RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/07/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL AMRING 20 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Docétaxel...................................................................................................................................20 mg

pour 1 ml.

Un flacon de 1 ml de solution à diluer contient 20 mg de docétaxel.

Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 80 mg de docétaxel.

Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 160 mg de docétaxel.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de 1 ml de solution à diluer contient 0,5 ml d’éthanol anhydre (0,395 g).

Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer contient 2 ml d’éthanol anhydre (1,58 g).

Chaque flacon de 8 ml de solution à diluer contient 4 ml d’éthanol anhydre (3,16 g).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d’une solution huileuse limpide jaune à jaune marron.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Le docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du :

· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire ;

· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire.

Pour des patientes avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patientes éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

Le docétaxel en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

Le docétaxel est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

Le docétaxel en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patientes non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Le docétaxel en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

Le docétaxel est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.

Le docétaxel en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

Le docétaxel en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

Le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile est indiqué dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G‑CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Le docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (protocole TAC) (voir aussi Ajustement posologique pendant le traitement).

Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m². En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les 3 semaines, le trastuzumab étant administré toutes les semaines. Dans l’étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² toutes les trois semaines, associée à 1 250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30‑60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en une perfusion de 1 heure suivie le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5‑fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie par G‑CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir aussi Ajustement posologique pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G‑CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX 323 et TAX 324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5‑fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d’organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5‑fluorouracile 1 000 mg/m²/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5‑fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique pendant le traitement

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³. Chez les patients ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm³ pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m² et/ou de 75 à 60 mg/m². Si le patient continue à avoir des réactions à 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G‑CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m² pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel doit être diminuée à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était < 25 000/mm³, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0‑1, puis continuer à 100 % des posologies initiales.

· Chez les patients qui présentent une 2^ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1^ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0‑1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m² de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré l’utilisation de G‑CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 1 500/mm³ et le nombre de plaquettes est > 100 000/mm³. Si ces toxicités hématologiques persistent, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile (5‑FU) sont les suivantes :

Pour les ajustements posologiques du 5‑fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G‑CSF (ex : du 6^eme au 15^eme jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations particulières

Patients avec insuffisance hépatique

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m² administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant un taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieur à 1,5 fois la LSN ainsi qu’un taux de phosphatases alcalines supérieur à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie > LSN et/ou dont le taux des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi qu’un taux de phosphatases alcalines supérieur à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSN associé à un taux de phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le carcinome nasopharyngé chez les enfants âgés de plus d’un mois et de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Il n’y a pas d’utilisation justifiée du docétaxel dans la population pédiatrique dans l’indication cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de la prostate, cancer gastrique et cancer des voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés.

Sujets âgés

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le sujet âgé. En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 % la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1 500/mm³.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4. 2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients lourdement prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’est pas remonté à un niveau ≥ 1 500/mm³ (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (< 500/mm³ durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile (protocole TCF), l’administration de G‑CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G‑CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G‑CSF. Une prophylaxie primaire par G‑CSF doit être considérée chez des patientes recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison, le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être ré-administré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction d’hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Ces patients doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’un traitement par le docétaxel.

Réactions cutanées

Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention liquidienne

Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu’épanchement pleural, épanchement péricardique et ascite devront être particulièrement surveillés.

Affections respiratoires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des patients traités de manière concomitante par radiothérapie.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le recours précoce aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients dont le bilan de la fonction hépatique (BFH) révèle des taux élevés d’enzymes hépatiques est de 75 mg/m² et un BFH doit être fait en début de traitement et avant chaque cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie > LSN et/ou un taux de ALAT et ASAT 3,5 fois supérieur à la LSN avec un taux de phosphatases alcalines supérieur à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile, l’étude pivot a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSN associé à un taux de phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patients recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patients sont susceptibles d’être traités par le docétaxel en association avec le trastuzumab, ils doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (p. ex : tous les trois mois) pour permettre d’identifier les patients susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Affections oculaires

Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).

Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G‑CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Leucémie

Chez les patientes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myélodysplasie ou une leucémie myéloïde secondaires nécessite un suivi hématologique.

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risque positif de TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été complètement démontré par l’analyse finale (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés

Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate, sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport au taux observé chez les sujets plus jeunes.

Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d’au moins 10 % chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade), léthargie, stomatites, infections neutropéniques, était supérieure d’au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.

Excipients

Flacon de 1 ml :

Ce médicament contient 50 % (vol) d’éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu’à 395 mg par flacon, ce qui équivaut à 10 ml de bière ou 4 ml de vin.

Flacon de 4 ml :

Ce médicament contient 50 % (vol) d’éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu’à 1580 mg par flacon, ce qui équivaut à 40 ml de bière ou 16 ml de vin.

Flacon de 8 ml :

Ce médicament contient 50 % (vol) d’éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu’à 3160 mg par flacon, ce qui équivaut à 80 ml de bière ou 33 ml de vin.

Dangereux en cas d'utilisation chez les sujets alcooliques.

A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (pouvant ainsi l’inhiber de manière compétitive) le cytochrome P450‑3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.

En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la coadministration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance de docétaxel de 49 %.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine était supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinte. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et a réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer immédiatement le médecin si cela arrivait.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais on ne sait pas si le docétaxel est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être arrêté durant le traitement par le docétaxel.

Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Fertilité

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :

· 1 312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

· 258 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

· 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

· 255 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine.

· 332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants et liés au traitement sont présentés).

· 1 276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et liés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et liés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et liés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité du NCI (grade 3 = G3 ; grade 3‑4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère [< 500/mm³] ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie. La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés chez au moins 10 % des patients. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40 % vs. 31 %) et des effets indésirables de grade 4 (34 % vs. 23 %) a été observée pour l’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec le docétaxel :

Affections du système immunitaire

Les réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des bouffées vasomotrices, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Les réactions sévères étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, ayant rarement conduit à l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.

Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au niveau d’un précédent site d’extravasation de docétaxel ont été observés au décours d’une administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73 % des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

La dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité de la rétention hydrique était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 75 mg/m² en monothérapie

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G3/4 : 32 % vs.22 %, selon les critères NCI‑CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients, 76 % de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/ neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23 % vs. 17 %).

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 % des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64 % des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras docétaxel seul.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitement adjuvant avec le docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) - données poolées

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour le traitement adjuvant avec le docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)

Affections du système nerveux

Sur 84 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie dans l’étude sur le cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316), les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 10 patientes pendant le suivi.

Affections cardiaques

Dans l’étude TAX 316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5 %) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3 %) présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans l’étude TAX 316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi, après la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC et chez 645 des 736 patientes FAC.

A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 96 mois), l’alopécie persistait chez 29 patientes TAC (3,9%) et chez 16 patientes FAC (2,2%).

Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie chez 49 des 532 patientes TAC et chez 35 des 519 patientes FAC.

A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 77 mois), l’alopécie persistait chez 3 patientes TAC (0,6%) et chez 1 patiente FAC (0,2%).

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans l’étude TAX 316, sur les 202 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l’aménorrhée persistait encore chez 121 patientes pendant le suivi.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dans l’étude TAX 316, sur les 119 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras TAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 19 patientes et sur les 23 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras FAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 4 patientes.

Dans l’étude GEICAM 9805, sur les 5 patientes ayant présenté un lymphœdème à la fin de la chimiothérapie, le lymphœdème persistait encore chez 4 patientes.

Leucémie aiguë /Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX 316, une leucémie aiguë a été rapportée chez 4 patientes TAC sur 744 et chez 1 patiente FAC sur 736. Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur 744 et 1 patiente FAC sur 736.

Après un suivi médian de 77 mois, une patiente a présenté une leucémie aiguë sur les 532 patientes (0,2 %) ayant reçu l’association docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide dans l’étude GEICAM 9805. Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes ayant reçu l’association fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide. Aucun syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans aucun des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques a diminué chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G‑CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC - étude GEICAM.

Complications neutropéniques chez les patientes recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G‑CSF (GEICAM 9805)

Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile

Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique sont survenues respectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte de l’utilisation du G‑CSF. Le G‑CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique sont survenues respectivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu du G‑CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n’ayant pas reçu de G‑CSF (voir rubrique 4.2).

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour le docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Des cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d’autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myélosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques, parfois fatals, ont été rapportés.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du médicament et en association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ces effets ont été réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas de déshydratation ont été signalés à la suite d’évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et d’entérocolites en période de neutropénie. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques préexistantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphœdème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie persistante ont été rapportés.

Affections des reins et des voies urinaires

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés. Dans environ 20 % de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tel qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou des troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage, une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G‑CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Taxanes, code ATC : L01CD02.

Mécanisme d’action

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer du sein

Le docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1‑3,4+), 1 491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 75 mg/m² de docétaxel m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G‑CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes positives pour les récepteurs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant une durée maximale de 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69 % des patientes du bras TAC et 72 % des patientes du bras FAC. Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39 % versus 45 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6 % (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76 % versus 69 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7 % (p = 0,002). Comme le bénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif en matière de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré lors de l’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostiques majeurs définis prospectivement, ont été analysés.

*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC.

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligibles à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligibles à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1 060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit 75 mg/m² de docétaxel administrés une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale > 2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique/nucléaire élevé [grade 2 à 3] et/ou âge < 35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G‑CSF a été rendue obligatoire dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G‑CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant une durée maximale de 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3 % des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2 % des patientes ayant reçu le protocole FAC.

La médiane de suivi a été de 77 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Les patientes traitées par TAC ont présenté une réduction du risque de rechute de 32 % par rapport aux patientes traitées par FAC (risque relatif = 0,68, IC à 95 % : 0,49‑0,93, p = 0,01). La survie globale (SG) était également plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24 % chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (risque relatif = 0,76, IC à 95 % : 0,46‑1,26, p = 0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas montré de différence significative entre les 2 groupes.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostiques majeurs définis prospectivement, ont été analysés (voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en intention de traiter)

*un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à FAC.

Des analyses exploratoires en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous.

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5‑fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance

RE = récepteurs aux œstrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

^a RE/RP négatif ou Grade 3 ou taille tumorale > 5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle des risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines.

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou le délai avant progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel a augmenté le taux de réponse (52 % versus 37 %, p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007). Trois patientes sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patientes sous doxorubicine (9 %) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à l’association mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel a augmenté le taux de réponse (33 % versus 12 %, p < 0,0001), le délai avant progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01)

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de sécurité du docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de 449 patientes ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines.

Sans modifier le critère d’évaluation primaire (taux de réponse global : 32 % vs 25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le délai médian avant progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p < 0,01) et la survie médiane (15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03),

Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au bras paclitaxel (23,0 %).

Docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

· Le délai avant progression (time to progression, TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138. Le TTP médian était de 37,3 semaines (IC à 95 % : 33,4–42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC à 95 % : 27,4–36,0) dans le bras AC.

· Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009 : 59,3 % (IC à 95 % : 52,8–65,9) dans le bras AT versus 46,5 % (IC à 95 % : 39,8–53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC une neutropénie sévère (90 % versus 68,6 %), une neutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus 2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus 1,4 %), une asthénie (8,5 % versus 2,4 %) et une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT une anémie sévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %), baisse absolue de FEVG ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %), baisse absolue de FEVG ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patiente dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patientes dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87 % des patientes étaient IHC 3+, et 95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

“na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.

¹ Analyse de toute la population (en intention de traiter)

² Médiane de survie estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique, y compris à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patientes ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1 250 mg/m² deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine.

256 patientes ont été randomisées pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l’association docétaxel/capécitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6 % (association) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le délai avant progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine (p < 0,0001). Le délai médian avant progression était de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le délai avant progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40 %) comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16 %). L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) était moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1 218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30‑60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (ASC 6 mg/ml•min) en 30‑60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6‑10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de délai médian avant progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (stade de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les critères d’évaluation secondaires ont inclus l’évolution de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les évolutions de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les critères d’évaluation primaires.

L’association docétaxel-carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en matière d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.

Cancer de la prostate

La sécurité et l’efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d’une étude de phase III randomisée multicentrique. Un total de 1 006 patients avec un score de Karnofsky ≥ 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :

· Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines, suivi d’une semaine de repos, pendant 5 cycles.

· Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. L’augmentation de la survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :

^† test du log rank stratifié

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**PSA : antigène prostatique spécifique

Étant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de sécurité légèrement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie globale, il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

Une étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Au total, 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky > 70 ont reçu soit 75 mg/m² de docétaxel (T) m² à J1 en association avec 75 mg/m² deu cisplatine (C) m² à J1 et 750 mg/m² de 5‑fluorouracile (F) m² par jour pendant 5 jours, soit 100 mg/m² de cisplatine (C) m² à J1 et 1 000 mg/m² de 5‑fluorouracile (F) m² par jour pendant 5 jours.

La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1‑16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1‑12) pour le bras CF. Le critère d’évaluation principal de cette étude était le délai avant progression. La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associée à un délai avant progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF. La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique

* test du log rank stratifié

Des analyses en sous-groupe en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence n’est alors plus statistiquement significative, bien que toujours en faveur du bras TCF, et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18^eme et le 30^eme mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras TCF. Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5 % de l’état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus longs dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des voies aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L’efficacité et la sécurité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² suivi de cisplatine (P) 75 mg/m² suivi de 5‑fluorouracile (F) 750 mg/m²/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² suivi de 5‑fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale a été réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy‑2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée. Une résection chirurgicale était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^ème jour de chaque cycle ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction du risque de mortalité de 28 %, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures (Analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de l’association docétaxel+cisplatine+5‑FU

* Modèle de Cox (ajustement en fonction de l’indice de performance défini par l’OMS, de la localisation de la tumeur primitive et des stades cliniques T et N)

** Test du Log rank

*** Test du Chi²

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC QLQ‑C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques déterminés à l’aide de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS‑HN spécifique des cancers des voies aéro-digestives supérieures, mesurant l’intelligibilité de la voix et la capacité à manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L’efficacité et la sécurité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients visant une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la sécurité s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m² administré en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5‑fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5‑fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (ASC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement quotidien (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70‑72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif [RR] = 0,70, intervalle de confiance à 95% [IC à 95 %] = 0,54‑0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; IC à 95 % 0,56‑0,90 ; test du log-rank, p = 0,004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de l’association docétaxel +cisplatine+5‑fluorouracile

* test du log-rank non ajusté

** test du log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

*** test du Chi2, non ajusté pour les comparaisons multiples

NA Non atteint

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le docétaxel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins différenciés (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m², dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et 11,1 heures pour les phases α, β et γ, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Distribution

Après administration d'une dose de 100 mg/m², sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique maximale moyenne a atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (ASC) de 4,6 h•µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m² et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50 %. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Élimination

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C¹⁴ a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P‑450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Populations particulières

Âge et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) dont les analyses évoquaient une altération légère à modérée de la fonction hépatique (taux d'ALAT et/ou d'ASAT ≥ 1,5 fois la LSN et taux de phosphatases alcalines ≥ 2,5 fois la LSN), la clairance totale était diminuée de 27 % (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni la concentration plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capécitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (C_max et ASC), ni aucun effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’‑DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5‑fluorouracile

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5‑fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des médicaments.

Prednisone et dexaméthasone

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexaméthasone a été étudié chez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Néanmoins, ni le test d’Ames, ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études de toxicologie chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80, éthanol anhydre, acide citrique anhydre (E330).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture

2 ans

Après ouverture du flacon

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 semaines à une température comprise entre 2 et 8°C.Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Après addition dans la poche de perfusion

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de dextrose à 5 % et une solution de chlorure de sodium à 0.9 % a été démontrée dans des poches en polyoléfine pendant 72 heures à une température comprise entre 2 et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de préparation du mélange en conditions d’asepsie dûment validées et contrôlées.

La solution pour perfusion de docétaxel est hyper-saturée, et peut par conséquent cristalliser dans le temps. En cas d’apparition de cristaux, la solution ne devra plus être utilisée et devra être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre (type I) incolore avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, une capsule en aluminium et un opercule amovible en plastique contenant 1 ml de solution à diluer.

Flacon en verre (type I) incolore avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, une capsule en aluminium et un opercule amovible en plastique contenant 4 ml de solution à diluer.

Flacon en verre (type I) incolore avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, une capsule en aluminium et un opercule amovible en plastique contenant 8 ml de solution à diluer.

Chaque boite contient un flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le docétaxel est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, il doit être manipulé et préparé avec précaution. L’usage de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de docétaxel, rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de docétaxel, rincer immédiatement et soigneusement la région contaminée à l’eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

Préparation de la solution pour perfusion

NE PAS utiliser d’autres médicaments contenant du docétaxel se présentant sous 2 flacons (solution à diluer et solvant) avec ce médicament

· DOCETAXEL AMRING 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable / pour perfusion qui contient seulement 1 flacon de 1 ml (20 mg/1 ml).

· DOCETAXEL AMRING 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable / pour perfusion qui contient seulement 1 flacon de 4 ml (80 mg/4 ml).

· DOCETAXEL AMRING 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable / pour perfusion qui contient seulement 1 flacon de 8 ml (160 mg/8 ml).

DOCETAXEL AMRING 20 mg/ml solution à diluer pour solution injectable / pour perfusion ne requiert PAS de dilution préalable avec un solvant et est prêt à être ajouté à la solution pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.

Si les flacons sont conservés au réfrigérateur, laisser reposer le nombre requis de boîtes de solution à diluer pour perfusion de docétaxel à une température comprise entre 20 et 25°C pendant 5 minutes avant utilisation.

Plus d’un flacon de solution à diluer pour perfusion de docétaxel peuvent être nécessaires pour obtenir la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer pour perfusion de docétaxel à l’aide d’une seringue graduée munie d’une aiguille de 21G.

Chaque ml de médicament contient 20 mg de docétaxel.

Le volume requis de docétaxel solution à diluer pour perfusion doit être injecté en une injection unique (en une seule fois) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de glucose à 5 % soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Si une dose supérieure à 190 mg de docétaxel est requise, utiliser un volume plus important de vecteur de perfusion de sorte que la concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par un mouvement de balancement.

La poche de solution pour perfusion doit être utilisée dans les 8 heures à 25°C incluant l’heure de perfusion au patient.

Bien que le temps de contact soit très court, il est recommandé d’utiliser uniquement des tubulures et des dispositifs de perfusion ne contenant pas de PVC par mesure de précaution.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion DOCETAXEL AMRING doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMRING

216 BOULEVARD SAINT-GERMAIN

75007 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 548 1 8 : 1 ml en flacon verre, boîte de 1.

· 34009 279 549 8 6 : 4 ml en flacon verre, boîte de 1.

· 34009 279 551 2 9 : 8 ml en flacon verre, boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.