RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/05/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME ACCORD 2 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime.................................................................................................................................. 2 g

sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté

Pour 1 flacon de 2 g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CEFEPIME ACCORD est indiqué dans le traitement des infections causées par des pathogènes sensibles au céfépime :

· les infections des voies respiratoires inférieures, notamment les pneumonies nosocomiales et communautaires, l’exacerbation bactérienne aiguë de la bronchite chronique et l’infection bactérienne secondaire à une bronchite aiguë ;

· les infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, ainsi que non compliquées ;

· les infections de la peau et de structures cutanées ;

· les infections intra-abdominales, y compris la péritonite et les infections des voies biliaires ;

· les infections gynécologiques ;

· le traitement des patients atteints de bactériémies survenant en association avec, ou suspectées être associées à, l’une quelconque des infections citées plus haut ;

· les méningites bactériennes chez les nourrissons et les enfants ;

· le traitement empirique de la neutropénie fébrile.

Il convient de prendre en compte les directives officielles sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

CEFEPIME ACCORD 2 g peut être administré par voie intraveineuse.

Après reconstitution, la solution est incolore à ambrée.

La dose habituelle varie en fonction de la sévérité de l’infection, de la fonction rénale et de l’état général du patient.

Adultes et enfants de poids corporel supérieur à 40 kg dont la fonction rénale est normale : se référer au tableau suivant :

La durée habituelle du traitement est de 7 à 10 jours ; les infections plus graves peuvent nécessiter un traitement plus long. Dans le traitement empirique des neutropénies fébriles, la durée habituelle du traitement ne doit pas être inférieure à 7 jours ou jusqu’à ce que la neutropénie se soit normalisée.

Chez les patients dont le poids est inférieur ou égal à 40 kg, il est recommandé d’utiliser la posologie pour l’enfant.

Sujets âgés : il n'est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients dont la fonction rénale est normale ; l’ajustement de la posologie est recommandé chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Adultes insuffisants rénaux : la dose de céfépime doit être ajustée afin de compenser le débit d’élimination rénale plus faible. Chez le patient adulte atteint d’une insuffisance rénale légère à modérée, la dose initiale recommandée de céfépime doit être la même que chez les patients dont la fonction rénale est normale. La dose d’entretien recommandée doit être conforme aux indications données dans le tableau ci-dessous.

Lorsque seul le taux de créatinine sérique est disponible, la formule de Cockcroft et Gault peut être utilisée pour calculer la clairance de la créatinine. Le taux de créatinine sérique doit représenter l’état d’équilibre de la fonction rénale :

Hommes : Clairance de la créatinine (ml / min) = (poids (kg) x (140 - âge)) / (72 x créatinine sérique (mg / dl))

Femmes : 0,85 x valeur calculée en utilisant la formule pour les hommes

Patients dialysés :

Chez les patients sous hémodialyse, environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans l’organisme au début de la dialyse sont éliminés pendant une dialyse de 3 heures. Chez les patients sous dialyse péritonéale ambulatoire continue, le céfépime peut être administré aux mêmes doses que celles recommandées pour les patients dont la fonction rénale est normale, c'est-à-dire 500 mg, 1 g ou 2 g, selon la sévérité de l’infection, mais à intervalles de 48 heures entre les doses.

Enfants dont la fonction rénale est normale : chez l’enfant, la dose habituelle recommandée est :

· Pneumonies, infections urinaires, infections de la peau et des structures cutanées :

Enfants de plus de 2 mois et de poids inférieur ou égal à 40 kg : 50 mg/kg toutes les 12 heures pendant 10 jours ; pour les infections plus sévères, les doses sont à administrer toutes les 8 heures.

· Septicémie, méningite bactérienne et traitement empirique de la neutropénie fébrile :

Enfants de plus de 2 mois et de poids inférieur ou égal à 40 kg : 50 mg/kg toutes les 8 heures pendant 7 à 10 jours.

L’expérience chez les enfants de moins de 2 mois est limitée. Bien que l’expérience ait été obtenue avec la dose de 50 mg/kg, les données du modèle pharmacocinétique obtenues chez des enfants âgés de plus de 2 mois suggèrent que chez les enfants de 1 mois à 2 mois, une dose de 30 mg/kg toutes les 12 ou toutes les 8 heures peut être envisagée. L’administration de céfépime à ces patients doit être attentivement surveillée.

Chez les enfants pesant plus de 40 kg, il est recommandé d’utiliser la dose indiquée pour l’adulte. Ne pas dépasser la dose maximale recommandée pour l’adulte (2 g toutes les 8 heures). L’expérience avec la voie intramusculaire chez l’enfant est limitée.

Enfants insuffisants rénaux : comme l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination du céfépime, la dose doit être ajustée chez les enfants présentant une insuffisance rénale. Une dose de 50 mg / kg chez les enfants de 2 mois à 12 ans et une dose de 30 mg / kg chez les enfants de 1 mois à 2 mois sont comparables à une dose de 2 g chez l’adulte. Le même intervalle entre doses ou la même réduction de la dose que celui/celle indiqué(e) pour l’adulte insuffisant rénal est recommandé(e).

Patients insuffisants hépatiques : il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

CEFEPIME ACCORD est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté :

· des réactions d’hypersensibilité au céfépime, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, aux autres antibiotiques du groupe des céphalosporines ou aux bêtalactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les agents antibactériens de la famille des bêta-lactames, des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois mortelles ont été rapportées.

Avant d’instaurer un traitement par céfépime, il convient de s’informer de toute réaction d’hypersensibilité antérieure au céfépime, aux bêta-lactames ou à d’autres médicaments.

Le céfépime doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’asthme ou de diathèse allergique. Le patient doit être attentivement surveillé pendant la première administration. Si une réaction allergique se produit, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Les réactions d’hypersensibilité graves peuvent nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres traitements de soutien.

Activité antibactérienne du céfépime

Au regard du spectre limité d’activité antibactérienne, le céfépime n’est pas indiqué dans le traitement de certains types d’infection, à moins que le germe soit déjà identifié et connu pour être sensible au céfépime ou qu’il y ait une forte présomption pour que le germe probable soit sensible (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d’autres pathologies susceptibles de compromettre la fonction rénale, la posologie de céfépime doit être ajustée afin de compenser le débit plus lent d’élimination rénale. Comme des concentrations sériques élevées et prolongées d’antibiotique peuvent se produire avec les posologies habituelles chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’autres affections susceptibles de compromettre la fonction rénale, la dose d’entretien du céfépime doit être réduite chez ces patients. La posologie ultérieure doit être déterminée par le degré d'insuffisance rénale, la sévérité de l’infection et la sensibilité des pathogènes responsables (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les effets indésirables sévères suivants ont été rapportés après la commercialisation : encéphalopathie réversible (conscience altérée, avec confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies, crises convulsives (y compris un état de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voir rubrique 4.8). La plupart des cas ont concerné des patients insuffisants rénaux qui avaient reçu du céfépime à des posologies supérieures à celles recommandées.

En général, les symptômes de neurotoxicité ont régressé après l’arrêt du traitement par céfépime et/ou après l’hémodialyse, mais il y eu aussi des cas où l’issue a été fatale.

Diarrhées liées à Clostridium difficile

Des diarrhées liées à Clostridium difficile ont été rapportées avec l’utilisation de nombreux antibiotiques, dont le céfépime, et leur sévérité peut varier de diarrhées légères jusqu’à des colites mettant en jeu le pronostic vital. Des diarrhées liées à Clostridium difficile doivent être envisagées chez tous les patients qui ont des diarrhées après avoir utilisé un antibiotique ; des cas de diarrhées à Clostridium difficile ayant été rapportés deux mois après l’administration d'un antibiotique, il sera nécessaire de recueillir une anamnèse médicale précise. Si une diarrhée à Clostridium difficile est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaire d’arrêter l’utilisation des antibiotiques qui ne sont pas indiqués pour C. difficile.

Les antibiotiques doivent être administrés avec prudence aux patients qui ont présenté une forme d’allergie, en particulier aux médicaments. Si une réaction allergique au céfépime se produit, il convient d’arrêter le médicament et d’administrer le traitement approprié.

Comme avec les autres antibiotiques, l’utilisation du céfépime peut donner lieu à l’apparition de microorganismes résistants. Des mesures appropriées doivent être prises s’il se produit une surinfection pendant le traitement.

On sait que le céfépime est excrété en grande partie par le rein et que le risque d’effets toxiques liés à ce médicament peut être plus élevé chez les patients insuffisants rénaux. Les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une dysfonction rénale, la prudence s’impose lorsqu’on choisit la dose pour ces patients, et leur fonction rénale doit être surveillée (voir rubrique 5.2). Des effets indésirables sévères (voir rubrique 4.8), dont une encéphalopathie réversible (conscience altérée, avec confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies, crises convulsives (y compris des état non convulsifs) et/ou une insuffisance rénale, se sont produits chez des patients âgés présentant un dysfonctionnement rénal qui recevaient la dose habituelle de céfépime.

Interférence avec les analyses sérologiques

Un test de Coombs positif, sans signes d’hémolyse, a été décrit chez des patients recevant du céfépime deux fois par jour.

Les antibiotiques de la famille des céphalosporines peuvent produire un résultat faux positif aux tests urinaires de glycémie avec réduction de cuivre (solution de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest), mais pas aux tests enzymatiques (glucose oxydase) visant à déterminer la glycosurie. Il donc recommandé d’utiliser les tests de glycémie basés sur les réactions enzymatiques à la glucose oxydase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il est recommandé de surveiller la fonction rénale si d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides et les diurétiques puissants) sont administrés pendant le traitement par céfépime.

Les céphalosporines peuvent potentialiser l’action des anticoagulants coumariniques.

Le traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peut interférer avec l’action des antibiotiques de la famille des bêta-lactames.

Interaction avec les tests de diagnostic

Un test de Coombs positif sans signe d’hémolyse a été rapporté chez des patients traités par du céfépime.

Un résultat faux positif peut se produire dans le test de dépistage de la glycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre (la méthode enzymatique doit être utilisée de préférence).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée clinique sur les effets du céfépime pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Ce médicament doit uniquement être prescrit aux femmes enceintes avec beaucoup de prudence.

Allaitement

Le céfépime est excrété en très faibles quantités dans le lait maternel ; des précautions sont donc recommandées en cas d’administration à une femme qui allaite.

Fertilité

Aucun effet négatif sur la fertilité n’a été observé chez le rat. Il n’y a aucune donnée sur l’effet de l’administration du céfépime sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du médicament sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant des effets indésirables potentiels tels que : état de conscience altéré, étourdissements, état de confusion ou hallucinations, peuvent altérer l'aptitude à conduire et à utiliser des machines (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques (N = 5 598), les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes gastro-intestinaux et des réactions d’hypersensibilité. Les effets indésirables suivants sont présentés comme étant certainement, probablement ou potentiellement liés au céfépime.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous, rapportés pendant l’expérience clinique ou l’expérience post-commercialisation, est définie à l’aide de la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

* Effets indésirables généralement acceptés comme étant un effet de classe.

Le profil de tolérance du céfépime chez les nourrissons et les enfants est similaire à celui présenté par les adultes.

Comme avec les autres médicaments de la classe des céphalosporines, une encéphalopathie (conscience altérée, avec confusion, hallucinations, stupeur et coma), des crises convulsives, des myoclonies et/ou une insuffisance rénale ont été rapportées. La majorité des cas ont concerné des patients insuffisants rénaux qui avaient reçu du céfépime à des posologies supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4,4).

Comme avec les autres céphalosporines, des cas d’anaphylaxie (notamment choc anaphylactique), de leucopénie, de neutropénie, d’agranulocytose et de thrombocytopénie ont été rapportés.

Lors des essais cliniques, les modifications des résultats des analyses biologiques étaient transitoires chez les patients qui avaient des valeurs normales à l’entrée dans l’étude. Les modifications qui se sont produites à une fréquence entre 1 % et 2 % (sauf lorsqu’une autre fréquence est indiquée) ont été : élévation de l’alanine aminotransférase (3,6 %), élévation de l’aspartate aminotransférase (2,5 %), élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la bilirubinémie, anémie, éosinophilie, augmentation du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine (2,8 %) et test de Coombs positif sans hémolyse (18,7 %). Des élévations transitoires de l’urémie, de la créatininémie et une thrombocytopénie ont été observées chez 0,5 % à 1 % des patients. Une leucopénie et une neutropénie transitoires (< 0,5 %) ont été constatées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage sévère, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’hémodialyse peut contribuer à éliminer le céfépime de l’organisme (la dialyse péritonéale n’est pas efficace). Un surdosage accidentel s’est produit lors d’administration de doses élevées à des patients présentant une dysfonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Céphalosporines de 4ème génération, code ATC : J01DE01.

Mécanisme d’action

Le céfépime est un antibiotique à large spectre doté d’une activité bactéricide contre une grande variété de bactéries à Gram positif et à Gram négatif, y compris un grand nombre de souches résistantes aux aminoglycosides ou aux céphalosporines de 3^e génération.

Il est hautement résistant à l’hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases. Il possède une affinité réduite pour les bêta-lactamases chromosomiques et pénètre rapidement dans les cellules bactériennes à Gram négatif.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamie (PK/PD)

L’activité antibactérienne dépend du temps pendant lequel la concentration libre dans le sérum/l’urine dépasse la CMI.

Mécanismes de résistance

La résistance des bactéries au céfépime dépend d’un ou de plusieurs mécanismes :

· Hydrolyse par les bêta-lactamases. Le céfépime résiste à la plupart des bêta-lactamases plasmidiques et chromosomiques, mais il peut être efficacement hydrolysé par certaines bêta-lactamases à large spectre qui sont présentes principalement dans Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae et par des enzymes chromosomiques.

· Affinité réduite des protéines de liaison des pénicillines (PLP) pour le céfépime. La résistance développée par Streptococcus pneumoniae et par d’autres streptocoques est causée par des protéines PLP mutées ; la résistance des staphylocoques à la méthicilline est causée par la production d’autres PLP qui ont une affinité réduite pour le céfépime.

· Imperméabilité de la membrane externe.

· Pompes à efflux pour les médicaments.

Plusieurs mécanismes de résistance peuvent coexister au sein de chaque paroi cellulaire. Selon le(s) mécanisme(s) présent(s), il peut exister une résistance croisée à plusieurs ou à tous les autres bêta-lactames et/ou à d’autres médicaments antibactériens.

Pendant le traitement, une résistance aux espèces suivantes peut apparaître : Citrobacter, Pseudomonas (en particulier aeruginosa), Morganella et Serratia.

Valeurs des concentrations critiques (breakpoints)

Les valeurs des concentrations critiques permettant de différencier les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R), selon l’EUCAST (25-05-2015) sont :

^a La concentration critique est valable à dose élevée (2 g x 3 fois par jour).

^b Basé sur la concentration critique pour la benzylpénicilline.

^c Basé sur la concentration critique pour la méthicilline.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps, pour certaines espèces particulières. Des informations locales concernant le statut de résistance sont dès lors requises, en particulier quand il s’agit de traiter des infections sévères. En conséquence, il convient de demander conseil à un spécialiste si la prévalence locale de la résistance est telle que l’efficacité du médicament dans au moins certains types d’infections est contestable.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le céfépime est complètement absorbé après administration IM.

Distribution

Adultes : les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez des hommes adultes après une perfusion IV unique (sur 30 minutes) ou après une injection IM à des doses de 500 mg, 1 g et 2 g sont récapitulées dans le Tableau 1 ; le Tableau 2 montre les concentrations moyennes dans les tissus et les liquides biologiques. Après une administration intramusculaire, le céfépime est complètement absorbé.

Tableau 1 : Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (microgrammes/ml)

Les concentrations de céfépime dans certains tissus et liquides biologiques sont présentées dans le Tableau 2.

Le taux de liaison du céfépime aux protéines sériques est en moyenne de 16,4 % et il est indépendant de la concentration sérique du céfépime.

Tableau 2 : Concentrations moyennes de céfépime dans divers tissus (microgrammes/g) et liquides biologiques (microgrammes/g)

Biotransformation

Le céfépime est métabolisé en N-méthylpyrrolidine puis rapidement converti en N-oxyde. Environ 85 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée ; des concentrations élevées de céfépime inchangé sont détectées dans les urines. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé dans les urines sous la forme de N-méthylpyrrolidine, 6,8 % sous la forme de N-oxyde et 2,5 % sous la forme de l’épimère du céfépime.

Élimination

La demi-vie d’élimination du céfépime est d’environ 2 heures, et elle est indépendante de la dose administrée dans la fourchette de 250 mg à 2 g. Aucune accumulation n’a été observée chez des sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu’à 2 g par voie IV toutes les 8 heures pendant 9 jours. La clairance corporelle totale est de 120 ml/min. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/min, ce qui suggère que l’élimination se produit presque exclusivement par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire.

Populations particulières

Insuffisance rénale :

La demi-vie d’élimination est augmentée chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Un ajustement de la posologie est donc recommandé chez ces patients.

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique du céfépime n’a pas été modifiée chez des patients insuffisants hépatiques qui avaient reçu une dose de 1 g. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie du céfépime dans cette population de patients.

Sujets âgés :

Des volontaires sains âgés de 65 ans et plus qui avaient reçu une dose unique de céfépime 1 g par voie IV ont présenté des valeurs d’ASC plus élevées et une clairance rénale plus faible comparativement à des adultes plus jeunes.

Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients âgés dont la fonction rénale est diminuée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sur plus de 6 400 adultes traités par céfépime lors des études cliniques, 35 % étaient âgés de 65 ans et plus et 16 % étaient âgés de 75 ans et plus. Au cours d’études cliniques dans lesquelles des patients âgés ont reçu la dose recommandée pour les adultes, l’efficacité clinique et la sécurité d’emploi se sont avérées comparables à celles observées chez des patients adultes plus jeunes, sauf si le patient présentait une insuffisance rénale. Il y a eu une légère augmentation de la demi-vie d’élimination et des valeurs plus faibles de la clairance rénale comparativement à celles observées chez les sujets plus jeunes. Des ajustements de la posologie sont recommandés si la fonction rénale est diminuée (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique d’une dose unique et de doses multiples de céfépime a été évaluée chez des patients âgés de 2,1 mois à 11,2 ans ayant reçu des doses uniques de 50 mg/kg en perfusion IV ou en injection IM ; les dose multiples ont été administrées à intervalles de 8 ou 12 heures sur une période d’au moins 48 heures.

Après l’administration IV d’une dose unique, la clairance totale était de 3,3 ml/min/kg, avec un volume de distribution de 0,3 l/kg. La demi-vie d’élimination était de 1,7 heures, avec une récupération moyenne de céfépime intact dans les urines de 60,4 % de la dose administrée, la clairance rénale étant la principale voie d’élimination (2,0 ml/min/kg).

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime à l’état d’équilibre après administrations de multiples doses IV étaient semblables à celles observées après la 1^e dose, avec simplement une légère accumulation après l'administration de doses répétées.

Après administration IM dans des conditions d’équilibre, des concentrations plasmatiques maximales de céfépime d’environ 68 microgrammes/ml ont été obtenues en moyenne après 0,75 heure. La biodisponibilité était en moyenne de 82 % après administration intramusculaire.

Les concentrations relatives de céfépime dans le liquide céphalorachidien (LCR) et dans le plasma sont les suivantes :

Tableau 2 : Concentrations moyennes dans le plasma et le LCR chez l’enfant

* Les patients étaient âgés de 3,1 mois à 12 ans. Les patients présentant une suspicion d’infection du système nerveux central ont reçu 50 mg/kg toutes les 8 heures en perfusion de 5 à 20 minutes. Des échantillons plasmatiques et de liquide céphalorachidien ont été prélevés aux temps déterminés à la fin de la perfusion au deuxième ou troisième jour du traitement.

Autre :

Une amélioration clinique a été constatée avec le céfépime dans le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës chez les patients atteints de mucoviscidose. La pharmacocinétique du céfépime n’a pas été modifiée chez des patients insuffisants hépatiques qui avaient reçu une dose de 1 g et chez des patients atteints de mucoviscidose. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de céfépime dans cette population.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude de cancérogénèse à long terme n’a été réalisée chez l’animal. Le céfépime ne s’est pas révélé génotoxique dans des tests de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucune diminution de la fertilité n’a été observée chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

En raison de la possibilité d’incompatibilités physicochimiques, les solutions de CEFEPIME ACCORD ne doivent pas être ajoutées aux produits suivants : métronidazole, vancomycine, gentamycine, tobramycine et nétilmicine. Cependant, si un traitement concomitant est indiqué avec le céfépime, celui-ci doit être administré séparément.

6.3. Durée de conservation

18 mois. À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Produit reconstitué :

La stabilité physicochimique après reconstitution a été démontrée pendant 12 heures maximum entre 20 et 25 °C ou pendant 24 heures entre 2 et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture et de reconstitution écarte tout risque de contamination microbienne. Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 24 heures maximum à une température ne dépassant pas 2 à 8 °C. Les autres durées et conditions de conservation après reconstitution relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Produit fini : À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Produit reconstitué : Pour les conditions de conservation, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CEFEPIME ACCORD 2 g se présente dans des flacons en verre, avec bouchon en élastomère et capsule de type flip-off.

Présentations : 1, 5, 10 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Administration intraveineuse :

· Pour l’injection IV directe, CEFEPIME ACCORD doit être reconstitué avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, ou une solution de dextrose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. La solution résultante doit être directement injectée dans la veine (sur 3 à 5 minutes) ou dans la canule d’un système de perfusion pendant que le patient reçoit une solution IV compatible.

· Pour l’administration par perfusion IV, après reconstitution, CEFEPIME ACCORD peut être administré via la tubulure du système de perfusion ou directement dans le liquide de perfusion. La solution doit être administrée sur une période d’environ 30 minutes.

CEFEPIME ACCORD est compatible avec les solutions suivantes : chlorure de sodium à 0,9 % (avec ou sans dextrose à 5 %), dextrose à 5 % ou 10 %, solution de Ringer lactate (avec ou sans dextrose à 5 %), lactate de sodium M/6, pour des concentrations de 1 à 40 mg/ml.

CEFEPIME ACCORD peut être administré simultanément avec d’autres antibiotiques ou d’autres médicaments à condition de ne pas utiliser la même seringue, le même flacon de perfusion ou le même point d'injection. Les solutions de céfépime sont compatibles avec l’amikacine, l’ampicilline, la clindamycine, l’héparine, le chlorure de potassium, la théophylline.

Comme les autres céphalosporines, après reconstitution, la solution peut prendre une couleur jaune, mais cela ne correspond pas à une perte d’activité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 055 6 3 : 2 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 055 7 0 : 2 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 302 055 8 7 : 2 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.