

Le métabolisme et l’excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %).

L’excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l’injection a été de 88 à 94 %.

Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs.

Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d’autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles.

Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d’environ 100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans des études de phase I, l’exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de DABIGATRAN ETEXILATE ESTEVE PHARMACEUTICALS est environ 2,7-fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.

Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10-30 mL/min), l’exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6-fois plus élevée et la demi-vie environ 2-fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Tableau 9 : Demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale altérée.

En outre, l’exposition au dabigatran (à l’état résiduel et au pic de concentration) a été évaluée au cours d’une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de FANV présentant une insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine [ClCr] de 15-30 mL/min) et recevant 75 mg de dabigatran étéxilate deux fois par jour.

Ce schéma posologique a entraîné une moyenne géométrique de la concentration résiduelle de 155 ng/mL (Coeff. de Variation CV% de 76,9 %), mesurée immédiatement avant l’administration de la dose suivante, et une moyenne géométrique de la concentration au pic de 202 ng/mL (Coeff. De Variation CV% de 70,6 %), mesurée deux heures après l’administration de la dernière dose.

L’élimination du dabigatran par hémodialyse a été évaluée chez 7 patients atteints d’insuffisance rénale terminale sans fibrillation atriale. La dialyse a été réalisée avec un débit de dialysat de 700 mL/min, pendant une durée de 4 heures, et un débit sanguin soit de 200 mL/min, soit de 350-390 mL/min. Elle a permis l’élimination de 50 % à 60 % des concentrations de dabigatran, respectivement. La quantité de médicament éliminé par dialyse est proportionnelle au débit sanguin jusqu’à un débit sanguin de 300 mL/min. L’activité anticoagulante du dabigatran a diminué avec la diminution des concentrations plasmatiques, et le rapport PK/PD n’a pas été affecté par la procédure

Patients âgés

Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l’ASC et de plus de 25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.

L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d’environ 31 % chez les sujets ≥ 75 ans et un taux résiduel inférieur de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune modification de l’exposition au dabigatran n’a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Poids corporel

Les concentrations résiduelles de dabigatran étaient d'environ 20 % inférieures chez les patients pesant plus de 100 kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100 kg. La majorité (80,8 %) des sujets pesaient ≥ 50 kg et < 100 kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données cliniques sont limitées chez les patients pesant ≤ 50 kg.

Sexe

L’exposition à la substance active dans les études sur la prévention primaire des ETEV était plus élevée d'environ 40 à 50 % chez les femmes ; aucune adaptation de la dose n’est recommandée.

Origine ethnique

D’après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois.

Interactions pharmacocinétiques

La prodrogue dabigatran étéxilate, contrairement au dabigatran, est un substrat de la P-gp, transporteur d’efflux. Par conséquent, l’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp (amiodarone, vérapamil, clarithromycine, quinidine, dronédarone, ticagrelor et kétoconazole) et d’inducteurs de la P-gp (rifampicine) ont été étudiées (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Des études d’interactions in vitro n’ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n’ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l’atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-gp) et le diclofénac (CYP2C9).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études pharmacologiques de sécurité d’emploi, de toxicité à dose répétée et de génotoxicité ne mettent pas en évidence de risque particulier pour l’être humain.

Les effets observés lors des études de toxicologie par administration répétée ont été attribués à une exagération de l’effet pharmacodynamique du dabigatran.

Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des échecs avant implantation a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5-fois le niveau d’exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10-fois le niveau d’exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de sa viabilité ainsi qu’un accroissement des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d’exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Des études toxicologiques réalisées pendant la durée de vie de rats et de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène du dabigatran à des doses maximales allant jusqu'à 200 mg/kg.

Le dabigatran, la fraction active du dabigatran étéxilate mésilate, est persistant dans l’environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodium

Crospovidone

Acide tartrique (granulés)

Hydroxypropylcellulose

Mannitol

Magnésium stéarate

Talc

Enveloppe de la gélule

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Hypromellose

Encre d’impression noire

Gomme laque

Propylèneglycol

Solution concentrée d’ammoniaque

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon : Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 4 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Flacon

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette

Boîte contenant 10, 30, 60 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires en aluminium avec un feuillet pelable et un dessicant.

Flacon

60 gélules en flacon blanc opaque en polyéthylène contenant un dessicant et fermé par un bouchon en polypropylène blanc.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Lorsque vous sortez les gélules de Dabigatran étéxilate Esteve Pharmaceuticals des plaquettes, veuillez suivre les instructions suivantes :

· Les gélules doivent être retirées de la plaquette en retirant le feuillet.

· Les gélules ne doivent pas être poussées à travers la plaquette.

· Le feuillet de la plaquette ne doit être décollé que lorsqu'une gélule est requise.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Esteve Pharmaceuticals, S.A.

Passeig de la Zona Franca, 109

08038 Barcelona

ESpagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 071 4 7 : 10 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 071 5 4 : 30 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 071 6 1 : 60 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 302 071 7 8 : 60 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{MM/AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I